JPS6340432B2 - - Google Patents
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- JPS6340432B2 JPS6340432B2 JP57189575A JP18957582A JPS6340432B2 JP S6340432 B2 JPS6340432 B2 JP S6340432B2 JP 57189575 A JP57189575 A JP 57189575A JP 18957582 A JP18957582 A JP 18957582A JP S6340432 B2 JPS6340432 B2 JP S6340432B2
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- JP
- Japan
- Prior art keywords
- general formula
- formula
- compound represented
- compound
- acid
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- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
本発明は、医薬品として有用な、一般式
で示される１，４―ジヒドロピリジン―３，５―
ジカルボン酸エステル誘導体、その塩類およびそ
れらの製造法に関する。
上記式中、各記号はそれぞれ次の通りである。
R1、R2、R3はメチルを、
The present invention provides general formulas useful as pharmaceuticals. 1,4-dihydropyridine-3,5- represented by
This invention relates to dicarboxylic acid ester derivatives, salts thereof, and methods for producing them. In the above formula, each symbol is as follows. R 1 , R 2 , R 3 are methyl,
【式】はフ
エニルまたはチエニルを、R5はメチルを、R6は
ベンジルを示すか、またはR5、R6は隣接する窒
素とともにピペリジノを形成し、ｎは１を示す。
本発明化合物（）は、強い血管拡張作用およ
び、血圧降下作用を有しており、降圧剤および心
臓または脳循環障害治療薬として有用である。
本発明は、側鎖アミノアルキルエステル部分の
α位に芳香環または芳香族複素環を導入すると、
その効力が増強され、かつ持続が著しく長くなる
という新知見に基づいて完成されたものである。
本発明によれば、一般式（）の化合物はたと
えば次に示す方法により製造される。
方法 １
一般式
（式中各記号は前記と同義）
で表わされる化合物と一般式
で表わされる化合物および一般式
（式中各記号は前記と同義）
で表わされる化合物を反応させる方法。
この反応は一般式（）、（）、（）で表わさ
れる化合物を混合し、適当な溶媒（メタノール、
エタノール、プロパノール、イソプロパノール、
ジオキサン、ベンゼン、トルエン、アセトニトリ
ル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ドなど）の存在下、加熱する事により行なわれ
る。なお、化合物（）はたとえば予めR2―
COCH2COOR1で表わされる化合物にアンモニア
を反応させて得る事ができる。このものは一旦単
離するかまたはせずしてそのまま（）および
（）の化合物と反応させて目的物（）とする
事ができる。
方法 ２
一般式
（式中各記号は前記と同義）
で表わされる化合物と一般式（）で表わされる
化合物および一般式
R2COCH2COOR1 （）
（式中各記号は前記と同義）
で表わされる化合物とを反応させる方法。
この反応は一般式（）、（）、（）で表わさ
れる化合物を混合し、適当な溶媒（前記と同義）
の存在下、加熱する事により行われる。なお、化
合物（）はたとえば予め一般式（）の化合物
にアンモニアを反応させて得る事ができる。この
ものは一且単離するか又はせずしてそのまま化合
物（）、（）と反応させて目的物（）とする
事ができる。
方法 ３
一般式（）で表わされる化合物と一般式
（）で表わされる化合物を予め反応させて得ら
れる一般式
（式中各記号は前記と同義）
で表わされる化合物と一般式（）で表わされる
化合物を反応させる方法。
この反応は適当な溶媒（前記と同義）の存在
下、加熱する事により行なわれる。なお、一般式
（）で表わされる化合物は一旦単離するかある
いはせずしてそのまま（）で表わされる化合物
と反応させてもよい。
方法 ４
一般式（）で表わされる化合物と一般式
（）で表わされる化合物を予め反応させて得ら
れる一般式
（式中各記号は前記と同義）
で表わされる化合物と一般式（）で表わされる
化合物を反応させる方法。
この反応は適当な溶媒（前記と同義）の存在
下、加熱する事により行なわれる。なお、一般式
（）で表わされる化合物は一旦単離するかある
いはせずしてそのまま（）で表わされる化合物
と反応させてもよい。
方法 ５
一般式
〔式中Ｚは活性エステルの酸残基（塩素、臭素、
ヨウ素などのハロゲン原子またはメチルスルホニ
ルオキシ、エチルスルホニルオキシ、ベンゼンス
ルホニルオキシ、パラトルエンスルホニルオキシ
などのアルキルまたはアリールスルホニルオキシ
など）を示し、他の記号は前記と同義である。〕
で表わされる化合物と一般式
（式中[Formula] represents phenyl or thienyl, R 5 represents methyl, R 6 represents benzyl, or R 5 and R 6 together with adjacent nitrogen form piperidino, and n represents 1. The compound of the present invention () has a strong vasodilating effect and a blood pressure lowering effect, and is useful as an antihypertensive agent and a therapeutic agent for cardiac or cerebral circulation disorders. In the present invention, when an aromatic ring or an aromatic heterocycle is introduced at the α-position of the side chain aminoalkyl ester moiety,
