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JPS6344765B2 - - Google Patents
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JPS6344765B2 - - Google Patents

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Publication number
JPS6344765B2
JPS6344765B2 JP59044787A JP4478784A JPS6344765B2 JP S6344765 B2 JPS6344765 B2 JP S6344765B2 JP 59044787 A JP59044787 A JP 59044787A JP 4478784 A JP4478784 A JP 4478784A JP S6344765 B2 JPS6344765 B2 JP S6344765B2
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JP
Japan
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mmol
heparin
capric
activity
hydrogen peroxide
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JP59044787A
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Bianchiini Pietoro
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OHOKURIN SpA
Original Assignee
OHOKURIN SpA
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C08B37/006—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
    • C08B37/0063—Glycosaminoglycans or mucopolysaccharides, e.g. keratan sulfate; Derivatives thereof, e.g. fucoidan
    • C08B37/0075—Heparin; Heparan sulfate; Derivatives thereof, e.g. heparosan; Purification or extraction methods thereof
    • C08B37/0078—Degradation products
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
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  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
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  • Hematology (AREA)
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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はヘパリンを出発物質とした有益な生物
活性を有するオリゴ糖分画（oligosaccharide
fractions）の化学的製造法に関する。 本発明はまたかくしてえられるオリゴ糖分画に
関する。 ヘパリン由来のオリゴ糖および該オリゴ糖を含
むオリゴ糖分画が有益な血液の抗Xa活性を有す
ることが知られており、これは比較的低い抗凝血
（anticoagulant）活性と関連した高い抗血栓
（antithrombotic）活性に対応するものであると
信じられている。 かかるオリゴ糖および（または）オリゴ糖分画
は平均分子量が約5000ダルトン（Daltons）と比
較的低分子量であり、一般に脱重合
（depolymerization）法といわれている分解方法
によりヘパリンからえられ、該方法は出発物質の
