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JPS6344147B2 - - Google Patents
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JPS6344147B2 - - Google Patents

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JPS6344147B2
JPS6344147B2 JP55116525A JP11652580A JPS6344147B2 JP S6344147 B2 JPS6344147 B2 JP S6344147B2 JP 55116525 A JP55116525 A JP 55116525A JP 11652580 A JP11652580 A JP 11652580A JP S6344147 B2 JPS6344147 B2 JP S6344147B2
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acceptable acid
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JP55116525A
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JPS5640665A (en
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Ei Kaaru Arubaato
Ei Fuaa Robaato
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Richardson Vicks Inc
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Richardson Vicks Inc
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Publication date
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Publication of JPS6344147B2 publication Critical patent/JPS6344147B2/ja
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、アンチサイコテツクエゼント（抗精
神病薬）として有用なシナモイルピペリジノブチ
ロフエノン誘導体類と薬学的に受入れられるその
酸付加塩類に関する。更に詳しくは、本発明は４
−（４−シナモイル−１−ピペリジノ）−ブチロフ
エノン類と中間体類、及びそれらの製法に関す
る。
関連の４−アロイル−１−ピペリジノブチロフ
エノンは、例えば合衆国特許第3852455号、第
3888867号、及び第4101662号、オランダ特許第
7409752号、及びコスタル（Costal）等、
Psycopharmacologia32(2)巻161〜170頁（1973
年）に知られている。
本発明のシナモイルピペリジノブチロフエノン
類は一般式をもつ。
式中Ｚは酸素原子であり、Ｒは水素、又はハロ
ゲンであり、R′はハロゲンである。上の化合物
類の薬学的に受入れられる酸付加塩類も、またこ
れからなる薬学組成物とそれらの製造使用法も、
本発明の範囲内に含まれる。
更に本発明は一般式と 〔式中ＲとR′は式に対して定義されたとおり
であり、Ｚはアルキレンケタル官能基である〕を
もつ化合物類を包含する。これは式（Ｚ＝０）
の化合物類の製造における重要な中間体である。
式化合物類で、置換基Ｒは水素、又は弗素、
塩素又は臭素のようなハロゲン原子である。Ｒ置
換基はフエニル基上のオルト、メタ又はパラの位
置にある。
置換基R′は弗素、塩素、又は臭素、特に弗素
のようなハロゲン原子である。
置換基Ｚは酸素原子又はアルキレンケタル官能
基、例えば酸素原子間の連鎖中に２個又は３個の
炭素原子をもつ２〜８個、好ましくは２〜４個の
炭素原子のアルキレンジオキシ、例えばエチレン
ジオキシ、１，２−プロピレンジオキシ及びトリ
