JPS6344728B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は次の一般式（） 〔式中Ｒは低級アルキル基を、ｎは２〜９の整
数を表わす。〕 で表わされるポリプレニルカルボン酸低級アルキ
ルを含有する肝疾患治療剤に関するものである。 肝臓はその種々は機能を有する点から、しばし
ば繊細な化学工場であるとされている。かくし
て、肝臓内においては種々の化学反応、例えば解
毒作用、糖代謝、蛋白質代謝、脂質体謝、胆汁の
生成分泌、ホルモン調節、血液凝固プロトロンビ
ン形成、肝細胞の再生、種々の生体必須成分（脂
肪、炭水化物、蛋白質およびビタミン）の貯蔵
等、が行なわれている。しかるに、そのように繊
細でバランスよい肝臓の機能ではあるが、肝臓は
時によつてアルコール、栄養不足、ウイルス感
染、化学物質、毒素等の種々の因子によつて急性
または慢性的に損傷をうけて肝壊死、脂肪肝、胆
汁分泌障害および肝硬変等の疾患を生じる事とな
る。現在これらの疾患の治療および予防に広く使
用される薬剤としてはグリチルリチンを挙げる事
ができる。グリチルリチンは肝臓障害、肝硬変、
肝炎、外科手術後の肝臓保護等に有効であるとさ
れているが、その薬効はさ程強いものではなく、
更に優れた薬剤の開発が期待されている。本発明
者等は広範な研究の結果、一般式（）にて表わ
される化合物が肝細胞を賦活し、糖代謝、解毒作
用、胆汁生成分必作用を有する事を知り、それに
よつて損傷を受けた肝臓の損傷軽減、治癒効果を
発揮し、肝疾患治療剤として所期の目的を達成せ
しめる事を知つた。即ち、本発明化合物の優れた
治療効果を裏付ける薬理試験の結果は以下に述べ
る如くである。 ＜薬理試験＞ 試験化合物 試験化合物として本発明化合物（）より以下
の化合物を選定した。 エチルゲラニルゲラノエート（以下本発明化合
物Ａと称す） トエトキシカルボニル２，６，10，14，18，
22，26，30，34，38−デカメチル―ノナトリアコ
ンタデカエン１，５，９，13，17，21，25，29，
33，37（以下本発明化合物Ｂと称す） 尚、スタンダード薬物としてグリチルリチンを
選定した。 実験方法 １ Ｄ―ガラクトサミン誘発実験的急性肝障害に
対する防護作用 Ｄ−ガラクトサミンによつて実験的に誘発され
る急性肝障害に対する試験化合物の防護作用につ
いて調べた。実験動物として体重250ｇ前後のＳ，
Ｄ系ラツトを用い、Ｄ−ガラクトサミン（塩酸塩
各回250mg／Kg）および試験化合物（各回50mg／
Kg）を次のスケジユールで腹腔内投与し、薬物投
与終了後の実験動物より採血して、GOT値、
GPT値、アルカリホスフアターゼ値および総コ
レステロール量を測定した。 試験化合物は５％アラビアゴム水溶液に懸濁し
て投与、Ｄ―ガラクトサミン塩酸塩は蒸留水に溶
解し、水酸化カリウム水溶液で液性をPH７に調整
して投与した。試験化合物を投与した試験動物群
（試験化合物群 １群８匹）の設定と併行して、
試験化合物の代りに５％アラビアゴム水溶液を投
与した試験動物群（コントロール群 １群８匹）、
無処置試験動物群（正常群 １群８匹）を設け
た。 実験成績 試験化合物群のGOT値、GPT値、アルカリホ
スフアターゼ値、総コレステロール量、およびコ
ントロール群、正常群のそれと共に次に表記す
る。

【表】 この表より明らかなように本発明化合物Ａ，Ｂ
はGOT値、GPT値、アルカリホスフアターゼ値
および総コレステロール量の上昇を抑制し、その
抑制作用はグリチルリチンよりも優れたものであ
つた。 ２ 毒性試験 急性毒性（LD₅₀） ウイスター系正常ラツトを試験動物として用い
本発明化合物Ａ，Ｂは５％アラビアゴム水溶液に
懸濁させて経口投与した。 LD₅₀＞4000mg／Kg 以上より、本発明化合物（）は低毒性の肝疾
患治療剤として前記した如き疾患の治療および予
防に使用し得る。 本発明化合物（）の投与方法および投与量は
治療すべき疾患およびその症状によつて適宜選
択、調整され得るが、成人における経口投与量で
は１日10〜1000mg、好ましくは50〜200mgである。 本発明の化合物（）は、通常の製剤技術を用
いて投与用に調製することができる。 従つて、この発明は人体医薬として好適な、少
なくとも一種の一般式（）で表わされる化合
物、または製薬上許容し得る塩を含有する製剤組
成物をも包含するものである。このような組成物
は任意所要の製薬用担体あるいは賦形剤により慣
用の方法で使用に供される。 この組成物は胃腸管からの吸収に好適な形態で
提供されるのが望ましい。経口投与用の錠剤およ
びカプセルは単位量投与形態であり、結合剤例え