ヘパリンの分子量よりも低分子量のフラグメント
を生成する。かかる方法には、酵素的方法と化学
的方法の実質的に２つのタイプがある。 公知の化学的方法は硝酸処理、常圧もしくは高
圧下での過酸化物による酸化および過ヨウ素酸物
による酸化の工程を含む。 S.E.ラスカー（S.E.Lasker）著の「マウスにお
いて経口活性を有するヘパリンの低分子量誘導
体」（Adv.Exp.Med.and Biol.、Vol.52）および
「ヘパリンの構造機能および臨床的示唆（Hep―
arin Structure Function and Clinical
implications）」（Plenum Press N.Y.p119〜130
（1975）にはヘパリンの水溶液をアスコルビン酸
およびカプリンサルフエート（cupric sulphate）
の存在下に40℃で24時間インキユベーシヨンして
ヘパリンを脱重合化する方法が記載されている。
該著者によればカプリンイオンにより誘導される
生成物による汚染を避るためには前記カプリンサ
ルフエートを過酸化水素の３％溶液に置き換える
ことができ、この方法が好ましい。 それにもかかわらず、銅による汚染がない状態
で、アスコルビン酸およびカプリンサルフエート
の存在下にヘパリンの脱重合化を行なうと平均分
子量が非常に高い、通常9200ダルトンより高いオ
リゴ糖分画がえられることが実験的にわかつてい
る。 かくしてえられるオリゴ糖の混合物から最も有
益な分画、すなわち平均分子量が4000〜5000の分
画を単離するには、溶媒、とくにエタノールによ
る分画を行なうことが必要なのは明らかであり、
ラスカーの記載によれば有用生成物の収量が結果
的にかなり低下する。 またアスコルビン酸と過酸化水素の３％溶液
（後者はカプリンサルフエートと置換したもの）
の存在下に行なうヘパリンの脱重合化によつても
約11500ダルトンの高い平均分子量を有するオリ
ゴ糖分画がえられるが、目的とする平均分子量を
有するオリゴ糖分画をうるための分画化法にはほ
とんど利用されえない。 また前記の方法を組合せた脱重合化、すなわち
アスコルビン酸、カプリンサルフエートおよび３
％の過酸化水素溶液の存在下に行なう脱重合化に
よつても平均分子量が9000より高い分画がえられ
る。かかる操作の組合せ（カプリンサルフエート
と過酸化水素の組合せ）に関する記載はなく、ラ
スカーによる前記の仕事においても示されていな
い。にもかかわらず、かかる組合せの条件下での
脱重合化はラスカーによる単一反応を改善するこ
とが可培能であると考えられてきた。 銅を用いる方法を実験的に繰り返したところ、
オリゴ糖分画が非可逆的（irreversible）にカプ
リンイオンにより汚染されることがわかつた。 驚くべきことに、本発明の目的であるヘパリン
の分解法を用いることにより目的とする平均分子
量に非常に近い平均分子量、すなわち4000〜5000
ダルトンの分子量を有し、Ｄ―グルコサミンとＤ
―グルクロン酸との交互結合を主骨格とし、国際
単位であらわした抗凝血活性に対するクロモジエ
ニツク法による抗Xa活性の比が３以下である薬
理活性を有するオリゴ糖分画を直接的に取得しう
るが見出された。すなわち、本発明は１あたり
５〜20ｇのヘパリンを含むヘパリン水溶液を４〜
50ミリモル／のアスコルビン酸、0.4〜2.5ミリ
モル／のカプリンアセテートおよび50〜300ミ
リモル／の過酸化水素の存在下に40〜50℃で20
〜24時間酢酸ナトリウムでPHを7.5〜８の範囲に
保持しながらインキユベーシヨンすることからな
る。 １あたり10ｇのヘパリンを含むヘパリン水溶
液を20ミリモル／のアスコルビン酸、2.25ミリ
モル／のカプリンアセテートおよび180ミリモ
ル／の過酸化水素の存在下に50℃で24時間、PH
7.8でインキユベーシヨンすることにより最もよ
い結果がえられる。 公知の方法と比較して、本発明の方法によれば
それ以上分画操作を必要としない平均分子量を有
するオリゴ糖分画がえられる。さらに、えられる
生成物はカプリンイオン残渣により非可逆的に汚
染されることがない。 しばしば生じるこん跡程度のカプリン化合物は
水に溶解し、キレート試薬、たとえばEDTAな
どを加え、さらに適当な溶媒から沈澱させること
によつて容易に除去されうる。 もし必要であるなら、本発明の方法によりえら
れるオリゴ糖を当該技術分野において公知である
精製および（または）分画操作に供することもで
きる。ゆえに、生物活性がさらに増強した生成物