It was completed based on new knowledge that its efficacy is enhanced and its duration is significantly longer. According to the present invention, the compound of general formula () is produced, for example, by the method shown below. Method 1 General formula (Each symbol in the formula has the same meaning as above) Compounds represented by and general formula Compounds and general formulas represented by (In the formula, each symbol has the same meaning as above.) A method of reacting a compound represented by: This reaction involves mixing compounds represented by the general formulas (), (), and () and using an appropriate solvent (methanol,
ethanol, propanol, isopropanol,
This is done by heating in the presence of dioxane, benzene, toluene, acetonitrile, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, etc.). Note that the compound () is, for example, R 2 -
It can be obtained by reacting a compound represented by COCH 2 COOR 1 with ammonia. This product can be isolated once or directly reacted with compounds () and () to obtain the target product (). Method 2 General formula (In the formula, each symbol has the same meaning as above) A compound represented by the general formula () and a compound represented by the general formula R 2 COCH 2 COOR 1 () (In the formula, each symbol has the same meaning as above) How to react. This reaction involves mixing the compounds represented by the general formulas (), (), and (), and using an appropriate solvent (same as above).
This is done by heating in the presence of. Note that the compound () can be obtained by, for example, reacting the compound of the general formula () with ammonia in advance. This product can be isolated alone or can be reacted as it is with compound () or () to obtain the target product (). Method 3 General formula obtained by reacting a compound represented by general formula () and a compound represented by general formula () in advance (In the formula, each symbol has the same meaning as above.) A method of reacting a compound represented by the following with a compound represented by the general formula (). This reaction is carried out by heating in the presence of a suitable solvent (as defined above). The compound represented by the general formula () may be isolated once or may be directly reacted with the compound represented by the formula () without being isolated. Method 4 General formula obtained by reacting a compound represented by general formula () and a compound represented by general formula () in advance (In the formula, each symbol has the same meaning as above.) A method of reacting a compound represented by the following with a compound represented by the general formula (). This reaction is carried out by heating in the presence of a suitable solvent (as defined above). The compound represented by the general formula () may be isolated once or may be directly reacted with the compound represented by the formula () without being isolated. Method 5 General formula [In the formula, Z is the acid residue of the active ester (chlorine, bromine,
