JPS634809B2

JPS634809B2 -

Info

Publication number: JPS634809B2
Application number: JP55109320A
Authority: JP
Inventors: Juichi Nakatsugawa
Original assignee: Yamasa Shoyu KK
Current assignee: Yamasa Shoyu KK
Priority date: 1980-08-11
Filing date: 1980-08-11
Publication date: 1988-02-01
Also published as: AU7367781A; DE3160820D1; EP0045944A1; EP0045944B1; AU547195B2; JPS5735516A; US4434788A; CA1176168A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、抗腫瘍効果増強剤に関するものであ
る。癌治療法については種々の方面から開発が進め
られてきているが、放射線療法についてもその一
つの柱として治療成績の向上を図る方法が工夫さ
れている。このような方法の一つとして、加速さ
れた重イオン粒子を照射したり、π中間子を用い
る手段によつて物理的線量分布を向上させる方法
がある。また、癌腫の中で最も放射線治療に抵抗
する低酸素状態にある癌細胞の放射線に対する感
受性を低酸素細胞増感剤を利用して選択的に高め
るという面からの開発も進みつつある。さらに別
の方向として、他の抗腫瘍因子を利用する治療
法、たとえば温熱療法あるいは化学療法などとの
併用治療も試みられている。しかし、物理的線量分布を向上させる方法で
は、その実施に必要な加速器や付属施設の建設に
巨額の資金と多くの熟練した技術者および医師を
必要とするし、他の方法にも正常組織に対する損
傷が大きいなどの欠点が付随する。たとえば、低
酸素細胞増感剤であるミソニダソールは神経毒性
を有するため大量投与が困難であり、臨床応用可
能な濃度ではそれほど大きな放射線増感効果が期
待できず、しかも日常治療に用いられる低線量域
（200〜1000rad）での効果が小さいという問題点
を有するのが実状である。本発明者は、低酸素状態にある放射線抵抗性の
癌細胞が静止期にあることに注目し、静止期の細
胞において特に著しい潜在的致死的損傷からの回
復機能（potentially lethal damage repair、以
下「PLDR」と指称する。）を阻害することによ
る放射線増感の可能性を探つてきた。その中で
3′−デオキシアデノシン（コルジセピン、以下
「3′−dAdo」と略称する。）に優れたPLDR阻害
能があることを確認した。しかし、3′−dAdoは
生体内でアデノシンデアミナーゼにより容易に失
活する。そこでアデノシンデアミナーゼ阻害剤で
ある2′−デオキシコホルマイシンを併用すること
により3′−dAdoのPLDR阻害能が増強延長され
ることが本発明者によつて見い出された。しか
し、2′−デオキシコホルマイシンが免疫能を障害
するという報告もあり、また3′−dAdoも種々の
副作用を有することから、3′−dAdoよりも安定
で、より毒性が低く、効果的な放射線増感物質の
出現が望まれる。一方、癌の化学療法の分野において、抗腫瘍剤
の多剤併用療法が次のような目的効果のもとに行
なわれている。 (1) アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗生物質および
アルカロイドのうち、互いに交叉耐性を示さ
ず、作用機序の異なつたものを多種類併用する
ことにより、各種薬剤に対する感受性の異なる
腫瘍細胞の混在する癌に対して相加的または相
乗的に制癌効果を高めることができる。 (2) アトランダムに分裂増殖している癌細胞を攻
撃するために、細胞周期に対する作用点の異な
る抗腫瘍剤を併用することにより、癌細胞の細
胞周期の各時期を多角的に攻撃することがで
き、癌細胞をより確実に致死に追いやることが
できる。 (3) 作用機序の全く異なる薬剤ばかりでなく、作
用機序が比較的似ている薬剤を用いることによ
り、相乗効果を期待することができる。たとえ
ばDNA合成に関与している一連の過程をそれ
