JPS6350360B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、一連の新規なるフシジン酸誘導体、
その塩およびその容易に加水分解しうるエステル
に関するものであり、さらにはこれらの化合物の
製造方法ならびにこれらの化合物を含有する薬剤
組成物に関するものでもある。新規なる化合物は
次の一般式を有する。すなわち、 〔式中、Q₁およびQ₂は、基【式】もしくは酸 素原子を表わし、Ａは酸素原子、イオウ原子もし
くはスルフイニル基を表わし、R₁はメチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、第三ブチル、ペンチルの公知の異性体、ヘ
キシル、ヘプチルおよびオクチル基のような炭素
数１〜８の直鎖又は分枝状のアルキル基（かかる
アルキル基は、随意に、ハロゲン原子、ヒドロキ
シ、アルキルオキシ、アラルキルオキシ、アリー
ルオキシ、アルカノイルオキシ、アラルカノイル
オキシ、アロイルオキシ、スルフヒドリル、アル
キルチオ、アラルキルチオ、アリールチオ、アル
カノイルチオ、アロイルチオ、アジド、ニトロ、
シアノ、チオシアノ、ヒドロキシカルボニル、ア
ルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボ
ニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミ
ノ、アリールアミノ、アルカノイルアミノおよび
アロイルアミノ基により置換されていてもよい。）
を意味し、R₁は、さらに又、アリル、クロチル
又はプロパルギル基のような炭素数２〜６のアル
ケニル又はアルキニル基；シクロプロピル、シク
ロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シ
クロヘペチル基又はそれらのモノハロ−、ジハロ
−、低級アルキル−、低級アルコキシ−あるいは
ヒドロキシ−置換類縁基のような炭素数３〜７の
シクロアルキル基；ベンジル、フエニルエチル、
フエニル又はフルフリル基のようなアラルキル
基、ヘテロシクロアルキル基（異項脂環基）又は
アリール基（これらの基は、随意に、ハロゲン原
子、ニトロ基、低級アルキル基、ヒドロキシル基
又はアルコキシ基により置換されていてもよい。）
であつてもよく、さらに又R₁は２−ピローリル、
３−ピロ−リル、２−フリル、３−フリル、２−
チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピ
リジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピ
リミジル、５−ピリミジル、２−ピラゾリル、３
−ピラゾリル、イミダゾリル（例えば、１−メチ
ル−２−イミダゾリル）、トリアゾリル（例えば、
５−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イ
ル）、テトラゾリル（例えば１−メチル−1H−テ
トラゾール−５−イル）、チアゾリル、チアジア
ゾリル（例えば、５−メチル−１，３，４−チア
ジアゾール−２−イル）のような、５〜６個の環
原子を有し、酸素原子、イオウ原子又は窒素原子
を含む異項環基であつてもよい。〕 式において、Ｃ−24とＣ−25の間の点線は、
該当する炭素原子（Ｃ−24およびＣ−25）が二重
結合かもしくは一重結合で結合されていることを
示している。 特に付言しないかぎり、上述した基における低
級アルキルなる言葉は炭素数１〜４のアルキル基
を意味する。 特に重要な化合物は、Q₁およびQ₂が共に基
【式】であるかQ₁もしくはQ₂のどちらか１つ が酸素原子であり、Ａが酸素原子、イオウ原子も
しくはスルフイニル基を表わし、R₁が炭素数１
〜４の直鎖又は分枝状のアルキル基（この基は、
随意に、ハロゲン原子、ヒドロキシル又はアジド
基により置換されていてもよい。）を表わし、Ｃ
−24とＣ−25の間の結合が二重結合かもしくは一
重結合であるところの化合物である。 上記した化合物群の中でも特に優れた性質を示
すものは、R₁が、随意にフツ素原子により置換
された、エチル基もしくはイソプロピル基である
化合物である。 本発明の化合物はそのままの形で用いることが
できるが、さらに、その塩もしくは容易に加水分
解しうるエステルの形で使用することもできる。
特に好ましい塩は、アルカリ金属塩およびアルカ
リ土類金属塩のような薬学的に許容される無毒性
の塩であり、例えば、ナトリウム塩、カリウム
塩、マグネシウム塩又はカルシウム塩が挙げられ
る。アンモニウム塩、低級アルキルアミン（例え
ば、トリエチルアミン）塩、ヒドロキシ低級アル
キルアミン（例えば、２−ヒドロキシエチルアミ
ン、ビス−（２−ヒドロキシエチル）−アミン又は
トリ−（２−ヒドロキシエチル）−アミン）塩、シ
クロアルキルアミン（例えば、ジシクロヘキシル
アミン）塩、ベンジルアミン（例えば、Ｎ，
N′−ジベンジル−エチレンジアミン）塩および
ジベンジルアミンのような適切な無毒性のアミン
塩も、同様に、特に好ましいものである。 ある目的、特に局所治療のためには、これらの
本発明化合物の銀塩も又、使用できる。 容易に加水分解しうるエステルとしては例え
ば、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル
およびベンゾイルオキシメチルエステルならびに
それらの対応する1′−オキシエチル誘導体のごと
きアルカノイルオキシアルキル、アラルカノイル
オキシアルキルもしくはアロイルオキシアルキル
エステル；メトキシカルボニルオキシメチルおよ
びエトキシカルボニルオキシメチルエステルなら
びにそれらの対応する1′−オキシエチル誘導体の
ごときアルコキシカルボニルオキシアルキルエス
テル；フタリジルエステルのごときラクトニルエ
ステル；ジエチルアミノエチルエステルのごとき
ジアルキルアミノアルキルエステルを挙げること
ができる。 フシジン酸が抗菌性を有することはもちろん、
その構造に変化を与えるとその活性が完全に消失
することも又、よく知られた事実であるが、本発
明化合物は生体外および生体内において興味ある
抗菌性ならびに薬理学的性質を示すことが明らか
となつた。しかして、本発明化合物は人および動
物の細菌感染症の治療に用いることができる。生
体外における研究によれば、次表に見られるとお
り例えば、本発明化合物はスタフイロコツカス
属、ストレプトコツカス属、コリネバクテリウム
属、ナイセリウム属、クロストリデウム属および
バクテロイデス属の種ならびにバチルスズブチリ
スのごとき多くの細菌に対して高い抗菌活性を有
する。 【表】 さらに、本発明化合物はフシジン酸に比べて化
学的に安定である。例えば、フシジン酸の16−ア
セトキシ基はある条件下で加水分解されてヒドロ
キシ基となりこの場合、活性が大きく低下する。
一方、本発明化合物において16位の基は、そのよ
うな加水分解を受けにくく、例えば、２％（重
量／容量）の本発明化合物をPH9.6の緩衝液にと
かした溶液を30日間40℃に保つたが薄層クロマト
グラフイーにより痕跡量の分解生成物も検出され
なかつた。フシジン酸と同じく、本発明の新規化
合物は胃および腸管から効率よく吸収され、しか
も実質的に無毒である。 式の化合物は、第１段階として一般式の化
合物を一般式の化合物と反応させて一般式の
化合物を生成せしめることを特徴とする方法によ
り製造することができる。 〔これらの式中、Q₁′およびQ₁は先に定義したと
おりのものであるが、もしくは【式】（ここ に、R₂はアルカノイル、アラルカノイルもしく
はアロイル基を表わす。）を意味し；Q₂およびＣ
−24とＣ−25の間の点線は先に定義したとおりの
意味を有し；Ｃ−16とヒドロキシル基の間の波線
は後者（ヒドロキシル基）がアルフア−方向もし
くはベータ−方向に結合していることを示してお
り；Ｘは水素原子もしくは、Na⁺、K⁺、Ag⁺、
アンモニウムイオン又はトリアルキルアンモニウ
ムイオンのごとき陽イオンを意味し；Ｙは塩素原
子、臭素原子もしくはヨウ素原子を意味し；そし
てR₃は、例えば、メチル、エチル、第三ブチル
のごとき炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝状のア
ルキル基、例えば、ベンジル、パラニトロベンジ
ル又はパラメトキシベンジルのごとき置換もしく
は非置換アラルキル基、例えば、アセトニル又は
フエナシルのごときアルカノイルメチルもしくは
アロイルメチル基、例えば、アセトキシメチル、
ピバロイルオキシメチル又はベンゾイルオキシメ
チルのごときアルカノイルオキシアルキルもしく
はアロイルオキシアルキル基あるいはアルキルオ
キシメチル基あるいはシアノメチル基を表わす。〕 反応は、室温もしくはそれよりわずかに高い温
度下で、例えばジメチルホルムアミドのごとき不
活性有機溶媒中で行われる。 出発物質である式の化合物の製造方法は、文
献にも見られるが、我々の係属中の英国完全明細
書第39891（1974年）に記載されており、類似の方
法によつても該化合物を製造することができる。 第２の段階において、式の化合物は、一般式
ａもしくはｂの化合物に変換される。 （これらの式中、Q₁′、Q₂、R₃、ＹおよびＣ−24
とＣ−25の間の点線は先に定義したとおりの意味
を有する。） この変換は、トリフエニルホスフイン、トリア
ルキルホスフイン、トリアリールホスフイン又は
ヘキサメチルホスホリツクトリアミド（ヘキサメ
チルリン酸トリアミド）の存在下に４塩化炭素も
しくは４臭化炭素のごときポリハロゲン化メタン
あるいは、Ｎ−クロロ−コハク酸イミドのごとき
Ｎ−ハロゲノアミドと反応させるか、 一般式： （CH₃）₂Ｎ＋＝CH−Ｏ−R₄Y^- （式中、R₄は、置換又は非置換フエニル基、フ
エニルオキシカルボニル基、アルキル基、ベンゾ
イル基もしくはアセチル基を表わし、Ｙは塩素原
子、臭素原子もしくはヨウ素原子である。）で表
わされるインモニウム塩と反応させることにより
行なうことができる。反応は、室温もしくはそれ
以下の温度で、例えばエーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリルの
ごとき不活性有機溶媒中で行なわれる。式ａお
よびｂの化合物は、又、式の化合物を、例え
ば、五塩化リン又は三塩化リンのごときハロゲン
化リンと反応させるか、あるいはチオニルクロリ