halogen atoms such as iodine, or alkyl or arylsulfonyloxy such as methylsulfonyloxy, ethylsulfonyloxy, benzenesulfonyloxy, para-toluenesulfonyloxy, etc.), and other symbols are as defined above. ]
Compound and general formula represented by (In the ceremony
【式】は前記と同義）
で表わされる化合物を反応させる方法。
この反応は適当な溶媒（前記と同義）中、脱酸
剤（炭酸アルカリ、重炭酸アルカリ、アルカリア
ルコラートなどの無機アルカリまたはトリエチル
アミン、ジメチルアニリン、ジエチルアニリン、
ピリジンなどの有機塩基）の存在下に行なわれ
る。反応は通常室温付近から溶媒の沸点付近で数
時間から数十時間の間で行なわれる。なお、一般
式（）で表わされる化合物は、一般式
（式中各記号は前記と同義）
で表わされる化合物を原料として、たとえば前記
方法１〜４を用いて容易に得られる。
方法 ６
一般式
（式中各記号は前記と同義）
で表わされる化合物と一般式
（式中各記号は前記と同義）
で表わされる化合物とを反応させる方法。
この反応は前記方法５で述べたと同様に行なわ
れる。こうして得られた一般式（）の化合物は
通常の化学的操作により単離精製できる。
本発明化合物は不斉炭素を有するが、全ての光
学活性体およびそれらの混合物は本発明の範囲に
包含されるものである。ラセミ化合物は所望によ
り、たとえば光学的に活性な酸（酒石酸、ジアセ
チル酒石酸、タルトラニル酸、ジペンゾイル酒石
酸、ジトルオイル酒石酸など）を作用させてジア
ステレオマーを形成させ、ついで晶出、蒸留、ク
ロマトグラフイーなどで分離し、分離した塩から
光学的に活性な塩基を取得できる。また、光学活
性な原料化合物を用いて、所望する立体配置を有
する化合物を立体選択的に製造することもでき
る。
本発明化合物は塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸
塩、硫酸塩、シユウ酸塩、マレイン酸塩、フマル
酸塩、酒石酸塩、酢酸塩などの無機塩または有機
塩にすることができる。
本発明化合物を医薬として用いる場合、それ自
体または薬理上許容され得る適宜の賦形剤、担
体、希釈剤などと混合し、錠剤、カプセル剤、顆
粒、粉末または注射剤などの形態で経口的または
非経口的に投与できる。投与量は、経口投与の場
合、通常成人１日あたり１mg〜50mg程度であり、
これらを１回または数回に分けて投与されるが、
年令、体重、および／または処置すべき病状の重
篤度や治療に対する反応により変わりうる。
以下実施例をあげて本発明を更に詳細に述べる
が、本発明は何らこれらに限定されるものではな
い。
なお、以下の実施例において２種のジアステレ
オ異性体が得られる場合、薄層クロマトグラフイ
ー分析で上部に検出される異性体をα―ジアステ
レオ異性体、下部に検出されるものをβ―ジアス
テレオ異性体と仮称する。
実施例 １
アセト酢酸・１―フエニル―２―ピペリジノエ
チルエステル3.9ｇ、４―ホルミル―２，１，３
―ベンズオキサジアゾール2.0ｇ、β―アミノク
ロトン酸メチルエステル1.6ｇをイソプロピルア
ルコール30mlに溶解させたのち、10時間加熱還流
させる。反応液を減圧濃縮する。残査をベンゼン
に溶解させる。ベンゼン溶液を希塩酸で洗浄する
と、アメ状物が分離する。ベンゼン層および水層
を傾しやして除く。分離アメ状物に炭酸カリウム
水溶液を加えてアルカリ性としたのち、酢酸エチ
ルで抽出する。酢酸エチル層を水洗したのち、無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶液を減圧濃縮す
る。残査をシリカゲルクロマトグラフイー〔クロ
ロホルム：メタノール＝10：１（容量比）〕により
分離精製する。先に溶出する溶離液を濃縮する。
残査をアセトンに溶解させたのち、塩化水素エタ
ノール溶液を加える。析出する結晶を取し、エ
タノールから再結晶すると、融点224〜225℃（分
解）の２，６―ジメチル―４―（２，１，３―ベ
ンズオキサジアゾール―４―イル）―１，４―ジ
ヒドロピリジン―３，５―ジカルボン酸―３―メ
チルエステル―５―（１―フエニル―２―ピペリ
ジノエチル）エステル・塩酸塩（α―ジアステレ
オ異性体）が得られる。また、後から溶出する溶
離液を同様に処理すると、融点234〜235℃（分
解）（エタノールから再結晶）のβ―ジアステレ
オ異性体（塩酸塩）が得られる。
実施例 ２
アセト酢酸・２―（Ｎ―ベンジル―Ｎ―メチル
アミノ）―１―フエニルエチルエステル4.4ｇ、
４―ホルミル―２，１，３―ベンズオキサジアゾ
ール2.0ｇ、β―アミノクロトン酸メチルエステ
ル1.6ｇをイソプロピルアルコール30mlに溶解さ
せたのち、10時間加熱還流させる。反応終了後、
実施例１と同様に処理することにより、２，６―
ジメチル―４―（２，１，３―ベンズオキサジア
ゾール―４―イル）―１，４―ジヒドロピリジン
―３，５―ジカルボン酸―３―メチルエステル―
５―〔２―（Ｎ―ベンジル―Ｎ―メチルアミノ）
―１―フエニルエチル〕エステル・塩酸塩が得ら
れる。α―ジアステレオ異性体（塩酸塩）の融点
は190〜191℃（分解）（エタノールから再結晶）
であり、β―ジアステレオ異性体（塩酸塩）の融
点は234〜235℃（分解）（エタノールから再結晶）
である。
実施例 ３
アセト酢酸・〔２―ピペリジノ―１―（２―チ
エニル）エチル〕エステル4.0ｇ、４―ホルミル
―２，１，３―ベンズオキサジアゾール2.0ｇ、
β―アミノクロトン酸メチルエステル1.6ｇをイ
ソプロピルアルコール30mlに溶解させたのち、10
時間加熱還流させる。反応終了後、実施例１と同
様に処理することにより２，６―ジメチル―４―
（２，１，３―ベンズオキサジアゾール―４―イ
ル）―１，４―ジヒドロビリジン―３，５―ジカ
ルボン酸―３―メチルエステル―５―〔２―ピペ
リジノ―１―（２―チエニル）エチル〕エステ
ル・塩酸塩が得られる。α―ジアステレオ異性体
（塩酸塩）の融点は184〜186℃（分解）（エタノー
ルから再結晶）であり、β―ジアステレオ異性体
（塩酸塩）の融点は205〜208℃（分解）（エタノー
ルから再結晶）である。
実施例 ４
アセト酢酸・１―フエニル―２―ピペリジノエ
チルエステル3.9ｇ、５―ホルミル―２，１，３
―ベンズオキサジアゾール2.0ｇ、β―アミノク
ロトン酸メチルエステル1.6ｇをイソプロピルア
ルコール30mlに溶解させたのち、10時間加熱還流
させる。反応終了後、実施例１と同様に処理する