メチレンジオキシである。
シナモイル基の二重結合はシス又はトランス、
又は幾何学異性体のまざつたものである。トラン
ス(E)二重結合をもつ化合物が好ましい。
本発明の好ましい化合物類は、Ｚが酸素原子、
Ｒが水素、Ｐ−フルオロ、及びｐ−クロロ、及び
R′が弗素原子である場合の、トランス(E)二重結
合をもつ式化合物類である。
本発明はまた、上に説明した式の化合物類の薬
学的に受入れられる酸付加塩類、例えば塩酸、臭
化水素酸、硫酸、燐酸等のような無機塩類、及び
例えば酢酸、プロピオン、グリコール酸、乳酸、
ピルビン酸、マロン酸、こはく酸、フマール酸、
りんご酸、酒石酸、くえん酸、アスコルビン酸、
マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸とジヒドロキ
シマレイン酸、安息香酸、フエニル酢酸、４−ア
ミノ安息香酸、４−ヒドロキシ安息香酸、アント
ラニル酸、桂皮酸、サリチル酸、４−アミノサリ
チル酸、２−フエノキシ安息香酸、２−アセトキ
シ安息香酸、マンデル酸等による塩類を包含す
る。
本発明化合物類の例は、例えば４−（４−シナ
モイル−１−ピペリジノ）−ｐ−フルオロブチロ
フエノン、４−（４−ｐ−フルオロシナモイル−
１−ピペリジノ）−ｐ−フルオロブチロフエノン
及び４−（４−ｐ−クロロシナモイル−１−ピペ
リジノ）−ｐ−フルオロブチロフエノン、特にそ
のトランス(E)異性体類である。
式（Ｚ＝Ｏ）化合物類とそれらの酸付加塩類
は、抗精神病剤である。これらは経口又は非経口
投与に適した単位適量の製剤の形で投与できる。
製剤は固体型、例えばカプセル、丸薬又は錠剤、
或は液体型で投与でき、いずれの形も活性化合物
の外に有意量の薬学的に受入れられる担体を含有
する。化合物類をラツト、はつかねずみ、犬、
猫、馬、豚、牛、羊、鳥、温血動物と哺乳類を含
めた動物、及び人間に投与できる。単位適量中の
式（Ｚ＝Ｏ）活性化合物量は、望んでいる抗精
神病作用を達成するのに例えば投与量当り処置患
者の体重Kg当り約0.01〜20mgを提供する様に広範
囲にわたる。例えば１〜50mgの錠剤１〜３錠を１
日１〜４回摂取すると効果が得られる。
本発明化合物類を精神障害の発現の制御に使用
でき、従つて既知の抗精神病剤であるハロペリド
ールと同様な形で使用できる。
抗精神病剤としての有効性は、標準的な試験条
件を使用して錐体外路の副作用を起こしやすいこ
とが低く、アンフエタミングループの毒性を著し
く阻止することによつて示される。
次の反応は本発明による化合物類の製法を示し
たものである。
体系 １ 式中Ｒ、R′及びケタルとしてのＺは上に定義
されたとおりであり、ベンズアルデヒドと４−ア
セチル−１−ピペリジノ−ブチロフエノンケタル
と間のアルドール縮合反応は、通常、適当な溶媒
中でピペリジニウムアセテートのような温和な塩
基の存在下に行なわれる。反応は有利には溶媒沸
点のような高められた温度で約４時間ないし約３
日にわたつて行なわれるのが一般的である。適当
な溶媒は、ベンゼン及びトルエンのような炭化水
素を包含する。冷却された反応混合物を有機相と
水相の間で分配し、式（Ｚ＝ケタル）の粗製ケ
タルは溶媒除去後、有機層から回収される。
ケタルの加水分解は通常、水とテトラヒドロフ
ラン（THF）又は低級（例えばC1〜4）アルコー
ルのような有機溶媒との混合物中で、塩酸、ｐ−
トルエンスルホン酸（HOTs）又は過塩素酸のよ
うな強酸の存在下に、０〜40℃でかきまぜること
によつて行なわれる。中和して有機相へ抽出し、
水と塩水で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥し濃
縮すると、式（Ｚ＝Ｏ）の粗生成物が得られ
る。それ以上の精製は典型的にはクロマトグラフ
イに続いて塩酸塩のような塩を形成させ、再結晶
することによつて行なわれる。
体系１の反応に用いられる新規な４−（４−ア
セチル−１−ピペリジノ）−ブチロフエノンケタ
ル類は次のようにつくられる。
体系 ２ 式中R′とＺ（ケタル）は上に定義されたとおり
であり、Ｘは臭素、塩素又は沃素のような反応性
ハロゲン又は均等の反応性の離れる基である。市
販のピペリジン−４−カルボキサミドは、典型的
には無水トリフルオロ酢酸との反応に続いて、20
℃ないし還流温度でアルコール性炭酸塩を使用す