ぞれブロツクする多種類の薬剤を併用すること
により、強い相乗効果を発揮することができ
る。 (4) 各種抗腫瘍剤はそれぞれ特徴ある副作用を有
している。そこで副作用の種類の異なる薬剤を
それぞれの副作用の発現をみる限度以下の用量
で併用し、副作用の分散を図りながら、制癌作
用については相加的または相乗的効果を期待す
ることができる。このような多剤併用療法によつて単独の抗腫瘍
剤の使用では得られなかつた効果をおさめること
ができるようになつてきている。しかし、ここで
併用される薬剤はそれぞれ単独で抗腫瘍剤として
用いられているものであつた。また、それ自体では抗腫瘍効果を有しない化合
物を、抗腫瘍剤が生体内で分解して不活性化する
ことを防止し、抗腫瘍剤の効果を増強する目的で
抗腫瘍剤と併用する方法も種々試みられている。
たとえば、１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシト
シン（以下「araC」と略称する）にシチジンま
たはウリジンを併用する方法（特開昭55−24150
号公報）、シチジンデアミナーゼ阻害剤であるテ
トラヒドロウリジンをaraCと併用する方法（キ
ヤンサー・リサーチ（Cancer Research）
Vol.30、p2166〜2172（1970））、さらに５−フル
オロラウシル（以下「５−FU」と略称する）お
よびその誘導体に対してピリミジン化合物たとえ
ばウラシル、シトシン、チミノ、オロツト酸、５
−ブロモラウシル、５−ヨードラウシル、１−ア
セチルラウシル、１−（２−テトラヒドロフリル）
−ラウシル、３−ベンゾイルラウシル、１−シク
ロヘキシカルバモイルラウシル、１−ｎ−ヘキシ
カルバモイルラウシル、ウリジン、2′−デオキシ
ウリジン、５−ブロモ−2′−デオキシウリジン、
シチジン、2′−デオキシシチジンなどを併用する
方法が知られている。ブレオマイシン（以下「BLM」と略称する）
や５−FUなどの化学療法剤についても放射線の
場合と同様なPLDRが認められている（ジヤーナ
ル・オブ・ザ・ナシヨナル・キヤンサー・インス
テイチユート（Journal of the National
Cancer Institute）Vol.50、No.２、p529〜533
（1973）。本発明者は、かかる現状に鑑み、低毒性でかつ
より安定なPLDR阻害活性を有する放射線増感剤
を得るべく鋭意研究を重ねてきた。その結果、
3′−dAdo以外の3′−デオキシグアノシン（以下
「3′−dGuo」と略称する）および3′−デオキシウ
リジン（以下「3′−durd」と略称する）がすぐれ
た放射線増感作用を有することを発見した。そし
て、さらにこれら3′−dGuoおよび3′−dUrdは化
学療法剤による悪性腫瘍の治療においてもすぐれ
た抗腫瘍効果増強作用を発揮することを知見し、
本発明を完成したものである。すなわち、本発明
は、放射線および／または抗腫瘍剤による悪性腫
瘍の治療の場においてこれらの抗腫瘍効果を増強
するために使用される3′−dGuoまたは3′−dUrd
を活性成分として含有してなる薬剤を提供するも
のである。本発明薬剤は、放射線療法または抗腫瘍剤療法
の適用対象となる悪性腫瘍の治療の場において、
これらの治療処置と併行して抗腫瘍効果を高める
目的をもつて使用される。放射線療法の治療効果を高める目的で本発明薬
剤を放射線増感剤として使用する場合には、放射
線療法における放射線の照射前もしくは照射後あ
るいは事情が許せば照射中に投与する。放射線療
法自体に関しては特に特別な方法、条件を採用す
る必要はなく、一般の放射線療法技術をそのまま
適用すればよい。本発明薬剤の併用により、従来
より低線量域での放射線療法が可能となつた。な
お、放射線照射の線源としては、たとえばＸ線、
リニアツク高エネルギーＸ線、ベータトロン
32MeV電子線、 ⁶⁰Coγ線など一般線源でよい。抗腫瘍剤による化学療法における抗腫瘍効果を
増強する目的で使用する場合には、抗腫瘍剤の投
与と同時、あるいはその前後に投与する。本発明
薬剤による効果増強対象とされる抗腫瘍剤として
は、放射線類似作用物質をはじめPLDRが認めら
れるものなど各種のものが例示される。たとえ
ば、代謝拮抗剤として、メソトレキセート、６−
メルカプトプリン、５−FUおよびその誘導体
（５−フルオロウリジン、５−フルオロ−2′−デ