ことにより、２，６―ジメチル―４―（２，１，
３―ベンズオキサジアゾール―５―イル）―１，
４―ジヒドロピリジン―３，５―ジカルボン酸―
３―メチルエステル―５―（１―フエニル―２―
ピペリジノエチル）エステル・塩酸塩が得られ
る。α―ジアステレオ異性体（塩酸塩）の融点は
242〜243℃（分解）（エタノール―メタノールか
ら再結晶）であり、β―ジアステレオ異性体（1/
２フマール酸塩）の融点は214〜215℃（分解）（エ
タノール―メタノールから再結晶）である。[Formula] has the same meaning as above) A method of reacting a compound represented by the following. This reaction is carried out in a suitable solvent (same as above) with a deoxidizing agent (an inorganic alkali such as alkali carbonate, alkali bicarbonate, alkali alcoholate, triethylamine, dimethylaniline, diethylaniline,
(organic base such as pyridine). The reaction is usually carried out at around room temperature to around the boiling point of the solvent for several hours to several tens of hours. In addition, the compound represented by the general formula () is the general formula (In the formula, each symbol has the same meaning as above.) It can be easily obtained using, for example, methods 1 to 4 described above, using a compound represented by the following as a raw material. Method 6 General formula (Each symbol in the formula has the same meaning as above) Compounds represented by and general formula (In the formula, each symbol has the same meaning as above.) A method of reacting with a compound represented by: This reaction is carried out in the same manner as described in Method 5 above. The compound of general formula () thus obtained can be isolated and purified by conventional chemical operations. Although the compound of the present invention has an asymmetric carbon, all optically active forms and mixtures thereof are included within the scope of the present invention. If desired, the racemic compound may be prepared by reacting with an optically active acid (tartaric acid, diacetyltartaric acid, tartoranilic acid, dipenzoyltartaric acid, ditoluoyltartaric acid, etc.) to form a diastereomer, followed by crystallization, distillation, chromatography, etc. The optically active base can be obtained from the separated salt. Furthermore, a compound having a desired steric configuration can also be stereoselectively produced using an optically active raw material compound. The compounds of the present invention can be inorganic or organic salts such as hydrochlorides, hydrobromides, phosphates, sulfates, oxalates, maleates, fumarates, tartrates, acetates, and the like. When the compound of the present invention is used as a medicine, it can be administered orally or in the form of tablets, capsules, granules, powders, injections, etc. by itself or mixed with appropriate pharmacologically acceptable excipients, carriers, diluents, etc. Can be administered parenterally. In the case of oral administration, the dosage is usually about 1 mg to 50 mg per day for adults,
These are administered once or in divided doses,