る生成した４−シアノ−１−トリフルオロアセチ
ルピペリジンの加水分解によつて、４−シアノピ
ペリジンへ転化される。４−ハロブチロフエノン
ケタル、典型的にはエチレンジオキシ誘導体によ
るアルキル化は、例えば炭酸ナトリウム又はカリ
ウム又は重炭酸ナトリウム又はカリウムのような
酸受容体の存在下に通常実施され、適当な溶媒中
で少量の沃化カリウムによつて触媒作用を受けさ
せることも任意に出来る。反応は一般に約４時間
ないし約３日にわたつて有利には溶媒沸点のよう
な高められた温度で行なわれる。適当な溶媒はト
ルエン、キシレン、又はクロロベンゼンのような
芳香族炭化水素、メチルイソブチルケトンのよう
なケトン類、又はエタノール、プロパノール、ブ
タノールのような低級アルコール類を包含する。
ｎ−ブタノール中の炭酸カリウムを使用して還流
下に５時間反応を行なうのが好ましい。冷却され
た反応混合物を有機相と水相との間で分配し、ケ
タル生成物を溶媒の除去後に有機相から単離す
る。シアノ基のアセチル基への転化はメチルグリ
ニヤ試薬の添加に続いて加水分解によつて容易に
達成される。反応は典型的には、グリニヤ試薬の
エーテル溶液にニトリルのベンゼン溶液を加え、
その間にエーテルを留去し、水で停止し、有機相
と水相の間で分配し、溶媒蒸発後有機相から生成
物を単離することによつて行なわれる。ケトン−
ケタルは体系１のアルドール縮合に使用するの
に適している。
体系２の反応に用いられる４−ハロブチロフエ
ノンケタルの調製は、ベンゼン又はトルエン中の
適当なグリコールと市販の４−ハロブチロフエノ
ンとに、ｐ−トルエンスルホン酸（HOTs）によ
つて触媒作用をさせた反応を行なわせることと、
典型的にはデイーン・スターク・トラツプを使用
して共沸水除去することによつて行なわれる。反
応時間は12〜72時間、一般的には40〜48時間の範
囲である。その代わりに、４−ハロブチロフエノ
ンケタルは、アルコール及び１当量の対応したト
リアルキルオルソフオメートとのＰ−HOTsの様
な酸触媒の存在下での反応によつてつくることが
できる。
以下の実施例は本発明の例示である。
参考例 ４−（４−シアノ−１−ピペリジノ）−ｐ−フル
オロブチロフエノンエチレンケタル ピペリジン−４−カルボキサミド（アルドリツ
チ・ケミカル社）130ｇ（1.02モル）と無水トリ
フルオロ酢酸454ｇ（2.16モル）を反応させ、還
流下に19時間加熱することによつて４−シアノピ
ペリジンをつくる。無水トリフルオロ酢酸とトリ
フルオロ酢酸を真空中で除去し、残留４−シアノ
−１−トリフルオロアセチルピペリジンを水650
mlとメタノール1500mlの炭酸カリウム345ｇ（2.5
モル）に徐々に加える。メタノールのほとんどが
沸とう除去されるまで反応混合物を加熱し、ベン
ゼン500mlを加え、蒸気が85℃の温度に達するま
で溶液を加熱する。冷却された反応混合物を
NaClで飽和させ、塩化メチレンで抽出し、硫酸
ナトリウム上で抽出液を乾燥し濃縮する。残留物
をエーテルに溶解し、ろ過し、真空中で濃縮し蒸
留すると、アスピレータ圧力で沸点115〜116℃の
４−シアノピペリジン30.2ｇを生ずる。
ｎ−ブタノール200ml中における４−シアノピ
ペリジン11.1ｇ（0.10モル）、４−クロロ−ｐ−
フルオロベンゾフエノンのエチレンケタル（デイ
ーン・スターク・トラツプを使用してベンゼン／
HOTs中でケトンをエチレングリコールでケタン
化することによつて調製）24.8ｇ（0.10モル）及
び炭酸カリウム21ｇ（0.152モル）の混合物を17
時間還流する。冷却された反応混合物に水を加
え、水層をNaClで飽和させ、有機層をエーテル
で希釈する。水層をベンゼンで抽出し、一緒にし
た有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥して濃縮す
ると、４−（４−シアノ−１−ピペリジノ）−ｐ−
フルオロブチロフエノンのエチレンケタル31.5ｇ
を薄黄色の油として生ずる。単離された生成物は
実施例１のグリニヤ反応に使用するのに適してい
る。
実施例 １ ４−（４−アセチル−１−ピペリジノ）−ｐ−フ
ルオロブチロフエノンエチレンケタル（、
R′＝Ｆ、Ｚ＝OCH2CH2O） ベンゼン125ml中の実施例１でつくられるシア