ド（塩化チオニル）と反応させるかあるいは又ハ
ロゲン化ハロゲノメチレン−ジメチルイミニウム
と反応させることによつても製造することができ
る。 一般式の化合物の式ａおよびｂで表わさ
れる化合物への変換に際して、通常は、置換反応
の生起する位置（Ｃ−16）の炭素原子における立
体配置の反転が起る。Ｃ−16にアルフアー方向の
ヒドロキシル基を有する式の化合物は式ａの
化合物に変換され、Ｃ−16にベータ−方向のヒド
ロキシル基を有する式の化合物は式ｂの化合
物に変換される。しかし、式ａの化合物は無機
もしくは有機のハロゲン化物、例えば、臭化リチ
ウム、臭化テトラブチルアンモニウム、臭化ナト
リウム、ヨウ化カリウムもしくはヨウ化ナトリウ
ムと、適当な有機溶媒、例えばジメチルホルムア
ミド、アセトニトリルもしくはアセトン中で、室
温もしくはそれよりわずかに高温下で反応させる
ことにより、より安定な式ｂの化合物に変換さ
せることができる。Ｃ−16のヒドロキシル基がア
ルフアー方向にある式の化合物を式の化合
物、例えば臭化フエニル−Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムイミデートの過剰量を用いて、ジメチルホルム
アミド中で反応させると、最初に生成する式ａ
の化合物は、反応中、式ｂの化合物に変換され
る。 式ａおよびｂで表わされる中間体は本発明
の一部を形成する新規にして興味ある化合物であ
る。 次の段階において、式ｂの化合物を一般式
の化合物と反応させると、Ｃ−16における立体配
座の反転をともなつて、一般式の化合物が生成
する。 （これらの式中、Q₁′、Q₂、R₁、R₃およびＣ−24
とＣ−25の間の点線は先に定義した意味を有し、
Ａは酸素原子もしくはイオウ原子を意味する。） もし、式およびのＡが酸素原子を表わす場
合には、反応すべき式の化合物を溶媒として用
いるのが好ましく、反応は、銀塩もしくは水銀塩
（例えば、炭酸銀、トリフルオロ酢酸銀又は酢酸
水銀）あるいは塩基（例えば、炭酸カリウム、炭
酸ナトリウム又はナトリウム・アルコラート）の
存在下で、室温もしくはそれよりわずかに高い温
度で行なわれる。もし、式およびのＡがイオ
ウ原子である場合には、反応は、不活性有機溶媒
中、好ましくは、エタノールもしくはジメチルホ
ルムアミド中で、塩基（例えば、水酸化カリウム
又は水素化ナトリウム）の存在下に、室温もしく
はそれより低い温度あるいは室温よりわずかに高
い温度で行なわれる。 最終段階において、式の化合物は、例えば含
水メタノール又は含水エタノール中、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム又は炭
酸カリウムのような、塩基の存在下で加水分解す
ることにより、式の化合物に変換することがで
きる。 式の化合物は、式中、Q₁′およびQ₂が基
【式】もしくはＯを意味し、R₃が容易に加水 分解しうるエステル基を表わす場合には、さらに
反応を行なつて変換を行なうことなく、そのまま
で本発明の化合物となる。 式の化合物は、式中、Q₁′およびQ₂が基
【式】もしくは酸素原子を意味し、R₃が置換 又は非置換のベンジル基もしくはシアノメチル、
アルカノイルメチル又はアロイルメチル基を表わ
す場合には、還元して式の化合物に変換するこ
ともできる。R₃がベンジル基もしくはシアノメ
チル基を意味する場合には、接触還元が好まし
く、R₃がアセトニル基もしくはフエナシル基を
意味する場合には酢酸中で亜鉛を用いた還元を行
なうことができる。 式の化合物であつて、式中、Q₁が酸素原子
を表わし、Q₂が酸素原子もしくは基【式】を 意味するものも又、式の対応する化合物であつ
て、Q₁およびQ₂が基【式】を意味するものか ら、当該技術者によく知られた酸化反応によつて
製造することができる。 一般式もしくはの化合物であつて、式中、
Ａがスルフイニル基であるものは、対応する式
もしくはの化合物であつて、式中、Ａがイオウ
原子であるものを、例えば、過酸化水素、メタ過
ヨウ素酸・ナトリウム又はクロム酸のような酸化
剤と反応させることにより製造される。反応は、
例えば水、酢酸、エタノール又はアセトンのごと
き不活性溶媒中、室温もしくはそれ以下あるいは
室温よりわずかに高い温度で行なわれる。 式の化合物の容易に加水分解しうるエステル
は、文献に書かれた公知の方法により製造するこ
とができる。 Ｃ−24とＣ−25の間が一重結合である本発明化
合物も又、対応する不飽和類縁化合物から、還
元、例えば、触媒として例えばパラジウムを担持
したカーボンを用いる接触還元により製造するこ
とができる。 中間体である式の化合物も又、次に示す一つ
又はそれ以上の方法により製造することが可能で
ある。すなわち、 (a) 一般式の化合物であつて、式中、Ａがイオ
ウ原子であり、R₁がアリールもしくは芳香族
ヘテロシクリル基であるものは、一般式の化
合物であつて、Ｃ−16におけるヒドロキシル基
がアルフア（α）の立体配置を有するものとホ
スフイン（例えば、トリブチルホスフイン又は
トリフエニルホスフイン）および一般式
R₁SSR₁の化合物とを反応させることにより製
造することができる。反応は不活性溶媒中、好
ましくはジメチルホルムアミド又はピリジン
中、室温もしくはそれ以下にて行なわれる。 (b) もう一つの例として、式の化合物であつ
て、式中、Ｃ−16のヒドロキシル基がアルフア
（α）の立体配置を有し、Q₁′が基【式】と異 なるものは、アルキルスルフオン酸もしくはア
リールスルフオン酸の反応性誘導体（例えば、
酸塩化物又は酸無水物）と反応させることによ
り次に示す一般式の化合物を生成する。 〔式中、Q₂、R₃およびＣ−24とＣ−25の間の
点線は式の化合物に対して先に定義されたと
おりであり、Q₁′は酸素原子もしくは基
【式】（ここにR₂はアルカノイル、アラル カノイル又はアロイル基である。）を意味し、
R₅はアルキルスルフオニル、アリールスルフ
オニル基、好ましくはメタンスルフオニルもし
くはパラトルエンスルフオニル基を表わす。〕 次の段階において、式の化合物を一般式
の化合物と反応させると、一般式の化合物が
生成する。式およびにおいて、Ａが酸素原
子を意味する場合には、式の化合物を溶媒と
して用いることができ、反応は、室温もしくは
それよりわずかに高い温度において、しばしば
有機塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在
下で行なわれる。式およびのＡがイオウ原
子を表わす場合には、反応は、式ｂの化合物
を式（式中、Ａはイオウ原子を意味する。）
に変換させるための前述した方法を用いて同じ
ように行なわれる。 (c) さらにもう一つの例を挙げるなら、一般式
（式中、Ａは酸素原子、イオウ原子もしくはス
ルフイニル基を意味し、R₁はヒドロキシル基
で置換されたアルキル基を表わす。）の化合物
は、式の化合物の式ａ又はｂの化合物へ
の変換のために上述した方法によつて対応する
化合物（式中、R₁はハロゲンによつて置換さ
れたアルキル基を意味する。）に変換すること
ができる。 次の段階において、式のハロゲン置換アル
キル誘導体は、脂肪族又は芳香族アルコールと
好ましくは銀塩又は塩基の存在下で；脂肪族又
は芳香族メルカプタンと好ましくは塩基の存在
下で；アンモニアあるいは脂肪族又は芳香族ア
ミンと；低級脂肪酸又は安息香酸の塩と；フツ
化銀、フツ化ナトリウム、アルカリ金属のアジ
ド、亜硝酸塩、シアン化物又はチオシアン化物
と；あるいは低級チオ脂肪酸類もしくはチオ安
息香酸の塩と反応させることにより式（式
中、R₁は、例えばフツ素原子、アルキルオキ
シ、アラルキルオキシ、アリールオキシ、アル
キルチオ、アラルキルチオ、アリールチオ、ア
ミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ア
ジド、ニトロ、シアノ、チオシアノ、アルカノ
イルオキシ、アラルカノイルオキシ、アロイル
オキシ、アルカノイルチオもしくはアロイルチ
オ基によつて置換されたアルキル基を意味す
る。）の化合物とすることができる。 (d) Ｃ−24とＣ−25の間に不飽和結合を有する化
合物は、しばしば、対応する式の中間体にま
でうまく水素化することができる。 式の化合物は、すでに前述した本発明化合物
に変換することができる。 本発明がさらに目的とするところは、人および
家蓄の感染症の治療に有益な薬剤組成物を提供す
ることである。 この目的のために、本発明組成物には、有効成
分として、式の化合物、それの無毒性で薬学的
に許容される塩基との塩および容易に加水分解し
うるエステルからなる群より選ばれた少なくとも
１つの化合物が固体もしくは液体の医薬用担体も
しくは稀釈剤とともに含まれている。 該組成物において、治療上有効な成分の担体成
分に対する割合は１重量％から95重量％の間で変
動させうる。組成物は、か粒剤、錠剤、丸剤、糖
衣錠、座剤、持続放出型錠剤、懸濁剤、注射剤の
ような種々の剤形とするか、混合物の場合にはビ
ンもしくはチユーブあるいは同様の容器に充填す
ることもできる。経口、経腸、非経口もしくは局
所投与に適した医薬用の有機又は無機の、固体又
は液体の担体もしくは稀釈剤を本発明化合物を含
む組成物を調製するために用いることができる。
水、ゼラチン、乳糖、でんぷん、ステアリン酸マ
グネシウム、タルク、動植物油脂、ベンジンアル
コール、ガム、ポリアルキレングリコール、石油
樹脂、やし油、ラノリンあるいは医薬に用いられ
る他のキヤリアー（担体）はすべて、この化合物
の担体として適している。又、安定剤、湿潤剤、
乳化剤や、浸透圧を変えたり、配合剤の適切なPH
を維持するための塩類を適宜用いることもでき
る。 さらに、該組成物は、感染症の治療において、
本発明化合物と共に適切に投与することができる
他の医薬として有効なる成分、例えば他の適当な
る抗生物質特に活性を高めかつ／あるいは耐性の
発現を抑制する抗生物質を含有していてもよい。
かかる抗生物質には、ペニシリン類、セフアロス
ポリン類、テトラサイクリン類、リフアマイシン
類、エリスロマイシン、リンコマイシンおよびク
リンダマイシンが含まれる。本発明化合物と共
に、特に局所治療剤に好都合に用いられる他の化
合物には、例えば、ヒドロコルチゾン、トリアム
シノロン又はフルオシノロンのような副腎皮質ホ
ルモンが含まれる。 か粒剤、錠剤、カプセル剤もしくは糖衣錠剤の
場合には、本発明の薬剤組成物は、本発明の有効
物質を25〜98％含有しているのが好適であり、経
