【発明の詳細な説明】[Detailed description of the invention]
本発明は、化学式
で表わされる９−クロロ−５−オキソ−７−（1H
−テトラゾール−５−イル）−5H−〔１〕ベンゾ
ピラノ〔２・３−ｂ〕ピリジン、その塩（ナトリ
ウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩など）およ
び／またはその水和物を有効成分とする高尿酸血
症治療薬に関する。
本出願人は、式（）の化合物およびその塩類
が抗アレルギー剤などとして有用であることを特
開昭50−151897号（特公昭55−16432号）公報に
最初に開示し、現在、たとえば、“新薬と臨床”
第29巻1991頁（1980）に記載されているように、
式（）の化合物のナトリウム塩・５水和物は抗
アレルギー剤、気管支喘息治療剤として治験に用
いられている。
本発明者らは、式（）の化合物の新規な用途
について鋭意研究の結果、本発明化合物が動物お
よびヒトですぐれた尿酸排泄作用を有するという
新知見に到達し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、血清尿酸値が上昇した非
痛風性高尿酸血症や、さらに進行した痛風の症状
などの予防または治療、ならびに心筋硬塞の防
止、高尿酸血症を合併する高血圧などの治療のた
めの高尿酸血症治療薬を提供する。
次に試験例にしたがつて、本発明を具体的に説
明する。
試験化合物
化合物Ａ：９−クロロ−５−オキソ−７−（1H
−テトラゾール−５−イル）−5H−〔１〕ベンゾ
ピラノ〔２・３−ｂ〕ピリジン・ナトリウム塩・
５水和物
試験例 １
ラツトでの尿酸排泄作用
雄性ラツト（体重160〜205ｇ、１群８匹）に化
合物(A)を経口投与した後、採尿ケージに入れ、６
時間内に排泄された尿を採集し、尿中尿酸を比色
法で測定した。その結果を第表に示す。
The present invention is based on the chemical formula 9-chloro-5-oxo-7-(1H
-tetrazol-5-yl)-5H-[1]benzopyrano[2,3-b]pyridine, its salts (sodium salt, potassium salt, ammonium salt, etc.) and/or its hydrate as an active ingredient.High uric acid Concerning drugs for bloodemia treatment. The present applicant first disclosed in Japanese Patent Application Laid-open No. 151897/1989 (Japanese Patent Publication No. 16432/1989) that the compound of formula () and its salts are useful as antiallergic agents, and currently, for example, “New drugs and clinical practice”
As stated in Volume 29, page 1991 (1980),
The sodium salt pentahydrate of the compound of formula () is being used in clinical trials as an antiallergic agent and a therapeutic agent for bronchial asthma. As a result of intensive research into new uses of the compound of formula (), the present inventors arrived at the new finding that the compound of the present invention has an excellent uric acid excretion effect in animals and humans, and completed the present invention. That is, the present invention can be used to prevent or treat non-gouty hyperuricemia in which serum uric acid levels have increased, symptoms of more advanced gout, prevention of myocardial infarction, and treatment of hypertension complicated by hyperuricemia. The present invention provides a hyperuricemia drug for treatment. Next, the present invention will be specifically explained based on test examples. Test compound Compound A: 9-chloro-5-oxo-7-(1H
-tetrazol-5-yl)-5H-[1]Benzopyrano[2,3-b]pyridine sodium salt.
Pentahydrate test example 1 Uric acid excretion effect in rats Compound (A) was orally administered to male rats (body weight 160-205 g, 8 animals per group), and then placed in a urine collection cage for 6 days.
Urine excreted within the time period was collected, and urinary uric acid was measured by a colorimetric method. The results are shown in Table 1.
【表】
平均値±標準誤差
※※ P＜0.01（対照群に対し）
試験例 ２
ヒトでの血清尿酸低下作用
健康な男子成人８名に化合物(A)を１回120mg経
口投与した。投薬前、投薬３時間後の血清尿酸を
比色法で測定した。その結果を第表に示す。[Table] Mean value ± standard error ※※ P＜0.01 (vs. control group)
Test Example 2 Serum uric acid lowering effect in humans 120 mg of Compound (A) was orally administered once to eight healthy male adults. Serum uric acid was measured by a colorimetric method before and 3 hours after administration. The results are shown in Table 1.