オキシウリジン、１−β−Ｄ−アラビノフラノシ
ル−５−フルオロシトシン、１−（２−テトラヒ
ドロフリル）−５−フルオロラウシル（以下、
「FT−207」と略称する）、１−（ｎ−ヘキシルカ
ルバモイル）−５−フルオロラウシル、１−エト
キシメチル−５−フルオロラウシル、１−エトキ
シカルボニル−５−フルオロウラシル、５−フル
オロ−5′−デオキシウリジンなど）、araCおよび
その誘導体（サイクロシチジン、N⁴−パルミト
イルaraC、N⁴−ステアロイルaraC、N⁴−ベヘノ
イルaraC、araC−5′−りん酸ステアリルエステ
ル、araC−5′−りん酸オレイルエステルなど）
など、抗腫瘍性抗生物質として、BLM、ネオカ
ルチノスタチン、アントラサイクリン系抗生物質
（ダウノマイシン、アドリアマイシン（以下
「ADM」と略称する）、アクラシノマイシンな
ど）など、アルキル化剤として、ACNU、
BCNU、CCNU、MCCNUなどのニトロソウレ
ア、3′−〔３−（２−クロロエチル）−３−ニトロ
ソウレイド〕−3′−デオキシチミジン、3′−（３−
メチル−３−ニトロソウレイド）−3′−デオキシ
チミジンなどが挙げられる。抗腫瘍剤の投与方
法、投与量は、本発明薬剤の併用にあたつて特に
特殊な条件を設定する必要はなく、それぞれの薬
剤における最適条件を適宜に採用すればよい。ま
た、抗腫瘍剤の投与と放射線の照射を併用する悪
性腫瘍の治療に際して、本発明薬剤を使用するこ
ともできる。本発明薬剤の投与方法は一般の全身投与法もし
くは局所投与法によればよい。薬剤の投与単位形
態としては治療目的、投与方法に応じて各種の形
態を選択することができる。たとえば全身投与法
に使用する形態としては、錠剤、カプセル剤、顆
粒剤、液剤等の経口剤形態、注射剤、坐剤等の非
経口剤形態など、局所投与法用形態としては、徐
放性カプセル剤、軟膏剤、注射剤等の形態に製剤
化することができる。かかる投与単位形態に成形
するに際しては、担体として薬学分野で使用され
うるものを選択し、公知の調剤手段に従つて調製
すればよい。また、本発明の目的に適合する種々
の調剤上の工夫も加えうる。さらに、抗腫瘍剤の
効果増強剤の一つの態様として、併用される抗腫
瘍剤と本発明薬剤の活性成分とを配合して同一の
投与単位形態の配合剤として調製することもでき
る。この場合の各成分の配合比は、それぞれの種
類に応じて定めればよい。本発明薬剤は、抗腫瘍活性の増強に有効な量で
用いられる。具体的には、本発明薬剤の１日当り
の投与量は活性成分の種類によつて多少相違する
が、基礎効力実験から、一般的にはたとえば経口
剤では１日当り20〜3000mg、注射剤では0.5〜500
mg、坐剤では20〜2000mgであるのが望ましい。最
適有効量は、放射線の種類、照射線量、抗腫瘍剤
の種類、投与量、病状、患部などに応じて医師の
判断により決定されるべきである。なお、本発明薬剤の活性成分として使用される
3′−dGuoおよび3′−Urd自体は公知の化合物であ
る。本発明においては、生体内で容易に3′−
dGuoまたは3′−dUrdに変換されて最終的に3′−
dGuoまたは3′−dUrdとして本発明の目的の効果
を達成するものである限り、生体内における吸
収、代謝、分布などに関する諸性質を改善する目
的で化学的に修飾されたプロ・ドラツグ等のこれ
らの誘導体の使用も包含するものである。本発明薬剤の投与に際しては、3′−dGuoまた
は3′−dUrdを活性成分として含有するものを別
個に単独投与することもできるが、両者を併用す
ることも考えられる。また、ミソニダゾールなど
の他の放射線増感剤、抗腫瘍効果増強剤との同一
あるいは別個の投与単位形態での併用も可能であ
る。次に本発明薬剤の薬理効果を放射線増感効果お
よび抗腫瘍剤効果増強効果の試験データをもつて
示す。試験例１細胞レベルにおける放射線増感効果 (1) ２×10⁵個／ウエルのチヤイニーズハムスタ
ーHA−１細胞をマルチ−ウエルデイツシユに
植え、３日目より培地を毎日交換した上で得た
定常期の細胞にＸ線を1000R照射し、照射直後
に3′−dUrd、3′−dGuoを投与し、その後各時
間を置いてからトリプシンで細胞をはがし、適
当数の細胞をペトリ皿に植えてコロニー形成能
を調べ、生存率を薬剤単独処理群のコロニー形
成能で補正して算出した。その結果を第１表に
示す。