口投与に用いる懸濁剤の場合、対応する量（割
合）は２〜25％であるのが好適である。非経口的
に用いる場合には、有効成分を0.1〜２％含有し
た水溶液を静脈注射により投与するのが好まし
く、あるいは又本発明化合物を１〜20％の有効成
分を含む薬剤組成物として注射により投与しても
よい。本発明化合物を、薬学的に許容された無毒
性の塩基との塩の形で投与する場合に、好ましい
塩としては、例えば、水に易溶性のナトリウム塩
類もしくはジエタノールアミン塩類であるが他の
薬学的に許容された無毒性の塩類、例えば、水に
わずかに溶解して特定の好適な吸収速度を与える
塩類を用いることができる。 上に示したごとく、式の化合物およびその塩
類は、懸濁剤、軟膏およびクリーム（乳剤）を含
む医薬用の剤形に調製することができる。経口投
与のための薬剤は又、式の化合物そのものを懸
濁剤の形にするかもしくは薬学的に許容された難
溶性の塩の形にすることもでき、該調合剤は担体
１mlに対し20〜100mgの有効成分を含有している。 局所治療用の薬剤は、式の化合物を薬剤100
ｇに対し0.5〜10ｇ含有した軟膏もしくはクリー
ム（乳剤）の形とすることができる。 本発明のもう１つの目的は、副作用なしに所望
の活性が得られるように投与しうる本発明化合物
の投与量を選択することにある。 人の全身系の治療においては、成人に対し式
の化合物として計算して50mg以上で1000mg以下、
好ましくは200〜750mgを含有する投与単位量を投
与するのが好都合である。 ここに、「投与単位量」なる言葉は取扱いおよ
び包装に便であつて患者に投与可能な単位すなわ
ち１回の投薬量を言い、それは、有効成分そのも
のもしくは有効成分と固形又は液状をした医薬用
稀釈剤もしくは担体との混合物からなる物理的に
安定な単位投薬量である。 投与単位量の剤形で、本発明化合物は１日に１
回ないし適当な間隔をおいて１日に２回以上投与
されるが、投与回数は常に患者の体調、症状によ
つて左右され、投与は開業医の指示に従つて行な
われる。 全身系の治療においては、１日の投与量は好ま
しくは式の化合物として0.5〜３ｇである。 局所的治療に関する「投与単位量」なる言葉は
患者に対して局所的に投与しうる単位すなわち１
回の投薬量を意味し、感染面積１平方センチメー
トル当り本発明化合物を0.1〜10mg好ましくは0.2
〜１mgを適用する。 組成物を注射する場合には、投与単位量の有効
（活性）成分の注射による投与可能な水性又は油
性でかつ非経口的投与に許容される溶液あるいは
分散液を含んだ密閉アンプル、バイアルもしくは
それらと類似した容器が用いられる。 非経口剤は、応急の処置が望まれる病気の治療
に、特に有益である。感染症に苦しむ患者の連続
療法においては、錠剤もしくはカプセル剤が好適
な剤形であるが、これは薬が経口的に、（特に持
続放出型錠剤の形で）投与された時、持続効果が
得られるためである。感染症の治療において、か
かる錠剤は先に述べた他の活性成分を含有してい
るのが好都合である。 本発明のさらにもう１つの目的は、感染症に苦
しむ患者を治療する方法を提供することであり、
該方法は成人患者に対し、式の化合物として１
日当り0.25〜４ｇ、好ましくは、0.5〜３ｇある
いは、それと等モル量の式の化合物の前述した
塩を投与することを特徴とする。好ましくは、本
発明化合物は前述した投与単位を含む剤形にして
投与される。 次に、本発明を詳しく説明するために、中間体
の製造法についていくつかの実施例を掲げるが、
これらの実施例は本発明を制限するものではな
い。 合成例 １ ３−Ｏ−アセチル−16−デアセトキシ−16アル
フア−ブロムフシジン酸のフエナシルエステル Ａ ３−Ｏ−アセチル−16−エピデアセチルフシ
ジン酸のフエナシルエステル ３−Ｏ−アセチル−16−エピデアセチルフシ
ジン酸のナトリウム塩（5.38ｇ；10ミリモル）
および臭化フエナシル（2.2ｇ；11ミリモル）
をジメチルホルムアミド（40ml）に溶かした。
室温にて16時間放置した後、その溶液を150ml
のエーテルで稀釈し、それを水（４×50ml）で
洗い、乾燥した後、減圧下で溶媒を蒸発させる
と6.2ｇの３−Ｏ−アセチル−16−エピデアセ
チルフシジン酸のフエナシルエステルが無色の
泡状物質として得られた。 Ｂ ３−Ｏ−アセチル−16−デアセトキシ−16ア
ルフア−ブロムフシジン酸のフエナシルエステ
ル ジメチルホルムアミド（1.1ml；40ミリモル）
とクロルギ酸フエニル（5.04ml；40ミリモル）
を80mlの石油エーテル（沸点＜50℃）に懸濁さ
せた懸濁液を室温ではげしくかきまぜた。１時
間の間には塩化カルボフエノキシＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムイミデートが無色の結晶として生成
する。この最初の生成物はさらに16時間撹拌を
続ける間に二酸化炭素（炭酸ガス）を失つて、
結晶性の塩化フエニル Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムイミデートを与える。この化合物は、次に、
フエノール（3.76ｇ；40ミリモル）とトリエチ
ルアミン（5.56ml；40ミリモル）のエーテル
（10ml）溶液をかきまぜた反応混合物中に加え
ることにより、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ジフエニルアセタールに変換される。さらに１
時間かきまぜた後、副産物として生成した塩化
トリエチルアンモニウムを別し、50mlの石油
エーテルで洗滌した。臭化アセチル（2.0ml；
27ミリモル）をかきまぜながら、その液と洗
液の混合物に加えると臭化フエニル Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムイミデートが無色の結晶として
生成する。これを集め、石油エーテル（20ml）
で洗滌すると痕跡量の酢酸フエニルが除去され
た。 かくして得られた臭化インモニウム（６ｇ；
26ミリモル）は、大きな吸湿性を有するが、こ
れをただちに、 ３−Ｏ−アセチル−16−エピデアセチルフシ
ジン酸のフエナシルエステル（6.2ｇ；9.8ミリ
モル）のジメチルホルムアミド（40ml）溶液に
加えた。 室温で48時間放置した後、この溶液をエーテ
ル（100ml）で稀釈し、0.1N（規定）の水酸化
ナトリウム溶液（100ml）および水（３×50ml）
で洗滌、乾燥後、溶媒を減圧下で蒸発させた。
メタノール（50ml）を加えると、残査は結晶化
する。結晶を別し、メタノールで洗つた後乾
燥すると、5.2ｇの３−Ｏ−アセチル−16−デ
アセトキシ−１−アルフア−ブロムフシジン酸
のフエナシルエステル（融点：141−142℃）が
得られた。 合成例 ２−８ ３−Ｏ−アセチル−16−デアセトキシ−16アル
フア−ブロムフシジン酸のエステル類 Ａ 臭化フエナシルの代りに第１表に示されたエ
ステル化剤を用い、合成例1Aの操作法に従う
と、第１表に示された３−Ｏ−アセチル−16−
エピデアセチルフシジン酸のエステル類が得ら
れた。 Ｂ 合成例1Bにおける３−Ｏ−アセチル−16−
エピデアセチルフシジン酸のフエナシルエステ
ルの代りに第１表に示された３−Ｏ−アセチル
−16−エピデアセチルフシジン酸のエステル類
を用いることにより第１表に示される３−Ｏ−
アセチル−16−デアセトキシ−16アルフア−ブ
ロムフシジン酸のエステル類が得られた。 【表】 【表】 合成例 ９ ３−Ｏ−アセチル−16−デアセトキシ−16アル
フア−ブロムフシジン酸のパラニトロベンジル
エステル ３−Ｏ−アセチル−16−エピデアセチルフシジ
ン酸のナトリウム塩（21.5ｇ；40ミリモル）と臭
化パラニトロベンジル（9.5ｇ；44ミリモル）を
ジメチルホルムアミド（200ml）に溶かした。こ
の溶液を16時間室温下に放置すると、その間に、
３−Ｏ−アセチル−16−エピデアセチルフシジン
酸のパラニトロベンジルエステルが生成する。次
に、臭化フエニルＮ，Ｎ−ジメチルホルムイミデ
ート（36ｇ；本試薬の調製法については合成例
1Bを参照）を加え、生じた赤褐色の溶液を室温
下で48時間放置した。 かきまぜながら、メタノール（700ml）と水
（280ml）を加えると結晶性物質が沈でんする。結
晶を取しメタノール−水（３：１）混合液で洗
滌し、乾燥すると26.1ｇの３−Ｏ−アセチル−16
−デアセトキシ−16アルフア−ブロムフシジン酸
のパラニトロベンジルエステル（融点：151−157
℃）が得られた。メタノール−水から再結晶する
と元素分析用純品（融点：157−159℃）が得られ
た。 合成例 10−12 ３−Ｏ−アセチル−16−デアセトキシ−16アル
フア−ブロムフシジン酸のエステル類 臭化パラニトロベンジルの代りに第２表に掲げ
られたエステル化剤を用いて、合成例９の操作法
に従うと、第２表に示された３−Ｏ−アセチル−
16−デアセトキシ−16アルフア−ブロムフシジン
酸のエステル類が得られた。 【表】 合成例 13 ３−Ｏ−アセチル−16−デアセトキシ−16アル
フア−ブロムフシジン酸のベンジルエステル Ａ ３−Ｏ−アセチル−16−デアセチルフシジン
酸のベンジルエステル 16−デアセチルフシジン酸のナトリウム塩
（84.7ｇ；0.17モル）のジメチルホルムアミド
（200ml）溶液に臭化ベンジル（25ml；0.21モ
ル）を加えた。室温下で５時間撹拌した後、生
じた溶液を０℃まで冷却し、ピリジン（200
ml；2.5モル）および無水酢酸（170ml；1.8モ
ル）を加えた。室温で16時間放置した後、その
混合物を再び０℃に冷却し、温度が15℃以下に
保持されるような速度で、かきまぜながら50ml
の水を加える（このためには約１時間を要す
る。）。次に、メタノール（800ml）と水（400
ml）を加えると目的化合物の析出が完了する
が、これを10℃で１時間かきまぜた後、取
し、氷冷したメタノール（３×20ml）で洗い、
乾燥すると、68ｇの３−Ｏ−アセチル−16−デ
アセチルフシジン酸のベンジルエステルが無色
の結晶（融点：154−158℃）として得られた。 Ｂ ３−Ｏ−アセチル−16−デアセトキシ−16ア
ルフア−ブロムフシジン酸のベンジルエステル 上記したベンジルエステル（68ｇ；112ミリモ
ル）、臭化ナトリウム（46.2ｇ；448ミリモル）、
ピリジン（22ml；276ミリモル）およびジメチル
ホルムアミド（400ml）の混合物を室温で30分間