ばシロツプ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビツ
ト、トラガカント、またはポリビニルピロリド
ン、賦形薬例えば乳糖、砂糖、とうもろこし澱
粉、りん酸カルシウム、ソルビツトまたはグリシ
ン、潤滑剤例えばステアリン酸マグネシウム、タ
ルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ、崩
壊剤例えば馬鈴薯澱粉あるいは許容し得る湿潤剤
例えばラウリル硫酸ナトリウムのような慣用の賦
形剤を含有していてもよい。錠剤は当業界におい
て周知の方法でコーテイングしてもよい。経口用
液体製剤は水性または油性懸濁液、溶液、シロツ
プ、エリキシル剤その他であつてもよく、あるい
は使用する前に水または他の適当なビヒクルで再
溶解させる乾燥生成物であつてもよい。こののよ
うな液体製剤は普通に用いられる添加剤例えば懸
濁化剤例えばソルビツトシロツプ、メチルセルロ
ース、グルコース／糖シロツプ、ゼラチン、ヒド
ロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセル
ロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは水
素化食用脂、乳化剤例えばレシチン、モノオレイ
ン酸ソルビタンまたはアラビアゴム、非水性ビヒ
クル例えばアーモンド油、分別ココナツト油、油
性エステル、プロピレングリコールまたはエチル
アルコール、防腐剤例えばｐ―ヒドロキシ安息香
酸メチル、ｐ―ヒドロキシ安息香酸プロピルまた
はソルビン酸を含有してもよい。 注射用組成物は単位投与量アンプルあるいは添
加防腐剤と共に多投与量容器中に提供される。組
成物は懸濁液、溶液、油性または水性ビヒクル中
の乳液のような形態であつてもよく、懸濁化剤、
安定化剤および（または）分散剤のような処方剤
を含んでいてもよい。一方、活性成分は使用する
前に適当なビヒクル例えば発熱物質不含の滅菌し
た水で再溶解させる粉末であつてもよい。 本発明の化合物エチルゲラニルゲラノエート
（以下、主薬と略す）を使用した処方を実施例と
して記す。 実施例１ カプセル剤 主 薬 ５ｇ 微結晶セルローズ 80ｇ トウモロコシデンプン 20ｇ 乳 糖 22ｇポリビニルピロリドン ３ｇ 全 量 130ｇ 上記成分を常法により顆粒化した後、ゼラチン
硬カプセル1000カプセルに充填した。１カプセル
中に主薬５mgを含有する。 実施例２ 散剤 主 薬 50ｇ 微結晶セルローズ 400ｇトウモロコシデンプン 550ｇ 全 量 1000ｇ 主薬をアセトンに溶解し、次いでこれを微結晶
セルローズに吸着させた後、乾燥した。これをト
ウモロコシデンプンと混合し、常法により散剤と
して、主薬の20倍散を調製した。 実施例３ 錠剤 主 薬 ５ｇ トウモロコシデンプン 10ｇ 精製白糖 20ｇ カルボキシメチルセルローズカルシウム 10ｇ 微結晶セルローズ 40ｇ ポリビニルピロリドン ５ｇタルク 10ｇ 全 量 100ｇ 主薬をアセトンに溶解し、次いでこれを微結晶
セルローズに吸着させた後、乾燥した。これにト
ウモロコシデンプン、精製白糖、カルボキシメチ
ルセルローズカルシウムを混合し、次いでポリビ
ニルピロリドンの水溶液を結合剤として加えて常
法により顆粒化した。これに滑沢剤としてタルク
を加えて混合した後、１錠100mgの錠剤に打錠し
た。１錠中には主薬５mgを含有する。 実施例４ 注射剤 主薬 10ｇ Nikkol HCO−60 37ｇ ゴマ油 ２ｇ 塩化ナトリウム ９ｇ プロピレングリコール 40ｇリン酸緩衝液（0.1M，PH6.0） 100ml 蒸留水 全 量 1000ml 主薬Nikkol HCO−60、ゴマ油および半量の
プロピレングリコールを混合して約80℃で加温溶
解し、これにリン酸緩衝液および塩化ナトリウム
とプロピレングリコールを予め溶解した蒸留水を
約80℃に加温して加え、全量1000mlの水溶液とし
た。この水溶液を２mlのアンプルに分注して熔閉
した後、加熱滅菌した。 １管中、主薬20mgを含有する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中Ｒは低級アルキル基をｎは２〜９の整数
   を表わす。〕 で表わされるカルボン酸低級アルキルエステルを
   含有する肝疾患治療剤。 ２ ｎ＝２、Ｒ＝C₂H₅である特許請求の範囲第
   １項記載の肝疾患治療剤。 ３ ｎ＝３、Ｒ＝C₂H₅である特許請求の範囲第
   １項記載の肝疾患治療剤。 ４ ｎ＝９、Ｒ＝C₂H₅である特許請求の範囲第
   １項記載の肝疾患治療剤。