ノケタル15.9ｇ（50.0ミリモル）の溶液を、マグ
ネシウム2.43ｇと沃化メチル6.23mlとからつくら
れる沃化メチルマグネシウム100ミリモルのエー
テル125ml中における溶液に滴加し、その間同時
にエーテルを留去する。乾燥THF10mlを加え、
混合物を16時間還流し、水で停止させ、アルカリ
水溶液とエーテル／ベンゼン／塩化メチレンとの
間で分配する。有機相をろ過し、水相をエーテル
で再抽出し、一緒にした有機抽出液を水と塩水で
洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮
すると、望んでいるケタル−ケトン15.0ｇを油
として生じ、これは実施例２の縮合反応に使うの
に適している。
実施例 ２ (E)−４−（４−ｐ−フルオロシナモイル−１−
ピペリジノ）−ｐ−フルオロブチロフエノン
（Ｉ、Ｚ＝Ｏ、Ｒ＝ｐ−Ｆ、R′＝Ｆ）（塩酸塩） ピペリジン1.0ml（10.1ミリモル）と氷酢酸0.1
ml（1.8ミリモル）を含有するベンゼン25ml中に
おける、実施例１でつくられるケトン−ケタル
3.71ｇ（11.1ミリモル）、とｐ−フルオロベンズ
アルデヒド1.54ｇ（12.4ミリモル）の溶液に水分
離用のデイーン・スターク・トラツプを取付け、
還流下に24時間加熱する。２時間後、氷酢酸0.56
ml（10ミリモル）を加える。冷却された反応混合
物を真空中で濃縮すると、中間体ケタル（Ｚ＝
OCH2CH2O）を生ずる。これをTHF50mlと水25
ml中に取上げ、70％過塩素酸６mlと水10mlの溶液
で処理し、わずかに暖め、室温で４時間かきまぜ
る。加水分解生成物を水及びシクロヘキサン／エ
ーテル中に注ぐと、生成物が茶色のゴムとして分
離してくる。ゴム及び水層を希アルカリと少量の
メタノールで塩基性にし、エーテルで抽出する。
エーテル抽出液をアルカリ水溶液と塩水で洗い、
硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮する
と、望んでいる粗生成物を生ずる。シクロヘキサ
ン／ベンゼン、シクロヘキサンのみから再結晶
し、熱いエタノール中に溶解し、塩酸塩を形成さ
せ、これをブタノン／メタノールから再結晶させ
ると、融点208〜210.5℃の純粋な生成物を黄色の
フレークとして生ずる。
実施例 ３ (E)−４−（４−ｐ−クロロシナモイル−１−ピ
ペリジノ）−ｐ−フルオロブチロフエノン（、
Ｚ＝Ｏ、Ｒ＝ｐ−Cl、R′＝Ｆ）（塩酸塩） 実施例２に述べた手順により、ｐ−クロロベン
ズアルデヒドを使用して、望んでいる塩酸塩が得
られる。ブタノン／メタノールから再結晶させる
と、薄黄色の針晶として純粋な生成物を生ずる。
融点227.5〜230.5℃。
実施例 ４ (E)−４−（４−シナモイル−１−ピペリジノ）−
ｐ−フルオロブチロフエノン（Ｉ、Ｚ＝Ｏ、Ｒ
＝Ｈ、R′＝Ｆ）（塩酸塩） 実施例２に述べた手順により、ベンズアルデヒ
ドを使用して、望んでいる塩酸塩が得られる。ブ
タノン／メタノールから再結晶させると、純粋な
生成物を白色結晶として生ずる。融点205〜207.5
℃。
錠剤処方剤 本発明の活性化合物の代表的な錠剤処方剤の例
として、次のものを挙げることができる。
１錠当り (a) ４−（４−ｐ−フルオロシナモイル−１−ピ
ペリジノ）−ｐ−フルオロブチロフエノン塩酸
塩 25.0mg (b) 小麦殿粉 3.5mg (c) 乳糖 10.0mg (d) ステアリン酸マグネシウム 0.5mg 乳糖を殿粉の一部及び殿粉の残りからつくられ
る粒状殿粉ペーストと混合して得られる顆粒を乾
燥し、ふるいにかけて活性成分(a)及びステアリン
酸マグネシウムと混合する。混合物を１錠当り
39.0ｇの重さの錠剤に圧縮する。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式 〔式中R′はハロゲンであり、ＡはCOCH3又は式 のシナモイルであつて、ここでＲは水素又はハロ
    ゲンであり、Ｚは全体で２〜８個の炭素原子を有
    し、かつ環を形成する主鎖中に２〜３個の炭素原
    子を有するアルキレンジオキシのケタール官能基
    であるか、或いはＡが上記の通り定義された通り
    のシナモイルの時には酸素原子である〕をもつ化
    合物、又はＡが上で定義されたとおりのシナモイ