撹拌した後、０℃に冷却した。クロルギ酸フエニ
ル（56.5ml；448ミリモル）を45分かけて添加し、
生じた混合物を室温で18時間撹拌した。その後、
メタノール（400ml）および水（300ml）を加える
と反応生成物が無色の結晶として析出した。これ
を取し、メタノール−水（２：１混合物、２×
60ml）および石油エーテル（３×30ml）で洗滌
後、乾燥すると62.9ｇの３−Ｏ−アセチル−16−
デアセトキシ−16アルフア−ブロムフシジン酸の
ベンジルエステル（融点124−126℃）が得られ
た。 合成例 14−15 ３−Ｏ−アセチル−16−デアセトキシ−16アル
フア−ブロムフシジン酸のエステル類 Ａ 臭化ベンジルの代りに臭化フエナシル又は臭
化ニトロベンジルを用いて、合成例13Aの操作
法に従うと、第３表に示される３−Ｏ−アセチ
ル−16−デアセチルフシジン酸のエステル類が
得られた。 Ｂ 合成例13Bの操作において、３−Ｏ−アセチ
ル−16−デアセチルフシジン酸のベンジルエス
テルの代りに第３表に示される３−Ｏ−アセチ
ル−16−デアセチルフシジン酸のエステル類を
用いることにより、第３表に示された３−Ｏ−
アセチル−16−デアセトキシ−16アルフア−ブ
ロムフシジン酸が得られた。 【表】 合成例 16 ３−Ｏ−アセチル−16−デアセトキシ−16アル
フア−ブロムフシジン酸のピバロイルオキシメ
チルエステル Ａ ３−Ｏ−アセチル−16−デアセトキシ−16ベ
ータ−ブロムフシジン酸のピバロイルオキシメ
チルエステル ３−Ｏ−アセチル−16−エピデアセチルフシ
ジン酸のピバロイルオキシメチルエステル
（17.4ｇ；28ミリモル）を乾燥エーテル（200
ml）に溶かし、これにトリフエニルホスフイン
（16ｇ；60ミリモル）およびテトラブロムメタ
ン（20ｇ；60ミリモル）を加えた。室温で16時
間撹拌した後、反応生成物を過して副産物と
して生成したトリフエニルホスフインオキシド
（酸化トリフエニルホスフイン）を除く。液
を減圧下に蒸発させ、残査をシリカゲルを用い
た乾式カラムクロマトグラフイー（シクロヘキ
サン：酢酸エチル＝８：２）により精製すると
10.6ｇの３−Ｏ−アセチル−16−デアセトキシ
−16−ベータ−ブロムフシジン酸のピバロイル
オキシメチルエステルがエーテル−石油エーテ
ルから得られる無色の結晶（融点：120−122
℃）として取得された。エーテル−石油エーテ
ルから再結晶すると融点120−122℃の元素分析
用純品が得られた。 Ｂ ３−Ｏ−アセチル−16−デアセトキシ−16ア
ルフア−ブロムフシジン酸のピバロイルオキシ
メチルエステル 上記した３−Ｏ−アセチル−16−デアセトキシ
−16ベータ−ブロムフシジン酸のピバロイルオキ
シメチルエステル（５ｇ）を臭化テトラブチルア
ンモニウム（５ｇ）とアセトニトリル（60ml）中
で、室温下、３日間反応させることにより16アル
フア−化合物にエピメリ化（異性化）させた。反
応混合物を減圧下で蒸発させ、残査にエーテルを
加えて臭化テトラブチルアンモニウムを結晶化さ
せる。結晶を別し、液を水（２×50ml）で洗
い、乾燥し、減圧下で溶媒を留去すると4.87ｇの
３−Ｏ−アセチル−16−デアセトキシ−16アルフ
ア−ブロムフシジン酸のピバロイルオキシメチル
エステルが無色のゴム状物質として得られた。 合成例 17 ３−Ｏ−アセチル−16−デアセトキシ−16アル
フア−ブロムフシジン酸のアセトキシメチルエ
ステル Ａ ３−Ｏ−アセチル−16−デアセトキシ−16ベ
ータ−ブロムフシジン酸のアセトキシメチルエ
ステル 合成例16Aの操作法に従い、３−Ｏ−アセチ
ル−16−エピデアセチルフシジン酸のピバロイ
ルオキシメチルエステルの代りに３−Ｏ−アセ
チル−16−エピデアセチルフシジン酸のアセト
キシメチルエステルを用いると融点119−120℃
の３−Ｏ−アセチル−16−デアセトキシ−16ベ
ータ−ブロムフシジン酸のアセトキシメチルエ
ステルが得られた。 Ｂ ３−Ｏ−アセチル−16−デアセトキシ−16ア
ルフア−ブロムフシジン酸のアセトキシメチル
エステル 合成例16Bの操作法に従い、３−Ｏ−アセチ
ル−16−デアセトキシ−16ベータ−ブロムフシ
ジン酸のピバロイルオキシメチルエステルの代
りに３−Ｏ−アセチル−16−デアセトキシ−16
ベータ−ブロムフシジン酸のアセトキシメチル
エステルを用いることにより、融点102−105℃
の３−Ｏ−アセチル−16−デアセトキシ−16ア
ルフア−ブロムフシジン酸のアセトキシメチル
エステルが得られた。 合成例 18 ３−Ｏ−アセチル−16−デアセトキシ−16アル
フア−ブロム−24，25−ジヒドロフシジン酸の
フエナシルエステル Ａ 16−デアセチル−24，25−ジヒドロフシジン
酸のフエナシルエステル 16−デアセチル−24，25−ジヒドロフシジン
酸のナトリウム塩（4.99ｇ；10ミリモル）のジ
メチルホルムアミド（25ml）溶液に臭化フエナ
シル（1.99ｇ；10ミリモル）を加え、その混合
物を室温で４時間撹拌した。エーテル（100ml）
で稀釈した後、混合物を水（４×25ml）で洗滌
した。有機層を分離し、乾燥した後、約20mlに
なるまで濃縮すると結晶性物質が析出した。冷
蔵庫中に２時間放置した後、結晶を取し、エ
ーテルで洗滌し、乾燥すると4.52ｇの目的化合
物（融点：92−94℃（分解））が得られた。 Ｂ ３−Ｏ−アセチル−16−デアセチル−24，25
−ジヒドロフシジン酸のフエナシルエステル 16−デアセチル−24，25−ジヒドロフシジン
酸のフエナシルエステル（2.38ｇ；４ミリモ
ル）のピリジン（８ml）溶液をかきまぜてお
き、これに無水酢酸（４ml）を加え、この混合
物を室温で16時間放置した。反応混合物をかき
まぜながらジイソプロピルエーテル（60ml）で
稀釈すると無色の物質が析出する。この結晶を
集め、ジイソプロピルエーテルで洗つた後乾燥
させると1.92ｇの目的化合物（融点：133−135
℃）が得られた。 Ｃ ３−Ｏ−アセチル−16−デアセトキシ−16ア
ルフア−ブロム−24，25−ジヒドロフシジン酸
のフエナシルエステル ３−Ｏ−アセチル−16−デアセチル−24，25
−ジヒドロフシジン酸のフエナシルエステル
（1.59ｇ；2.5ミリモル）、臭化ナトリウム（1.03
ｇ；10ミリモル）およびピリジン（0.52ml；
6.5ミリモル）のジメチルホルムアミド（15ml）
溶液を撹拌しておきこれにクロルギ酸フエニル
（1.26ml；10ミリモル）を０℃で滴々、加えた。
滴下後（約15分を要する）、反応混合物を０℃
で２時間続いて室温で16時間撹拌した。その混
合物を撹拌しておき、これにメタノール−水
（１：１、15ml）を滴下すると結晶が析出する
が、これを取し、メタノールで洗つて乾燥す
ると1.22ｇの融点127−129℃の目的化合物が得
られた。塩化メチレン−メタノールより再結晶
すると融点130−132℃の元素分析用試料が得ら
れた。 合成例 19−20 ３−Ｏ−アセチル−16−デアセトキシ−16アル
フア−24，25−ジヒドロフシジン酸のエステル
類 Ａ 合成例18Aにおいて、臭化フエナシルの代り
に臭化ベンジル又は臭化パラニトロベンジルを
用いることにより、下記の第４表に示される16
−デアセチル−24，25−ジヒドロフシジン酸の
エステル類が得られた。 Ｂ 16−デアセチル−24，25−ジヒドロフシジン
酸のフエナシルエステルの代りに第４表に示さ
れる16−デアセチル−24，25−ジヒドロフシジ
ン酸のエステル類を用い、合成例18Bの操作法
に従うと、第４表に示された３−アセチルのエ
ステル誘導体が得られた。 Ｃ ３−Ｏ−アセチル−16−デアセチル−24，25
−ジヒドロフシジン酸のフエナシルエステルの
代りに第４表に示される３−Ｏ−アセチル−16
−デアセチル−24，25−ジヒドロフシジン酸の
エステル類を用い、合成例18Cの操作法に従う
と、第４表に示される３−Ｏ−アセチル−16−
デアセトキシ−16アルフア−ブロム−24，25−
ジヒドロフシジン酸のエステル類が得られた。 【表】 【表】 合成例 21 ３−Ｏ−ホルミル−16−デアセトキシ−16アル
フア−ブロムフシジン酸のベンゾイルオキシメ
チルエステル Ａ 16−エピデアセチルフシジン酸のベンゾイル
オキシメチルエステル 16−エピデアセチルフシジン酸（35.5ｇ；75
ミリモル）をメタノール（150ml）に溶かし、
それを指示薬としてフエノールフタレインを用
い、5Nの水酸化ナトリウム溶液で、滴定する
ことによりナトリウム塩とする。減圧下で蒸発
乾固した後、残つた無定形のナトリウム塩をジ
メチルホルムアミド（150ml）に溶かし、安息
香酸−クロルメチル（14.08ｇ；82.5ミリモル）
を加え混合物を室温で16時間撹拌した。水
（200ml）を加え、混合物をエーテル（400ml）
で抽出した。有機層を分離し、水（４×100ml）
で洗い、乾燥し、減圧下で蒸発させると44.6ｇ
の16−エピデアセチルフシジン酸のベンゾイル
オキシメチルエステルが無定形物質として得ら
れた。 Ｂ ３−Ｏ−ホルミル−16−デアセトキシ−16ア
ルフア−ブロムフシジン酸のベンゾイルオキシ
メチルエステル 先に合成した16−エピデアセチルフシジン酸
のベンゾイルオキシメチルエステルをジメチル
ホルムアミド（300ml）、臭化フエニル Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルミイミデート（67ｇ；約290ミ
リモル）を撹拌下に加え、生じた赤褐色の溶液
を５℃で６〜７日放置した。その後、その混合
物にメタノール（150ml）を加え、はげしく撹
拌しながら、滴下ロートから水（150ml）を加
えると結晶が析出した。結晶を取し、メタノ
ール−水（１：１）で洗い、乾燥すると21.7ｇ
の融点131−135℃の３−Ｏ−ホルミル−16−デ
アセトキシ−16アルフア−ブロムフシジン酸の
ベンゾイルオキシメチルエステルが得られた。
エーテル−メタノールから２回再結晶を行うと
融点は140−142℃に上昇した。 合成例 22−24 ３−Ｏ−ホルミル−16−デアセトキシ−16アル
フア−ブロムフシジン酸のエステル類 Ａ 合成例21Aの操作において、安息香酸クロル
メチルの代りに臭化ベンジル、ピバリン酸クロ
ルメチル又は酢酸クロルメチルを用いることに
より、下記の第５表に示される16−エピデアセ
チルフシジン酸のエステル類が得られた。 Ｂ 16−エピデアセチルフシジン酸のベンゾイル