をうることが可能である。 本発明の方法はかなり幅広い濃度範囲で行ない
うるが、えられるオリゴ糖分画の平均分子量およ
びその生物学的性質の両者に関しては、水溶液１
あたり５〜10ｇの濃度で、ヘパリンに対する
種々の試薬のモル比を実質的に一定に保つことに
より最もよい結果がえられる。 脱重合化反応を行なうのに適したPHを保持する
には、種々の緩衝剤を使用しうるが、なかでも酢
酸ナトリウムを用いると最も満足のいく結果がえ
られる。事実、酢酸ナトリウムは溶液中に存在す
るカプリンイオンとともに結果的に生成物を汚染
するほぼ非可逆的でかつほとんど溶解しないコン
プレツクスを形成しない。 本発明の方法によりえられるオリゴ糖の混合物
は抗凝血活性が非常に低く、それは出発物質のヘ
パリンに比してより一層低い。本発明の方法によ
りえられるオリゴ糖分画の抗凝血活性は米国薬局
方に記載の方法（後記「生物学的特性」の項に記
載）で調べたところ、出発物質のヘパリンの抗凝
血活性のわずか20〜30％である。 後記「生物学的特性の項」に記載の部分的に活
性化されたトロンボプラスチンタイム（partial
activated thromboplastine time）（以下、
APTTという）としてin vitroで調べた抗凝血活
性はヘパリンの10〜15％に減少する。 それに対し、Xa因子の阻害活性を、凝固計に
よる方法（coagulomctric method）（後記「生
物学的特性の項」に記載）で調べたところ、その
値はヘパリンの25〜35％に減少しており、一方ク
ロモジエニツク（cromogenic）法（後記「生物
学的特性」の項に記載）により調べると該活性は
ヘパリンの55〜60％に減少していた。 クロモジエニツク法で調べた抗Xa活性と
APTT活性との比（抗XaCr／APTT）および凝
固計で調べた抗Xa活性とAPTT活性との比（抗
XaCo／APTT）を考えると、ヘパリンに関して
はXaCr／APTTは約0.6、またXaCo／APTTは
約0.8であるのに対し、本発明の方法によりえら
れる化合物に関してはXaCr／APTTは約４、ま
たXaCo／APTTは約２であり、抗Xa活性と
APTT活性との比がそれぞれ約600％および約
250％増加している。 本発明の方法によりえられる化合物は前記のご
とくXa因子をかなり阻害し、同時に抗凝血活性
が非常に低い。したがつて、本発明の化合物は出
血の危険性を実際的に有さないため、血栓治療薬
として用いることが可能であり、非常に有益であ
る。 つぎに実施例をあげて本発明をさらに詳しく説
明するが、本発明はかかる実施例のみに限定され
るものではない。 実施例 １ 平均分子量13500ダルトンおよび第１表に示す
生物学的性質を有する市販のヘパリンを本発明の
方法にしたがつて脱重合化反応に供した。 ヘパリン10ｇを塩化ナトリウム30ｇ（500ミリ
モル）および酢酸ナトリウム３水和物
（CH3COONa・3H2O）30ｇ（200ミリモル）を
含む水溶液700mlに溶かした。2NのNaOHでPHを
7.8に調整し、えられた反応溶液にまず最初にア
スコルビン酸3.5ｇ（20ミリモル）を含む水溶液
200mlを撹拌下に加え、NaOHでPH７〜7.5に調整
し、ついでカプリンアセテート１水和物
（（CH3COO）2CU・H2O）0.45ｇを含む水溶液100
mlを加えた。 さらに常時撹拌しながら36％の過酸化水素
（180ミリモル）15mlを加えた。濃NaOHでPH7.8
に調整し、反応混合物を50℃で20時間インキユベ
ーシヨンした。 真空下で容量が半分になるまで濃縮したのち、
反応混合物に対して３重量％のEDTAナトリウ
ム塩を加え、PHを6.5〜７とし、２倍容量のメタ
ノールを加えることによつて生成物を沈澱せしめ
た。 メタノールによる沈澱を２回くり返して生成物
を精製した。 平均分子量4500ダルトンのオリゴ糖の収率（重
量収率、以下同様）は87.5％であつた。えられた
オリゴ糖の生物学的特性を第１表に示す。 実施例 ２ インキユベーシヨンの温度50℃を40℃におよび
20時間を24時間に代えたほかは実施例１と同様に
してオリゴ糖をえた。収率は88％、平均分子量は
3946であつた。えられたオリゴ糖の生物学的特性
を第１表に示す。 実施例 ３ 試薬の濃度を５分の１に減少し、ただし個々の
反応試薬の比は一定に保ち、実施例１と同様にし
てオリゴ糖をえた。収率は90％、平均分子量は
5590であつた。 実施例 ４ 濃度を高くしたほかは実施例１と同様にして脱