    ルでＺが酸素原子のこの化合物の薬学的に受入れ
    られる酸付加塩類。 ２ Ａは上記第１項で定義される通のシナモイル
    であり、Ｚは酸素原子である、特許請求の範囲第
    １項に記載の化合物、又は薬学的に受入れられる
    その酸付加塩。 ３ R′が弗素である特許請求の範囲第２項に記
    載の化合物。 ４ ４−（４−シナモイル−１−ピペリジノ）−ｐ
    −フルオロブチロフエノンである、特許請求の範
    囲第２項に記載の化合物又は薬学的に受入れられ
    るその酸付加塩。 ５ ４−（４−ｐ−フルオロシナモイル−１−ピ
    ペリジノ）−ｐ−フルオロブチロフエノンである、
    特許請求の範囲第２項に記載の化合物又は薬学的
    に受入れられるその酸付加塩。 ６ ４−（４−ｐ−クロロシナモイル−１−ピペ
    リジノ）−ｐ−フルオロブチロフエノンである、
    特許請求の範囲第２項に記載の化合物又は薬学的
    に受入れられるその酸付加塩。 ７ 式 〔式中ＲとR′は上記第１項で定義された通り〕
    をもつ特許請求の範囲第１項に記載の化合物又は
    薬学的に受入れられるその酸付加塩。 ８ (E)−４−（４−シナモイル−１−ピペリジノ）
    −ｐ−フルオロブチロフエノンである、特許請求
    の範囲第７項に記載の化合物又は薬学的に受入れ
    られるその酸付加塩。 ９ (E)−４−（４−ｐ−フルオロシナモイル−１
    −ピペリジノ）−ｐ−フルオロブチロフエノンで
    ある、特許請求の範囲第７項に記載の化合物又は
    薬学的に受入れられるその酸付加塩。 １０ (E)−４−（４−ｐ−クロロシナモイル−１
    −ピペリジノ）−ｐ−フルオロブチロフエノンで
    ある、特許請求の範囲第７項に記載の化合物又は
    薬学的に受入れられるその酸付加塩。 １１ Ａが−COCH3であり、Ｚが上で定義され
    たケタル官能基である、特許請求の範囲第１項に
    記載の化合物。 １２ 次の段階からなるＡが 式 のシナモイルであり、Ｚが酸素原子であり、
    R′がハロゲンであり、Ｒが水素又はハロゲンで
    ある 式 を有する化合物又は製薬上受入れられるその酸付
    加塩の製法。 (a) 式 〔式中R′は上記の様に定義された通りであり、
    Z′は各アルコキシ基中に１〜８個の炭素原子が
    あるジアルコキシと、全体で２〜８個の炭素原
    子を有し、環を形成する主鎖中に２〜３個の炭
    素原子を有するアルキレンジオキシとから選ば
    れるケタール官能基である〕のケトンケタール
    を 式 〔式中Ｒは上に定義された通り〕のベンズアル
    デヒドと、塩基の存在下に反応させて、式 〔式中Ｒ、R′及びZ′は上で定義された通り〕の
    ケタールをつくること、 (b) 生じるケタールを酸水溶液の存在下に加水分
    解して、Ｚが酸素原子である場合の対応するジ
    ケトンをつくること、 (c) 遊離塩基型でえられるときは、段階(b)の生じ
    る生成物を任意付加的に薬学上受入れられる酸
    と反応させて、その酸付加塩を得るか、又は酸
    付加塩として得られるときは塩基と反応させて
    その遊離酸形を製造すること。
JP11652580A 1979-09-04 1980-08-26 Cinnamoylpiperidinobutyrophenone antipsychotic agent Granted JPS5640665A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/072,498 US4284636A (en) 1979-09-04 1979-09-04 Cinnamoylpiperidinobutyrophenone antipsychotic agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPS5640665A JPS5640665A (en) 1981-04-16
JPS6344147B2 true JPS6344147B2 (ja) 1988-09-02

Family

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