オキシメチルエステルの代りに第５表に示され
る16−エピデアセチルフシジン酸のエステル類
を用い、合成例21Bの操作法に従うと、第５表
に示される３−Ｏ−ホルミル−16−デアセトキ
シ−16アルフア−ブロムフシジン酸のエステル
類が得られた。 【表】 【表】 合成例 25 ３−Ｏ−ホルミル−16−デアセトキシ−16アル
フア−ブロムフシジン酸のベンジルエステル Ａ 16−デアセチルフシジン酸のベンジルエステ
ル 16−デアセチルフシジン酸のナトリウム塩
（4.97ｇ；10ミリモル）のジメチルホルムアミ
ド（25ml）溶液に臭化ベンジル（1.5ml；12.5
ミリモル）を加え、混合物を室温で４時間撹拌
した。水（100ml）を加えた後、混合物をエー
テル（２×50ml）で抽出し、いつしよに合わせ
た有機抽出液を水（４×20ml）で洗い、乾燥
し、減圧下に蒸発させた。かくして得られた残
査をエーテル（50ml）に溶かし、撹拌下に石油
エーテル（50ml）を加えると、結晶が析出し
た。結晶を取し、エーテル−石油エーテル
（１：２）で洗い、乾燥すると4.92ｇの融点117
−119℃の目的化合物が得られた。 Ｂ ３−Ｏ−ホルミル−16−デアセチルフシジン
酸のベンジルエステル 16−デアセチルフシジン酸のベンジルエステ
ル（4.52ｇ；８ミリモル）のピリジン（８ml）
溶液をかきまぜておき、これに酢酸ギ酸無水物
（無水酢酸ギ酸）（４ml）を０℃で滴下し、混合
物を15分間低温で放置した。反応混合物をかき
まぜながらジイソプロピルエーテル（40ml）で
稀釈すると結晶が析出した。冷蔵庫中に２時間
放置した後、結晶を集め、ジイソプロピルエー
テルで洗い、乾燥すると4.04ｇの融点143−145
℃の目的化合物が得られた。エーテル−ジイソ
プロピルエーテルから再結晶すると融点145−
147℃の元素分析用試料が得られた。 Ｃ ３−Ｏ−ホルミル−16−デアセトキシ−16ア
ルフア−ブロムフシジン酸のベンジルエステル ３−Ｏ−アセチル−16−デアセチルフシジン
酸のベンジルエステルの代りに、上記の３−Ｏ
−ホルミル−16−デアセチルフシジン酸のベン
ジルエステルを用い、合成例13Bの操作法に従
うと、３−Ｏ−ホルミル−16−デアセトキシ−
16アルフア−ブロムフシジン酸のベンジルエス
テルが無色の結晶（融点：125−127℃）として
得られた。 合成例 26 ３−Ｏ−ホルミル−16−デアセトキシ−16アル
フア−ブロムフシジン酸のピバロイルオキシメ
チルエステル Ａ 16−デアセチルフシジン酸のピバロイルオキ
シメチルエステル 無定形の16−デアセチルフシジン酸（5.8
ｇ；10ミリモル）の無定形の銀塩のジメチルホ
ルムアミド（50ml）溶液にピバリン酸クロルメ
チル（1.48ml；10ミリモル）を加え、混合物を
室温で48時間撹拌した。不溶性物質を別し、
それをエーテル（２×25ml）で洗滌した。液
と洗液を合わせ、それをエーテル（100ml）で
稀釈した後、得られた混合物を水（４×50ml）
で洗い、有機層を乾燥し、減圧下に蒸発させる
と粗エステルが黄色泡状物質として得られた。
シリカゲルを用いた乾式カラムクロマトグラフ
イー（展開溶媒：シクロヘキサン：酢酸エチル
＝３：７）によりその残査を精製すると目的と
するエステルが無定形物質として得られるが、
それを結晶化させることはできなかつた。 核磁気共鳴吸収スペクトル（CDCl₃）はδ＝
0.90（ｄ、3H）、0.93（ｓ、3H）、0.98（ｓ、3H）、
1.22（ｓ、9H；Ｃ（ＣＨ ₃）₃）、1.38（ｓ、3H）、
1.62及び1.68（2bs、6H）、2.99（ｍ、1H；ＣＨ
−13）、3.77（ｍ、1H；ＣＨ−３）、4.33（ｍ、
1H；ＣＨ−11）、5.00（ｍ、1H；ＣＨ−16）、
5.12（ｍ、1H；ＣＨ−24）、及び5.15及び5.42
（2d、Ｊ＝７、2H；OCＨ ₂O）ppmに吸収を示
す。 内部標準物質としてテトラメチルシランを用
いた。 Ｂ ３−Ｏ−ホルミル−16−デアセチルフシジン
酸のピバロイルオキシメチルエステル 16−デアセチルフシジン酸のベンジルエステ
ルの代りに16−デアセチルフシジン酸のピバロ
イルオキシメチルエステルを用い、合成例25B
の操作法に従うと、３−Ｏ−ホルミル−16−デ
アセチルフシジン酸のピバロイルオキシメチル
エステルが得られた。 Ｃ ３−Ｏ−ホルミル−16−デアセトキシ−16ア
ルフア−ブロムフシジン酸のピバロイルオキシ
メチルエステル 合成例13Bにおいて、３−Ｏ−アセチル−16
−デアセチルフシジン酸のベンジルエステルの
代りに３−Ｏ−ホルミル−16−デアセチルフシ
ジン酸のピバロイルオキシメチルエステルを用
いることにより、３−Ｏ−ホルミル−16−デア
セトキシ−16アルフア−ブロムフシジン酸のピ
バロイルオキシメチルエステルが無色の泡状物
質として得られた。核磁気共鳴吸収スペクトル
（CDCl₃）は、δ＝0.78（ｓ、3H）、0.87（ｄ、Ｊ
＝７、3H）、1.00（ｓ、3H）；1.23（ｓ、9H、Ｃ
（ＣＨ ₃）₃）、1.47（ｓ、3H）、1.61及び1.68（2bs、
6H）、3.45（ｍ、1H；ＣＨ−13）、4.35（ｍ、
1H；ＣＨ−11）、5.08（ｍ、1H；ＣＨ−３）、
5.12（１、1H、ＣＨ−24）、5.62（bt、1H、ＣＨ
−16）、5.82及び5.92（2d、Ｊ＝６、2H；OCＨ
₂O）、及び8.15（bs、1H、ＨCO）ppmに吸収を
示した。内部標準物質としてテトラメチルシラ
ンを用いた。 合成例 27 ３−Ｏ−ホルミル−16−デアセトキシ−16アル
フア−ブロム−24，25−ジヒドロフシジン酸の
アセトキシメチルエステル Ａ 16−エピデアセチル−24，25−ジヒドロフシ
ジン酸のアセトキシメチルエステル 16−エピデアセチル−24，25−ジヒドロフシ
ジン酸ナトリウム塩（20.6ｇ；40ミリモル）の
ジメチルホルムアミド（160ml）溶液に酢酸ク
ロルメチル（4.0ml；44ミリモル）を加え、混
合物を室温で18時間撹拌した。エーテル（500
ml）で稀釈した後、混合物を水（２×150ml、
４×75ml）で洗い、有機層を乾燥し、減圧下に
蒸発させると目的化合物が無色の泡状物質とし
て得られた。 Ｂ ３−Ｏ−ホルミル−16−デアセトキシ−16ア
ルフア−ブロム−24，25−ジヒドロフシジン酸
のアセトキシメチルエステル 上記のエステル（40ミリモル）と臭化ナトリ
ウム（20.6ｇ；0.2モル）をジメチルホルムア
ミド（200ml）に溶かした溶液をかきまぜてお
き、これに０℃で、クロルギ酸フエニル（25.2
ml；0.2モル）を滴下した。添加（約45分）後、
混合物を０℃で３〜４時間、室温下でさらに10
〜12時間撹拌した。析出した塩化ナトリウムを
別し、ジメチルホルムアミド（２×25ml）で
洗つた。液と洗液を合わせ、これにメタノー
ル−水（１：１、300ml）を加えると結晶が析
出した。結晶を取し、メタノール−水（１：
１）で洗い乾燥し、最後にエーテル−ジイソプ
ロピルエーテルから再結晶すると15.35ｇの融
点126−127℃の目的化合物が得られた。 合成例 28−32 16−デアセトキシ−16アルフア−ブロムフシジ
ン酸のエステル類 合成例16の操作において、３−Ｏ−アセチル−
16−エピデアセチルフシジン酸のピバロイルオキ
シメチルエステルの代りに16−エピデアセチルフ
シジン酸のペンジル、フエナシル、ピバロイルオ
キシメチル、アセトキシメチル又はベンゾイルオ
キシメチルエステルを用いることにより、第６表
に掲げられた16−デアセトキシ−16アルフア−ブ
ロムフシジン酸のエステル類が得られた。 【表】 【表】 合成例 33 ３−Ｏ−アセチル−11−ケト−16−デアセトキ
シ−16アルフア−ブロムフシジン酸のフエナシ
ルエステル ３−Ｏ−アセチル−16−デアセトキシ−16アル
フア−ブロムフシジン酸のフエナシルエステル
（6.98ｇ；10ミリモル）のアセトン（70ml）溶液
にジヨーンズ試薬（3.0ml）を加え、混合物を室
温で30分間撹拌した。エーテル（100ml）で稀釈
し、水（70ml）を加えた後、混合物をさらに10分
間撹拌した。有機層を分離し、水層を再度、エー
テル（100ml）で抽出した。１つに合わせた有機
抽出液を、中性になるまで水で洗滌し、乾燥後、
約50mlになるまで濃縮すると、無色結晶が析出し
た。１時間冷蔵庫中に放置した後、結晶を取
し、氷冷したエーテルで洗い、乾燥すると、5.37
ｇの３−Ｏ−アセチル−11−ケト−16−デアセト
キシ−16アルフア−ブロムフシジン酸のフエナシ
ルエステル（融点：120−121℃）が得られた。母
液を濃縮するとさらに0.95ｇの目的化合物（融点
114−116℃）が得られた。塩化メチレン−ジイソ
プロピルエーテルから再結晶すると融点120−121
℃の元素分析用試料が得られた。 合成例 34 ３−Ｏ−アセチル−11−ケト−16−デアセトキ
シ−16−アルフア−ブロムフシジン酸のベンジ
ルエステル ３−Ｏ−アセチル−16−デアセトキシ−16アル
フア−ブロムフシジン酸のフエナシルエステルの
代りに３−Ｏ−アセチル−16−デアセトキシ−16
アルフア−ブロムフシジン酸のベンジルエステル
を用い、合成例33の操作法に従うと、３−Ｏ−ア
セチル−11−ケト−16−デアセトキシ−16アルフ
ア−ブロムフシジン酸のベンジルエステルが無色
の泡状物質として調製された。核磁気共鳴吸収ス
ペクトル（CDCl₃）はδ＝1.00（ｓ、3H）、1.05
（ｓ、3H）、1.02（ｄ、3H）、1.27（ｓ、3H）、1.62
及び1.68（2bs、6H）、2.06（ｓ、3H；ＣＨ ₃CO）、
3.30（ｍ、1H；ＣＨ−13）、4.95（ｍ、1H、ＣＨ−
３）、5.05（ｍ、1H、ＣＨ−24）、5.22（ｓ、2H；
ＣＨ ₂C₆H₅）、5.60（bt、1H、ＣＨ−16）、及び
7.35（ｓ、5H；芳香族ＣＨ）ppmに吸収を示し
た。内部標準物質としてテトラメチルシランを用
いた。 合成例 35 ３−Ｏ−ホルミル−11−ケト−16−デアセトキ
シ−16アルフア−ブロム−24，25−ジヒドロフ
シジン酸のアセトキシメチルエステル 合成例33の操作において、３−Ｏ−アセチル−
16−デアセトキシ−16アルフア−ブロムフシジン
酸のフエナシルエステルの代りに、３−Ｏ−ホル
ミル−16−デアセトキシ−16アルフア−ブロム−
24，25−ジヒドロフシジン酸のアセトキシメチル
エステルを用いることにより、３−Ｏ−ホルミル
−11−ケト−16−デアセトキシ−16アルフア−ブ