【表】
平均値±標準誤差
※ P＜0.05（投薬前に対して）
第表のカツコ内の数値は投薬前に対する減少
％を示す。
試験例 ３
ヒトでの尿中尿酸排泄作用
健康な男子成人８名に化合物(A)を１回120mg経
口投与した。投薬後０〜３時間内、３〜８時間内
に排泄された尿中尿酸を比色法で測定し、前日の
同時間内に測定した尿中尿酸（以下、前値とい
う）と比較し、時間当に換算した結果を第表に
示す。[Table] Mean value ± standard error * P < 0.05 (vs. before administration)
The numbers in brackets in the table indicate the percentage decrease from before administration. Test Example 3 Urinary uric acid excretion effect in humans 120 mg of Compound (A) was orally administered once to eight healthy male adults. The urinary uric acid excreted within 0 to 3 hours and 3 to 8 hours after administration was measured by a colorimetric method, and compared with the urinary uric acid measured within the same time on the previous day (hereinafter referred to as the previous value), Table 1 shows the results converted into hourly amounts.
【表】
平均値±標準誤差
※※ P＜0.01（前値に対し）
以上の試験例から明らかなように、化合物(A)は
動物およびヒトにおいて血清尿酸値を低下させる
とともに、尿酸排泄作用を有している。しかも長
期間使用しても副作用は殆んど認められない。ま
た化合物(A)の毒性は非常に低く、たとえば、マウ
ス、ラツトともにLD50値は経口投与で16000mg／
Kg以上である。
かくして、化合物(A)は、適当かつ通常の担体と
の医薬製剤の形で副作用を与えることなく、高尿
酸血症の治療およびその予防のために安全に投与
される。
医薬製剤は経口投与用のカプセル剤、錠剤、散
剤、細粒剤等の通常の形態をとりうる。たとえば
60mg錠、10％細粒剤は次の組成から調製される。
60mg錠
化合物(A)（無水物として） 60.0mg
繊維素グリコール酸カルシウム 130.2
ヒドロキシプロピルセルロース 3.5
メタケイ酸アルミン酸マグネシウム 28.5
タルク 3.0ステアリン酸マグネシウム 2.25
10％細粒剤
化合物(A)（無水物として） 500ｇ
重炭酸ナトリウム 250
Ｄ−マンニツト 4060
ヒドロキシプロピルセルロース 45タルク ５
化合物(A)の投与量は、対象疾患、症状等により
若干異なるが、経口投与の場合、通常成人１日当
り120〜720mg程度である。[Table] Mean value ± standard error ※※ P＜0.01 (relative to previous value)
As is clear from the above test examples, compound (A) lowers serum uric acid levels in animals and humans, and has a uric acid excretion effect. Moreover, almost no side effects are observed even after long-term use. Compound (A) also has very low toxicity; for example, the LD 50 value for both mice and rats is 16,000 mg/d after oral administration.
Kg or more. Thus, compound (A) can be safely administered in the form of a pharmaceutical formulation with suitable and conventional carriers for the treatment and prevention of hyperuricemia without causing side effects. Pharmaceutical formulations may take the usual forms such as capsules, tablets, powders, granules, etc. for oral administration. for example
60mg tablets, 10% fine granules are prepared from the following composition: 60mg Tablet Compound (A) (as anhydrous) 60.0mg Cellulose Calcium Glycolate 130.2 Hydroxypropylcellulose 3.5 Magnesium Aluminate Metasilicate 28.5 Talc 3.0 Magnesium Stearate 2.25 10% Granule Compound (A) (as anhydrous) 500g Sodium bicarbonate 250 D-mannite 4060 Hydroxypropyl cellulose 45 Talc 5 The dosage of compound (A) varies slightly depending on the target disease, symptoms, etc., but in the case of oral administration, it is usually about 120 to 720 mg per day for adults.