It may vary depending on age, weight, and/or the severity of the condition being treated and response to treatment. The present invention will be described in more detail with reference to Examples below, but the present invention is not limited thereto. In addition, when two types of diastereoisomers are obtained in the following examples, the isomer detected in the upper part in thin layer chromatography analysis is called α-diastereoisomer, and the one detected in the lower part is called β-diastereoisomer. Tentatively called diastereoisomers. Example 1 Acetoacetic acid/1-phenyl-2-piperidinoethyl ester 3.9 g, 4-formyl-2,1,3
-Dissolve 2.0 g of benzoxadiazole and 1.6 g of β-aminocrotonic acid methyl ester in 30 ml of isopropyl alcohol, and then heat under reflux for 10 hours. Concentrate the reaction solution under reduced pressure. Dissolve the residue in benzene. When the benzene solution is washed with dilute hydrochloric acid, a candy-like substance is separated. Remove the benzene layer and water layer by decanting. The separated syrup is made alkaline by adding an aqueous potassium carbonate solution, and then extracted with ethyl acetate. After washing the ethyl acetate layer with water and drying over anhydrous magnesium sulfate, the solution is concentrated under reduced pressure. The residue is separated and purified by silica gel chromatography [chloroform:methanol=10:1 (volume ratio)]. Concentrate the eluent that elutes first.
After dissolving the residue in acetone, a hydrogen chloride ethanol solution is added. The precipitated crystals are collected and recrystallized from ethanol to yield 2,6-dimethyl-4-(2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-1,4 with a melting point of 224-225°C (decomposition). -Dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid-3-methyl ester-5-(1-phenyl-2-piperidinoethyl) ester hydrochloride (α-diastereoisomer) is obtained. Furthermore, when the eluent that is eluted later is treated in the same manner, a β-diastereoisomer (hydrochloride) having a melting point of 234 to 235°C (decomposition) (recrystallized from ethanol) is obtained. Example 2 4.4 g of acetoacetic acid 2-(N-benzyl-N-methylamino)-1-phenylethyl ester,
After dissolving 2.0 g of 4-formyl-2,1,3-benzoxadiazole and 1.6 g of β-aminocrotonic acid methyl ester in 30 ml of isopropyl alcohol, the solution was heated under reflux for 10 hours. After the reaction is complete,
By treating in the same manner as in Example 1, 2,6-
Dimethyl-4-(2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid-3-methyl ester
5-[2-(N-benzyl-N-methylamino)
-1-phenylethyl] ester hydrochloride is obtained. Melting point of α-diastereoisomer (hydrochloride) is 190-191℃ (decomposed) (recrystallized from ethanol)
The melting point of the β-diastereoisomer (hydrochloride) is 234-235℃ (decomposed) (recrystallized from ethanol)
It is. Example 3 Acetoacetic acid/[2-piperidino-1-(2-thienyl)ethyl] ester 4.0 g, 4-formyl-2,1,3-benzoxadiazole 2.0 g,
After dissolving 1.6 g of β-aminocrotonic acid methyl ester in 30 ml of isopropyl alcohol,
Heat to reflux for an hour. After the reaction, 2,6-dimethyl-4-