ロム−24，25−ジヒドロフシジン酸のアセトキシ
メチルエステルが無色の泡状物質として得られ
た。核磁気共鳴吸収スペクトル（CDCl₃）はδ＝
0.87（ｄ、Ｊ＝5.5、6H）、1.02（ｓ、3H）、1.04
（ｓ、3H）、1.25（ｓ、3H）、2.12（ｓ、3H；ＣＨ
₃CO）、3.35（ｍ、1H；ＣＨ−13）、5.10（ｍ、
1H；ＣＨ−３）、5.68（bt、1H；ＣＨ−16）、5.81
及び5.90（2d、Ｊ＝5.5、2H；OCＨ ₂O）、及び8.15
（bs、1H；ＨCO）ppmに吸収を示した。内部標
準物質としてテトラメチルシランを用いた。 合成例 36 ３−ケト−16−デアセトキシ−16アルフア−ブ
ロムフシジン酸のアセトキシメチルエステル Ａ ３−ケト−16−エピデアセチルフシジン酸の
アセトキシメチルエステル ３−ケト−16−エピデアセチルフシジン酸の
カリウム塩（3.06ｇ；６ミリモル）のジメチル
ホルムアミド（30ml）溶液に酢酸クロルメチル
（0.6ml；6.6ミリモル）を加え、混合物を18時
間、室温で撹拌した。反応混合物をエーテル
（100ml）で稀釈し、水（４×30ml）で洗つた。
有機層を分離し、乾燥し、減圧下で蒸発させる
と3.2ｇの目的化合物が無色の泡状物質として
得られた。 Ｂ ３−ケト−16−デアセトキシ−16アルフア−
ブロムフシジン酸のアセトキシメチルエステル 16−エピデアセチル−24，25−ジヒドロフシ
ジン酸のアセトキシメチルエステルの代りに、
上記した３−ケト−16−エピデアセチルフシジ
ン酸のアセトキシメチルエステルを用い、合成
例27Bの操作法に従うことにより融点144−145
℃の３−ケト−16−デアセトキシ−16アルフア
−ブロムフシジン酸のアセトキシメチルエステ
ルが得られた。 合成例 37 ３−Ｏ−アセチル−16−デアセトキシ−16ベー
タ−クロロフシジン酸のメトキシメチルエステ
ル ３−Ｏ−アセチル−16−エピデアセチルフシジ
ン酸のメトキシメチルエステル（1.4ｇ；2.5ミリ
モル）、トリフエニルホスフイン（2.6ｇ；10ミリ
モル）およびＮ−クロル−コハク酸イミド（1.3
ｇ；10ミリモル）を乾燥エーテル（50ml）に溶か
した。43℃で１時間放置した後、析出するトリフ
エニルホスフインオキシド（酸化トリフエニルホ
スフイン）を別し、液を減圧下で蒸発させ
た。残査をシリカゲルを用いた乾式カラムクロマ
トグラフイー（シクロヘキサン：酢酸エチル＝
７：３）によつて精製すると1.14ｇの石油エーテ
ルから晶出される３−Ｏ−アセチル−16−デアセ
トキシ−16ベータ−クロロフシジン酸のメトキシ
メチルエステル（融点：148−151℃）が得られ
た。シクロヘキサンから再結晶を行なうと、融点
149−151℃の元素分析用化合物が得られた。 合成例 38 ３−Ｏ−アセチル−16−デアセトキシ−16ベー
タ−クロルフシジン酸のベンジルエステル クロルギ酸フエニル（0.3ml；2.4ミリモル）を
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（15ml）に加える
ことにより塩化カルボフエノキシ Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムイミデートが得られた。得られた溶液
に、３−Ｏ−アセチル−16−エピデアセチルフシ
ジン酸のベンジルエステル（500mg；0.82ミリモ
ル）を加えた。室温で16時間放置した後、反応混
合物をエーテル（100ml）で稀釈し、2N水酸化ナ
トリウム溶液（25ml）および水（３×25ml）で洗
い、乾燥後減圧下で蒸発させると480mgのエーテ
ル−石油エーテルから晶出する、融点163−165℃
の３−Ｏ−アセチル−16−デアセトキシ−16ベー
タ−クロルフシジン酸のベンジルエステルが得ら
れた。酢酸エチル−石油エーテルから再結晶する
と、融点165−166℃の元素分析用純品が得られ
た。 合成例 39 ３−Ｏ−アセチル−16−デアセトキシ−16アル
フア−クロルフシジン酸のベンジルエステル ３−Ｏ−アセチル−16−デアセチルフシジン酸
のベンジルエステル（1.36ｇ）をジメチルホルム
アミド（10ml）とピリジン（0.44ml）の混合物に
溶かした溶液を氷冷下で撹拌し、これに30分かけ
てクロルギ酸フエニル（1.13ml）を加えた。室温
で16時間撹拌した後、得られた溶液をエーテル
（100ml）で稀釈し、2N（規定）の水酸化ナトリウ
ム溶液（25ml）および水（３×50ml）で洗滌し、
乾燥後減圧下で蒸発させた。残査をエーテル（10
ml）に溶かし、石油エーテルを加えると反応生成
物が無色の結晶として析出するが、これを別
し、石油エーテルで洗い、乾燥すると融点115−
117℃の３−Ｏ−アセチル−16−デアセトキシ−
16アルフアクロルフシジン酸のベンジルエステル
が得られた。酢酸エチル−石油エーテルから再結
晶すると融点は120−122℃に上昇した。 本発明を次に示す実施例においてさらに詳しく
説明するが、これにより本発明は制限を受けるも
のではない。 実施例 １ 16−デアセトキシ−16ベータ−イソプロピルチ
オフシジン酸 Ａ ３−Ｏ−アセチル−16−デアセトキシ−16ベ
ータ−イソプロピルチオフシジン酸のパラニト
ロベンジルエステル エタノール（1000ml）に水酸化カリウム（純
度85％のもの10ｇ；150ミリモル）およびイソ
プロピルメルカプタン（30ml；320ミリモル）
を溶かした溶液に３−Ｏ−アセチル−16−デア
セトキシ−16アルフア−ブロムフシジン酸のパ
ラニトロベンジルエステル（28.6ｇ；40ミリモ
ル）を加え、得られた懸濁液を４日間撹拌し
た。その後、500mlの水を加えて、目的物質を
完全に析出せしめた。結晶を取し、水−エタ
ノール（１：２）で洗い、乾燥させると21.5ｇ
の粗３−Ｏ−アセチル−16−デアセトキシ−16
ベータ−イソプロピルチオフシジン酸のパラニ
トロベンジルエステル（融点：157−161℃）が
得られた。 Ｂ 16−デアセトキシ−16ベータ−イソプロピル
チオフシジン酸 エタノール（800ml）と2N（規定）の水酸化
ナトリウム水溶液（200ml）の混合液に上記パ
ラニトロベンジルエステルを懸濁させた懸濁液
を３時間60℃に加熱した。得られた暗色の溶液
を4N（規定）の塩酸（125ml）で酸性にし、溶
液が暖かいうちに５ｇの活性炭で15分間処理し
た。過後、500mlの水を加え室温まで冷やし
た後、結晶を取し、水洗し、乾燥すると14.1
ｇの16−デアセトキシ−16ベータ−イソプロピ
ルチオフシジン酸（融点：223−229℃）が得ら
れた。２−ブタノンから再結晶すると融点229
−231℃の元素分析用純品が得られた。 実施例 ２−８ 16−デアセトキシフシジン酸の16ベータ−チオ
エーテル類 Ａ ３−Ｏ−アセチル−16−デアセトキシフシジ
ン酸パラニトロベンジルエステルの16ベータ−
チオエーテル類 イソプロピルメルカプタンの代りに第７表に
掲げられたメルカプタン類を用い、実施例1A
に述べた操作法に従うと、第７表に示される３
−Ｏ−アセチル−16−デアセトキシフシジン酸
パラニトロベンジルエステルの16ベータ−チオ
エーテル類が調製された。 【表】 Ｂ 16−デアセトキシフシジン酸の16ベータ−チ
オエーテル類 ３−Ｏ−アセチル−16−デアセトキシ−16ベ
ータ−イソプロピルチオフシジン酸のパラニト
ロベンジルエステルの代りに第７表に掲げられ
た３−Ｏ−アセチル−16−デアセトキシフシジ
ン酸パラニトロベンジルエステルの16ベータ−
チオエーテル類を用い、実施例1Bの操作法に
従うと第８表に示される16−デアセトキシフシ
ジン酸の16ベータ−チオエーテルが調製され
た。 【表】 実施例10Bの化合物の核磁気共鳴吸収スペク
トル（CDCl₃）はδ＝0.97（ｓ、6H）、1.32（ｓ、
3H）、1.60及び1.68（2bs、6H）、3.00（ｍ、1H；
ＣＨ−13）、3.73（ｍ、1H；ＣＨ−３）、3.78
（bs、2H；SCＨ ₂）、4.22（ｄ、1H；ＣＨ−16）、
4.30（ｍ、1H；ＣＨ−11）、5.10（ｍ、1H；ＣＨ
−24）、6.1−6.4（ｍ、2H；芳香族ＣＨ）及び
7.32（bs、1H；芳香族ＣＨ）ppmに吸収を示し
た。内部標準物質としてテトラメチルシランを
用いた。 実施例 11 16−デアセトキシ−16ベータ−イソプロピルチ
オ−24，25−ジヒドロフシジン酸 Ａ ３−Ｏ−アセチル−16−デアセトキシ−16−
ベータ−イソプロピルチオ−24，25−ジヒドロ
フシジン酸のパラニトロベンジルエステル ３−Ｏ−アセチル−16−デアセトキシ−16ア
ルフア−ブロムフシジン酸のパラニトロベンジ
ルエステルの代りに、３−Ｏ−アセチル−16−
デアセトキシ−16アルフア−ブロム−24，25−
ジヒドロフシジン酸のパラニトロベンジルエス
テルを用い、実施例1Aの操作法に従うと、３
−Ｏ−アセチル−16−デアセトキシ−16ベータ
−イソプロピルチオ−24，25−ジヒドロフシジ
ン酸のパラニトロベンジルエステルが融点113
−116℃の無色結晶として得られた。 Ｂ 16−デアセトキシ−16ベータ−イソプロピル
チオ−24，25−ジヒドロフシジン酸 ３−Ｏ−アセチル−16−デアセトキシ−16ベ
ータ−イソプロピルチオフシジン酸のパラニト
ロベンジルエステルの代りに、３−Ｏ−アセチ
ル−16−デアセトキシ−16ベータ−イソプロピ
ルチオ−24，25−ジヒドロフシジン酸を用い、
実施例1Bの操作法に従うと、融点232−234℃
の16−デアセトキシ−16ベータ−イソプロピル
チオ−24，25−ジヒドロフシジン酸が得られ
た。 実施例 12 16−デアセトキシ−16ベータ−シクロヘキシル
チオフシジン酸 エタノール（100ml）に水酸化カリウム（純度
85％のもの400mg；6.1ミリモル）およびシクロヘ
キシルメルカプタン（２ml；16ミリモル）を溶か
した溶液に３−Ｏ−アセチル−16−デアセトキシ
−16アルフア−ブロムフシジン酸のパラニトロベ
ンジルエステル（1.43ｇ；２ミリモル）を加え、
得られた溶液を室温で５日間放置した。その後、
反応混合物を150mlのエーテルで稀釈し、水（３
×75ml）で洗い、乾燥した後、減圧下で蒸発させ
た。あとに残つた粗３−Ｏ−アセチル−16−デア
セトキシ−16ベータ−シクロヘキシルチオフシジ
ン酸のパラニトロベンジルエステルを含有する油
状物質をエタノール（80ml）に溶かし、20mlの