重合反応を行なつた。 ヘパリン25ｇをアスコルビン酸50ミリモル、カ
プリンアセテート6.25ミリモルおよび過酸化水素
450ミリモルで実施例１と同様に処理した。 反応混合物の容積は１であり、100ミリモル
の塩化ナトリウムを含んでいた。 オリゴ糖分画の収率は75％、平均分子量は5986
であつた。 実施例２〜４を比較すると驚くべきことに、使
用した各試薬間の比および各試薬とヘパリンの比
が実質的に同じであつたにもかかわらず、ヘパリ
ンの濃度が10ｇ／のばあいに最もよい結果がえ
られた。 参考例 本発明の方法と文献記載の方法との差を明確に
するために、S.ラスカーの方法を追試した。 (a) カプリンサルフエートの存在下における脱重
合 ２mg／mlのヘパリン水溶液を4mMのアスコル
ビン酸、0.5mMのカプリンサルフエート、0.5M
の塩化ナトリウムおよび0.1Mのリン酸ナトリウ
ムの存在下に、PH7.8、40℃で24時間インキユベ
ーシヨンした。 オリゴ糖の収率は84％、平均分子量は9260であ
つた。 えられた生成物は実際に非可逆的な方法でカプ
リンイオンによりかなり汚染されていた。 (b) 過酸化水素の存在下における脱重合 ラスカー自身が提唱した方法であり、カプリン
サルフエートを３％の過酸化水素溶液にかえた方
法にしたがつて試験を行なつた。 カプリンサルフエート0.5ミリモル／の溶液
にかえて過酸化水素0.5ミリモル／の溶液を用
いた。えられたオリゴ糖の収率は90％、平均分子
量は11700であつた。 (c) カプリンサルフエートおよび過酸化水素の存
在下における脱重合 カプリンサルフエートおよび過酸化水素を同時
にそれぞれ0.5ミリモル／の濃度で用いて前記
と同じ試験を行なつた。 えられたオリゴ糖の収率は94％、平均分子量は
9150であつた。 (d) 実施例５(c)の５倍濃度のカプリンサルフエー
トおよび過酸化水素の存在下における脱重合 10ｇ／のヘパリン溶液をアスコルビン酸20ミ
リモル、カプリンサルフエート2.5ミリモルおよ
び過酸化水素2.5ミリモルの存在下に40℃で20時
間インキユベートした。 Na2HPO4・2H2Oの100ミリモルを用いてPHを
7.8に調整した。 かかる反応溶液はまた塩化ナトリウム500ミリ
モルも含んでいた。えられたオリゴ糖の収率は76
％、平均分子量は10936であつた。 (e) 参考例(c)の12.5倍濃度のカプリンサルフエー
トおよび過酸化水素の存在下における脱重合 えられたオリゴ糖の収率は76％、平均分子量は
12400であつた。 前記実施例でえられた結果を考慮すると、本発
明の方法においては目的とする平均分子量を有
し、かつ抗血栓活性／抗凝血活性の比が高いオリ
ゴ糖をうるには反応液の各種試薬の濃度が意外に
も臨界要因（critical factor）であることが明白
である。 一方、ラスカーによる方法において対応する濃
度の増加は、えられたオリゴ糖混合物の平均分子
量に関してもその生物学的性質に関しても、いか
なる臨界条件も明白にするものでない。 J.C.ヒルボーン（J.C.Hilborn）およびP.A.イ
ナスタシアデイス（P.A.Inastassiadis）らの方法
（Anal.Biochemistry、39、80〜82（1971））にし
たがつて平均分子量を求めた。 〔生物学的特性〕 抗凝血活性は米国薬局方（United States
Pharmacopoeia）（以下、USPという）の298〜
300頁―USPXXに記載の方法およびヘパリンの
国際標準（International Standard）WHOと
の比較により求めた。 抗凝血活性に関しては、バス・D.（Basu D.）
らの方法（N.Eng.J.Med.287、324〜27（1972））
の方法によりAPTTとして測定した。 Xa因子阻害活性はデンソン・V.W.E.（Denson
V.W.E.）、ボナーJ.（Bonnar J.）の凝血計による
方法（Thromb.Diath.Haemorr.、30、471
（1973））もしくはテイエンA.N.（Teien A.N.）
らによるクロモジエニツク法（Thromb.Res.、
８、413（1976））を用いて測定した。 リポタンパク分解活性
（lipoproteinolipasicactivity）はビアンチーニ・
P.、オオシマ・Ｂ（Osima B.）、カゼツタ・R.
（Casetta R.）の方法（Arterioscl.Journ.、５、
597（1967））、ビアンチーニ・P.、ジユデイ・G.