(2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-1,4-dihydrobiridine-3,5-dicarboxylic acid-3-methyl ester-5-[2-piperidino-1-(2-thienyl) Ethyl ester hydrochloride is obtained. The melting point of the α-diastereoisomer (hydrochloride) is 184-186 °C (decomposed) (recrystallized from ethanol), and the melting point of the β-diastereoisomer (hydrochloride) is 205-208 °C (decomposed) ( (recrystallized from ethanol). Example 4 Acetoacetic acid/1-phenyl-2-piperidinoethyl ester 3.9 g, 5-formyl-2,1,3
-Dissolve 2.0 g of benzoxadiazole and 1.6 g of β-aminocrotonic acid methyl ester in 30 ml of isopropyl alcohol, and then heat under reflux for 10 hours. After the reaction, 2,6-dimethyl-4-(2,1,
3-benzoxadiazol-5-yl)-1,
4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid-
3-methyl ester-5-(1-phenyl-2-
piperidinoethyl) ester hydrochloride is obtained. The melting point of α-diastereoisomer (hydrochloride) is
242-243°C (decomposition) (recrystallized from ethanol-methanol), β-diastereoisomer (1/
2 fumarate) has a melting point of 214-215°C (decomposition) (recrystallized from ethanol-methanol).
Claims (1)
―ジカルボン酸エステル誘導体又はその塩類。 （上記式中、R1、R2、R3はメチルを、
【式】はフエニルまたはチエニルを、R5 はメチルを、R6はベンジルを示すか、またはR5、
R6は隣接する窒素とともにピペリジノを形成し、
ｎは１を示す）。[Claims] 1. General formula 1,4-dihydropyridine-3,5 represented by
-Dicarboxylic acid ester derivatives or salts thereof. (In the above formula, R 1 , R 2 , R 3 are methyl,
[Formula] represents phenyl or thienyl, R 5 represents methyl, R 6 represents benzyl, or R 5 ,
R 6 together with the adjacent nitrogen forms piperidino,
n indicates 1).
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP18957582A JPS5978186A (en) | 1982-10-27 | 1982-10-27 | 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid ester derivative |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP18957582A JPS5978186A (en) | 1982-10-27 | 1982-10-27 | 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid ester derivative |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5978186A JPS5978186A (en) | 1984-05-04 |
| JPS6340432B2 true JPS6340432B2 (en) | 1988-08-11 |
Family
ID=16243620
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP18957582A Granted JPS5978186A (en) | 1982-10-27 | 1982-10-27 | 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid ester derivative |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5978186A (en) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE61588T1 (en) * | 1987-08-03 | 1991-03-15 | Delagrange Lab | 1,4-DIHYDROPYRIDINES, PROCESSES FOR THEIR PRODUCTION AND USE AS MEDICINAL PRODUCTS. |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH640852A5 (en) * | 1978-12-18 | 1984-01-31 | Sandoz Ag | 1,4-Dihydropyridine derivatives, their preparation and use |
| CH639659A5 (en) * | 1978-12-18 | 1983-11-30 | Sandoz Ag | NEW 1,4-DIHYDROPYRIDINE DERIVATIVES, THEIR PRODUCTION AND USE. |
| CH655658B (en) * | 1980-09-18 | 1986-05-15 |
-
1982
- 1982-10-27 JP JP18957582A patent/JPS5978186A/en active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5978186A (en) | 1984-05-04 |
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