2N（規定）水酸化ナトリウム水溶液を加えた。60
℃で３時間撹拌後、100mlの水を加え、得られた
暗色の溶液を4N（規定）の塩酸（15ml）を用いて
酸性にし、それをエーテルで２回抽出した。一つ
に合わせた有機抽出液を水（３×50ml）で洗い、
乾燥後蒸発せしめた。油状の残査をシリカゲルを
用いた乾式カラムクロマトグラフイー（エーテ
ル：石油エーテル：酢酸＝70：30：0.5）で精製
すると融点215−220℃のエーテル−石油エーテル
から晶出する16−デアセトキシ−16ベータ−シク
ロヘキシルチオフシジン酸が得られた。酢酸エチ
ル−石油エーテルから再結晶すると融点216−220
℃の元素分析用純品が得られた。 実施例 13−15 シクロヘキシルメルカプタンの代りに、第９表
に掲げられたメルカプタン類を用い、実施例12の
操作法に従うと、第９表に示された16−デアセト
キシフシジン酸の16ベータ−チオエーテル類が得
られた。 【表】 実施例15の化合物の核磁気共鳴吸収スペクトル
（CD₃OD）は、δ＝0.89（ｄ、Ｊ＝６、3H）、1.00
（ｓ、3H）、1.03（ｓ、3H）、1.38（ｓ、3H）、1.62
（bs、6H）、2.13（ｓ、3H；SCＨ ₃）3.03（ｍ、
1H；ＣＨ−13）、3.67（ｍ、1H；ＣＨ−３）、4.03
（ｄ、Ｊ＝９、1H；ＣＨ−16）、4.26（ｍ、1H；
ＣＨ−11）及び5.10（ｍ、1H；ＣＨ−24）ppmに
吸収を示した。内部標準物質としてテトラメチル
シランを用いた。 実施例 16 16−デアセトキシ−16ベータ−エチルチオフシ
ジン酸 エチルメルカプタン（2.5ml；34ミリモル）の
ジメチルホルムアミド（10ml）溶液に水素化ナト
リウム（55％−油中懸濁物650mg；15ミリモル）
を加えた。水素ガスの発生が止まつたなら、３−
Ｏ−アセチル−16−デアセトキシ−16アルフア−
ブロムフシジン酸のピバロイルオキシメチルエス
テル（750mg；1.1ミリモル）を加えた。１時間、
室温で放置した後、反応混合物を酢酸エチル（50
ml）で稀釈し、1N（規定）の塩酸（25ml）および
水（２×25ml）で抽出した。有機層を乾燥し、
過後、減圧下で蒸発させた。かくして得られた粗
成生物をシリカゲルを用いた乾式カラムクロマト
グラフイー（エーテル：石油エーテル：酢酸＝
40：60：0.5）により精製すると純粋な３−Ｏ−
アセチル−16−デアセトキシ−16ベータ−エチル
チオフシジン酸が無色ゴム状物質として得られる
が、これをエタノール（20ml）と2N（規定）水酸
化ナトリウム水溶液（５ml）の混合液に溶かし75
℃で２時間放置した。次に、その反応混合物を
1N（規定）塩酸（15ml）を用いて酸性にした後、
酢酸エチル（50ml）で抽出した。有機層を水（20
ml）で２回洗い、乾燥後、減圧下に蒸発させると
油状物質が得られるがこれをエーテル−石油エー
テルから結晶化させると16−デアセトキシ−16ベ
ータ−エチルチオフシジン酸が融点195−198℃の
無色の結晶として得られた。 実施例 17−20 16−デアセトキシフシジン酸の16ベータ−チオ
エーテル類 エチルメルカプタンの代りに第10表に掲げられ
たメルカプタン類を用い、実施例16の操作法に従
うと第10表に示される16−デアセトキシフシジン
酸の16ベータ−チオエーテル類が得られた。 【表】 実施例17の化合物の核磁気共鳴吸収スペクトル
（CD₃OD）は、δ＝0.90（ｄ、3H）、0.99（ｓ、
6H）、1.37（ｓ、3H）、1.62及び1.66（2bs、6H）、
2.58（ｍ、2H；ＣＨ ₂S）、3.00（ｍ、1H；ＣＨ−
13）、3.67（ｍ、1H；ＣＨ−３）、4.11（ｄ、1H；
ＣＨ−16）、4.24（ｍ、1H；ＣＨ−11）及び5.12
（ｍ、1H；ＣＨ−24）ppmに吸収を示した。内部
標準物質としてテトラメチルシランを用いた。 実施例19の化合物の核磁気共鳴吸収スペクトル
（CDCl₃）は、δ＝0.95（ｓ、6H）、1.10（ｓ、
3H）、1.35（ｓ、3H）、1.60及び1.65（2bs、6H）、
3.10（ｍ、1H；ＣＨ−13）、3.74（ｍ、1H；ＣＨ−
３）、4.30（ｍ、1H；ＣＨ−11）、4.77（ｄ、1H；
ＣＨ−16）、5.11（ｍ、1H；ＣＨ−24）及び7.0−
7.4（5H；芳香族ＣＨ）ppmに吸収を示した。内
部標準物質としてテトラメチルシランを用いた。 実施例20の化合物の核磁気共鳴吸収スペクトル
（CDCl₃）は、δ＝0.97（ｓ、6H）、1.36（ｓ、
3H）、1.62及び1.66（2bs、6H）、3.06（ｍ、1H；Ｃ
Ｈ−13）、3.66（ｍ、1H；ＣＨ−３）、3.74（bs、
2H；SCＨ ₂）、4.08（ｄ、1H；ＣＨ−16）、4.24
（ｍ、1H；ＣＨ−11）、5.14（ｍ、1H；ＣＨ−24）
及び7.3（bs、5H：芳香族ＣＨ）ppmに吸収を示
した。内部標準物質としてテトラメチルシランを
用いた。 実施例 21 16−デアセトキシ−16ベーター（1′−メチルテ
トラゾール−5′−イルチオ）フシジン酸 16−エピデアセチルフシジン酸のベンゾイルオ
キシメチルエステル（2.2ｇ；3.4ミリモル）およ
びジ（１−メチルテトラゾール−５−イル）ジス
ルフイド（1.5ｇ；6.5ミリモル）を乾燥ピリジン
（20ml）に溶かした。その溶液を氷浴中で冷やし
それにトリブチルホスフイン（1.44ml；６ミリモ
ル）を加えた。室温で18時間放置後、反応混合物
に水（200ml）およびエーテル（400ml）を加え
た。有機層を分離し、1N（規定）の塩酸で２回、
水で２回洗い、乾燥後、減圧下で蒸発させた。残
査をメタノール（50ml）に溶かし、炭酸カリウム
（2.4ｇ；17.5ミリモル）を加えた。室温で18時間
撹拌した後、その溶液を4N（規定）の塩酸（８
ml）で酸性にし、水（200ml）およびエーテル
（100ml）を加えた。有機層を分離し、水で２回洗
い、乾燥後、蒸発させると、1.84ｇの粗生成物が
得られるが、それをシリカゲルを用いた乾式カラ
ムクロマトグラフイー（エーテル：酢酸＝100：
0.5）により精製すると800mgの16−デアセトキシ
−16ベータ−（1′−メチルテトラゾール−5′−イ
ルチオ）フシジン酸が無色の泡状物質として得ら
れた。核磁気共鳴吸収スペクトル（CDCl₃）は、
δ＝1.00（ｓ、3H）、1.06（ｓ、3H）、1.40（ｓ、
3H）、1.62及び1.68（2bs、6H）、3.17（ｍ、1H；Ｃ
Ｈ−13）、3.75（ｍ、1H；ＣＨ−３）、3.87（ｓ、
3H；1′−ＣＨ ₃）、4.37（ｍ、1H、ＣＨ−11）及び
5.42（ｍ、1H；ＣＨ−16）ppmに吸収を示した。
内部標準物質としてテトラメチルシランを用い
た。 実施例 22 16−デアセトキシ−16ベータ−（2′，5′−ジク
ロル−フエニルチオ）フシジン酸 乾燥ピリジン（４ml）に３−Ｏ−アセチル−16
−エピデアセチルフシジン酸のメトキシメチルエ
ステル（490mg；0.87ミリモル）およびジ（２，
５−ジクロルフエニル）ジスルフイド（1.07ｇ：
3.75ミリモル）を溶かした溶液を０℃に冷却し、
これにトリブチルホスフイン（0.72ml；3.0ミリ
モル）を加えた。得られた溶液を５℃で３日間放
置しエーテル（100ml）で稀釈し、4N（規定）の
塩酸、2N（規定）の水酸化ナトリウム溶液および
水で洗つた後、乾燥し、減圧下で蒸発させた。残
査をエタノール（20ml）と2N（規定）水酸化ナト
リウム溶液（８ml）の混合物に溶かし、それを60
℃で１時間放置した。反応混合物を4N（規定）塩
酸（５ml）で酸性にした後、エーテル（100ml）
および水（200ml）を加えた。有機層を分離し、
水で２回洗つた後、乾燥し減圧下で蒸発させた。
残査をエーテル−石油エーテルから結晶化させる
と融点161−164℃の16−デアセトキシ−16ベータ
−（2′，5′−ジクロルフエニルチオ）フシジン酸
が得られた。 実施例 23 16−デアセトキシ−16ベータ−（2′−アジドエ
チルチオ）フシジン酸 Ａ ３−Ｏ−アセチル−16−デアセトキシ−16ベ
ータ−（2′−ブロムエチルチオ）フシジン酸の
パラベンジルエステル 50mlのジメチルホルムアミドに３−Ｏ−アセ
チル−16−デアセトキシ−16ベータ−（2′−ヒ
ドロキシエチルチオ）フシジン酸のパラニトロ
ベンジルエステル（１ｇ；1.4ミリモル）を溶
かした溶液に、３ｇの臭化フエニル・Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムイミデートを加えた。室温で18
時間放置した後、反応混合物をエーテル（50
ml）で稀釈し2N（規定）の水酸化ナトリウム溶
液（20ml）および水（３×50ml）で洗い、乾燥
後、減圧下で蒸発させた。残査は、エーテル−
石油エーテルを加えると結晶化する。生成物を
別し、石油エーテルで洗い、乾燥すると800
mgの融点148−150℃の３−Ｏ−アセチル−16−
デアセトキシ−16ベータ−（2′−ブロムエチル
チオ）フシジン酸パラニトロベンジルエステル
が得られた。 Ｂ 16−デアセトキシ−16ベータ−（2′−アジド
エチルチオ）フシジン酸 上に調製された2′−ブロムエチルチオエーテ
ルを25mlのジエチルホルムアミドに溶かし、こ
れにリチウムアジド（400mg；8.2ミリモル）を
加え、反応混合物を20℃で24時間放置した。そ
れに100mlのエーテルを加え、得られた溶液を
水（４×50ml）で洗い、乾燥後、減圧下で蒸発
した。残査をエタノール（50ml）と2N（規定）
の水酸化ナトリウム溶液の混合物に溶かし、60
℃で３時間放置した後、溶液を８mlの4N（規
定）塩酸を用いて酸性にし、水（100ml）およ
びエーテル（100ml）を加えた。有機層を分離
し、水（４×50ml）で洗つた後、乾燥し、減圧
下で蒸発させた。残査にエーテルおよび石油エ
ーテルを加えると16−デアセトキシ−16ベータ
−（2′−アジドエチルチオ）フシジン酸が無色
の結晶として析出するが、これを取し、石油
エーテルで洗つた後、乾燥すると140mgの目的
化合物（融点：173−179℃）が得られた。 実施例 24 16−デアセトキシ−16ベータ−（2′−メトキシ
エチルチオ）フシジン酸のナトリウム塩 メタノール（50ml）に３−Ｏ−アセチル−16−
デアセトキシ−16ベータ−（2′−ブロムエチルチ
オ）フシジン酸のパラニトロベンジルエステル
（この化合物の合成法については実施例23Aを参
照）（１ｇ；1.3ミリモル）を溶かした溶液に炭酸