（Guidi G.）、オオシマ・B.（Biochem.Exp.Biol.、
10、243（1972））の方法によるハウススタンダー
ト（House Standard）と比較して求めた。 結果を第１表に示す。 第１表より、実際上、USP単位と等価である
国際単位（international unit）として測定した
抗凝血活性に対するクロモジエニツク法による抗
Xa活性の比は、実施例１および２でえられた本
願発明の化合物でそれぞれ約1.6および約2.1であ
つた。したがつて平均分子量4000〜5000ダルトン
を有する本願発明のオリゴ糖分画の国際単位であ
らわした抗凝血活性に対するクロモジエニツク法
による抗Xa活性の比が、３以下の比を有しうる
ことがわかる。 【表】 （抗血栓活性） in vitroでのXa因子阻害活性は抗血栓活性に
関連したある範囲の中で考えるが、Xa因子阻害
活性は必ずしも抗血栓活性を予測するものではな
い。 それゆえラツトにおける血栓の形成の阻害に関
連させ、ダビツド・J.L.（David J.L.）らの方法
（C.R.Soc.Biol.、162、1763〜66（1968））にした
がつて試験を行なつた。かかる方法は薬物の抗血
栓活性を調べるのに適している。 実施例１でえられた化合物は経口投与でも静脈
投与でも有効であることがわかつた。 （コラーゲン由来の静脈血栓症） ウサギにLMW（低分子量、以下同様）ヘパリ
ンを静脈投与したばあいの抗血栓作用を調べた。
結果を第２表に示す。 【表】 （コラーゲン由来の静脈血栓症） LMWヘパリンおよび標準ヘパリンの抗血栓活
性を静脈投与により測定し、ED50値を求めた。
結果を第３表に示す。 【表】 （コラーゲン由来の静脈血栓症） ウサギにLMWヘパリン200mg／Kgを経口投与
し、抗血栓活性を調べた。結果を第４表に示す。 【表】 つぎに、本発明の出発物質であるヘパリンと実
施例２〜４でえられたLMWオリゴ糖分画につい
て化学的分析を行なつた。結果を第５表に示す。 【表】 【表】

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ １あたりヘパリン５〜20ｇを含むヘパリン
    水溶液を４〜50ミリモル／のアスコルビン酸、
    0.4〜2.5ミリモル／のカプリンアセテートおよ
    び50〜300ミリモル／の過酸化水素の存在下に
    40〜50℃で20〜24時間、酢酸ナトリウムを用いて
    PHを7.5〜８の範囲に保持しながらインキユベー
    シヨンに供することを特徴とするヘパリンの分解
    により製造される、4000〜5000ダルトンの分子量
    を有し、Ｄ―グルコサミンとＤ―グルクロン酸と
    の交互結合を主骨格とし、国際単位であらわした
    抗凝血活性に対するクロモジエニツク法による抗
    Xa活性の比が３以下である薬理活性を有するオ
    リゴ糖分画。 ２ PH7.8で行なうことを特徴とする特許請求の
    範囲第１項記載のオリゴ糖分画。 ３ 10ｇ／のヘパリン水溶液を20ミリモル／
    のアスコルビン酸、2.25ミリモル／のカプリン
    アセテートおよび180ミリモル／の過酸化水素
    の存在下に50℃で24時間、酢酸ナトリウムでPH
    7.8に保持しながらインキユベーシヨンすること
    により製造される特許請求の範囲第１項記載のオ
    リゴ糖分画。 ４ １あたりヘパリン５〜20ｇを含むヘパリン
    水溶液を４〜50ミリモル／のアスコルビン酸、
    0.4〜2.5ミリモル／のカプリンアセテートおよ
    び50〜300ミリモル／の過酸化水素の存在下に
    40〜50℃で20〜24時間、酢酸ナトリウムを用いて
    PHを7.5〜８の範囲に保持しながらインキユベー
    シヨンに供することを特徴とするヘパリンの分解
    による薬理活性を有するオリゴ糖分画の製造法。 ５ PH7.8で行なうことを特徴とする特許請求の
    範囲第４項記載の製造法。 ６ 10ｇ／のヘパリン水溶液を20ミリモル／
    のアスコルビン酸、2.25ミリモル／のカプリン
    アセテートおよび180ミリモル／の過酸化水素
    の存在下に50℃で24時間、酢酸ナトリウムでPH
    7.8に保持しながらインキユベーシヨンすること
    を特徴とする特許請求の範囲第４項記載の製造
    法。
JP59044787A 1983-03-08 1984-03-07 薬理活性を有するオリゴ糖分画およびその製造法 Granted JPS59187002A (ja)

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IT40021/83A IT1195497B (it) 1983-03-08 1983-03-08 Procedimento per la preparazione di frazioni oligosaccaridiche dotate di proprieta' farmacologiche per degradazione chimica di eparina
IT40021A/83 1983-03-08

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPS59187002A JPS59187002A (ja) 1984-10-24
JPS6344765B2 true JPS6344765B2 (ja) 1988-09-06

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Application Number Title Priority Date Filing Date
JP59044787A Granted JPS59187002A (ja) 1983-03-08 1984-03-07 薬理活性を有するオリゴ糖分画およびその製造法

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JP (1) JPS59187002A (ja)
AT (1) ATE26843T1 (ja)
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IT (1) IT1195497B (ja)
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