【表】第１表から明らかなように、3′−dGuo、3′−
dUrdはそれぞれＸ線照射後の修復（PLDR）
を阻害した。コロニー形成能によつて調べた毒
性もほとんど認められなかつた。 (2) (1)と同様にして得た定常期のHA−１細胞に
各線量（200〜800R）のＸ線を照射し、細胞の
コロニー形成能に及ぼす薬剤の影響をみた。薬
剤処理は照射30分前に行なつた。またコロニー
形成能の測定はＸ線照射直後の細胞について行
なつた。その結果を第２表に示す。

【表】第２表から明らかなように3′−dUrdは特に
低線量のＸ線照射時に増感効果を示した。試験例２マウス実験腫瘍レベルにおける放射線増感効果 EMT−６腫瘍細胞を２×10⁵個BALB／ｃ系雌
マウス（８週令、一群６匹以上）の右太腿皮内に
接種した。腫瘍細胞接種後、腫瘍サイズが６〜７
mm径に達した時に1500rad／minで電子線を照射
し、その後生理食塩水に溶解させた3′−dGuoを
2.0mg／マウスあて腹腔内投与した。3′−dUrdに
ついては照射30分前に0.8mg／マウスを腹腔内投
与した。以上の処理後28日間隔日または毎日三軸
方向直径で腫瘍サイズを計測し、次の項目につい
て対照群と比較した。 (1) 腫瘍平均直径＝（最大縦径＋最大横径＋最大高さ（径）／３） (2) 直径比＝腫瘍平均直径／照射時腫瘍平均直径 (3) 体積比＝（直径比）³ その結果を第３表および第４表に示す。なお、
観察期間中に腫瘍が完全に消失したものを治瘉例
とする。

【表】

【表】試験例３マウス実験腫瘍レベルにおける放射線増感効果 EMT−６腫瘍細胞２×10⁵個をBALB／ｃ系雌
マウス（８週令）の左腿皮内に接種した。腫瘍細
胞接種後、腫瘍サイズが5.5〜8.0mm径に達したと
きに1000radから2700rad／minの電子線を照射
し、その後生理食塩水に溶解させた3′−dAdo、
3′−dGuoを100mg／Kgあて腹腔内に投与した。処
理後90日以上観察し、治瘉率を求めて対照群と比
較した。 (1) 治瘉率＝（90日目の治瘉例数／照射時マウス匹数
）×100 (2) TCD₅₀＝50％腫瘍治瘉線量実験結果を第５表に示す。

【表】試験例４マウス実族腫瘍レベルにおける抗腫瘍剤効果増
強効果 (1) EMT−６腫瘍細胞を１×10⁶個BALB／ｃ系
雌マウス（７週令）の右太腿皮内に接種した。
腫瘍細胞接種後10日目から各薬剤の生理食塩水
溶液をそれぞれ各薬用量で腹腔内に隔日投与し
た。なお、本発明薬剤の投与は抗腫瘍剤の投与
30分後に行なつた。薬剤処理開始後１日おきに
腫瘍サイズを計測して対照群と比較した。その
結果を第６表〜第７表に示す。

【表】

【表】試験例５急性毒性試験 ICRマウス（雄、８週令、１群10匹）に3′−
dGuoをそれぞれ500mg／Kgまたは1000mg／Kgあて
腹腔内投与し、１週間観察した。その結果、3′−dGuoのLD₅₀は1000mg／Kg以上
と推定された。なお、3′−dAdoのLD₅₀（i.p.）は
280mg／Kg（241.4〜324.8mg／Kg：95％信頼限界）
であつた。

Claims

【特許請求の範囲】

１ 3′−デオキシグアノシンまたは3′−デオキシ
ウリジンを活性成分として含有してなる抗腫瘍効
果増強剤。