銀（１ｇ；3.6ミリモル）を加え、混合物を室温
で16時間撹拌した。不溶物を別し、メタノール
（10ml）で洗つた。液および洗液を合わせ、そ
れを減圧下に蒸発させた。残査をエタノール
（100ml）と2N（規定）水酸化ナトリウム溶液（20
ml）の混合物に溶かした。60℃で３時間撹拌した
後、暗色の溶液を4N（規定）の塩酸（15ml）で酸
性にし、水（200ml）およびエーテル（200ml）を
加えた。有機層を分離し、水で２回洗い、乾燥
後、減圧下で蒸発させた。残査をシリカゲルを用
いた乾式カラムクロマトグラフイー（エーテル：
酢酸＝100：0.5）を用いて精製すると目的化合物
が無色の泡状物質として得られるが、これをメタ
ノール（25ml）に溶かし2N（規定）の水酸化ナト
リウム水溶液で滴定し、蒸発させた後、アセトン
を加えると結晶性のナトリウム塩に変換された。
結晶を取し、アセトンで洗い、乾燥すると16−
デアセトキシ−16ベータ−（2′−メトキシエチル
チオ）フシジン酸のナトリウム塩が得られた。核
磁気共鳴吸収スペクトル（CD₃OD）は、δ＝
1.00（ｓ、6H）、1.36（ｓ、3H）、1.62（bs、6H）、
2.78（2H；ＣＨ ₂S）、3.51（2H；ＣＨ ₂O）、3.68
（ｍ、1H；ＣＨ−３）、4.10（ｄ、1H；ＣＨ−
16）、4.21（ｍ、1H；ＣＨ−11）及び5.11（ｍ、
1H；ＣＨ−24）ppmに吸収を示した。内部標準
物質としてテトラメチルシランを用いた。 実施例 25 16−デアセトキシ−16ベータ−（2′−イソプロ
ピルチオエチルチオ）フシジン酸 エタノール（50ml）に水酸化カリウム（500
mg；９ミリモル）およびイソプロピルメルカプタ
ン（1.5ml；16ミリモル）を溶かした溶液に、３
−Ｏ−アセチル−16−デアセトキシ−16ベータ−
（2′−ブロムエチルチオ）フシジン酸のパラニト
ロベンジルエステル（この化合物の合成法につい
ては実施例23Aを参照）（１ｇ；1.3ミリモル）を
加え、その混合物を室温で16時間撹拌した。水
（100ml）およびエーテル（75ml）を加え、有機層
を分離した後、2N（規定）の水酸化ナトリウム溶
液（２×25ml）および水（２×25ml）で洗い、乾
燥し、減圧下で蒸発させた。残査をエタノール
（100ml）と2N（規定）の水酸化ナトリウム溶液
（20ml）の混合物に溶かし、溶液を60℃で３時間
撹拌した。4N（想定）の塩酸（15ml）、水（250
ml）およびエーテル（100ml）を加え、有機層を
分離し、水（２×50ml）で洗つた後、乾燥し、減
圧下で蒸発させた。目的化合物は乾式カラムクロ
マトグラフイー（エーテル：石油エーテル：酢酸
＝70：30：0.5）により、残査より分離され、400
mgの16−デアセトキシ−16ベータ−（2′−イソプ
ロピルチオエチルチオ）フシジン酸が無色の泡状
物質として得られた。核磁気共鳴吸収スペクトル
（CDCl₃）はδ＝0.96（bs、6H）、1.22（ｄ、Ｊ＝
７、6H）、1.33（ｓ、3H）、1.58および1.67（2bs、
6H）、2.73（bs、4H；SCＨ ₂CＨ ₂S）、2.91（ｍ、
1H；Ｓ−ＣＨ（CH₃）₂）、3.01（ｍ、1H、ＣＨ−
13）、3.71（ｍ、1H；ＣＨ−３）、4.21（ｍ、1H；
ＣＨ−16）、4.28（ｍ、1H；ＣＨ−11）および5.08
（ｍ、1H、ＣＨ−24）ppmに吸収を示した。内部
標準物質としてテトラメチルシランを用いた。 実施例 26−28 イソプロピルメルカプタンの代りに第11表に掲
げられたメルカプタン類を用い、実施例25の操作
法に従うと、第11表に示される化合物が調製され
た。 【表】 実施例28の化合物の核磁気共鳴吸収スペクトル
（CDCl₃）は、δ＝0.99（ｓ、6H）、1.37（ｓ、
3H）、1.61および1.68（2bs、6H）、2.78（bs、4H；
SCＨ ₂CH₂S）、3.07（ｍ、1H；ＣＨ−13）、3.76
（ｍ、1H；ＣＨ−３）、4.26（ｄ、1H；ＣＨ−
16）、4.35（ｍ、1H；ＣＨ−11）および5.12（ｍ、
1H；ＣＨ−24）ppmに吸収を示した。内部標準
物質としてテトラメチルシランを用いた。 実施例 29 16−デアセトキシ−16ベータ−（2′−フエニル
チオエチルチオ）フシジン酸 乾燥ピリジン（７ml）に３−Ｏ−アセチル−16
−デアセトキシ−16ベータ−（2′−ヒドロキシエ
チルチオ）フシジン酸のパラニトロベンジルエス
テル（１ｇ；1.4ミリモル）およびジフエニルジ
スルフイド（１ｇ；4.6ミリモル）を溶かした溶
液を氷冷し、これにトリブチルホスフイン（２
ml；8.4ミリモル）を加え、混合物を５℃で16時
間放置した。エーテル（100ml）を加え、得られ
た溶液を4N（規定）の塩酸（２×25ml）で洗い、
さらに2N（規定）の水酸化ナトリウム溶液（２×
25ml）および水（２×25ml）で洗つた後、乾燥
し、減圧下で蒸発させた。残査を、エタノール
（90ml）と2N（規定）の水酸化ナトリウム水溶液
（20ml）の混合物に溶かした。60℃で３時間撹拌
した後、4N（規定）の塩酸（15ml）、水（200ml）
およびエーテル（100ml）を加えた。有機層を分
離し、水（２×20ml）で洗つた後、減圧下で蒸発
させた。残査をシリカゲルを用いた乾式カラムク
ロマトグラフイー（酢酸エチル：シクロヘキサン
＝１：１）により630mgの16−デアセトキシ−16
ベータ−（2′−フエニルチオエチルチオ）フシジ
ン酸が無色の泡状物質として得られた。核磁気共
鳴吸収スペクトル（CDCl₃）は、δ＝0.98（bs、
6H）、1.35（ｓ、3H）、1.61および1.67（2bs、6H）、
3.78（ｍ、1H；ＣＨ−３）、4.25（ｍ、1H；ＣＨ−
16）、4.34（ｍ、1H；ＣＨ−11）、5.11（ｍ、1H；
ＣＨ−24）および7.1−7.5（ｍ、5H；芳香族ＣＨ）
ppmに吸収を示した。内部標準物質としてテトラ
メチルシランを用いた。 実施例 30 16−デアセトキシ−16ベータ−（2′−メチルチ
オエチルチオ）フシジン酸 １mlのジメチルスルフイド（約10ミリモル）に
３−Ｏ−アセチル−16−デアセトキシ−16ベータ
−（2′−ヒドロキシエチルチオ）フシジン酸のパ
ラニトロベンジルエステル（１ｇ；1.4ミリモル）
を溶かした溶液を氷冷しておき、これに、トリブ
チルホスフイン（２ml；8.4ミリモル）を加え、
混合物を20℃で３日間放置した。次に、エーテル
（100ml）を加え、得られた溶液を2N（規定）の水
酸化ナトリウム溶液（25ml）および水（２×25
ml）で洗い、乾燥した後、減圧下で蒸発させた。
残査をエタノール（40ml）と2N水酸化ナトリウ
ム溶液（10ml）の混合物に溶かした。60℃で３時
間撹拌した後、4N（規定）の塩酸（10ml）、水
（200ml）およびエーテル（100ml）を加えた。有
機層を分離し、水（３×20ml）洗し、減圧下で蒸
発させた。残査をシリカゲルを用いた乾式カラム
クロマトグラフイー（エーテル：石油エーテル：
酢酸＝70：30：0.5）を用いて精製すると、410mg
の16−デアセトキシ−16ベータ−（2′−メチルチ
オエチルチオ）フシジン酸が無色の油状物質とし
て得られた。結晶性のナトリウム塩は、この油状
物質をメタノール（10ml）に溶かし、フエノール
フタレインを指示薬として、2N（規定）の水酸化
ナトリウム水溶液で滴定した後、減圧下で蒸発さ
せ、アセトンを加えることにより調製した。結晶
を別し、アセトンおよびエーテルで洗滌する
と、純粋な16−デアセトキシ−16ベータ−（2′−
メチルチオエチルチオ）フシジン酸のナトリウム
塩が得られた。核磁気共鳴吸収スペクトル
（CD₃OD）はδ＝0.98（ｓ、6H）、1.36（ｓ、3H）、
1.62（bs、6H）、2.10（ｓ、3H；SCＨ ₃）、2.77（bs、
4H；SCＨ ₂CＨ ₂S）、3.00（ｍ、1H；ＣＨ−13）、
3.66（ｍ、1H；ＣＨ−３）、4.11（ｄ、1H；ＣＨ−
16）、4.23（ｍ、1H；ＣＨ−11）および5.13（ｍ、
1H；ＣＨ−24）ppmに吸収を示した。内部標準
物質としてテトラメチルシランを用いた。 実施例 31 16−デアセトキシ−16ベータ−（2′−フルオロ
エテルチオ）フシジン酸 Ａ ３−Ｏ−ホルミル−16−デアセトキシ−16ベ
ータ−（2′−ブロムエチルチオ）フシジン酸の
ベンゾイルオキシメチルエステル 16−デアセトキシ−16ベータ−（2′−ヒドロ
キシエチルチオ）フシジン酸（53.4mg；１ミリ
モル）をメタノール（10ml）に溶かし、それ
を、フエノールフタレインを指示薬として2N
（規定）の水酸化ナトリウム溶液で滴定し、そ
のナトリウム塩とする。減圧で蒸発させた後、
生成した無定形のナトリウム塩をジメチルホル
ムアミド（7.5ml）に溶かし、それに、安息香
酸クロルメチル（0.16ml；１ミリモル）を加
え、混合物を室温で48時間撹拌した。水（50
ml）を加え、混合物をエーテル（100ml）で抽
出した。有機層を分離し、水（４×100ml）で
洗い、乾燥後、減圧下で蒸発させると16−デア
セトキシ−16ベータ−（2′−ヒドロキシエチル
チオ）フシジン酸のベンゾイルオキシメチルエ
ステルが無定形物質として生成した。このもの
を、ジメチルホルムアミド（10ml）に溶かし、
臭化フエニル Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミデ
ート（1.5ｇ；約6.5ミリモル）を撹拌下に加
え、その溶液を20℃で24時間放置した。水（50
ml）およびエーテル（50ml）を加え、有機層を
2N（規定）の水酸化ナトリウム溶液（２×25
ml）および水（２×25ml）で洗い、乾燥後、減
圧下で蒸発させると３−Ｏ−ホルミル−16−デ
アセトキシ−16ベータ−（2′−ブロムエチルチ
オ）フシジン酸のベンゾイルオキシメチルエス
テルが無定形物質として得られた。 Ｂ 16−デアセトキシ−16ベータ−（2′−フルオ
ロエチルチオ）フシジン酸 上で合成された2′−ブロムエチルチオエーテ
ルをアセトニトリル（25ml）に溶かし、フツ化
銀（500mg）を加え、得られた懸濁液を室温で
２時間撹拌した。酢酸エチル（50ml）を加え、
不溶物を別した。液を減圧下で蒸発させ、
残査をメタノール（10ml）に溶かし、炭酸カリ
ウム（350mg；2.5ミリモル）を加えた。室温で
30分撹拌した後、水（100ml）、4N（規定）塩酸
（５ml）およびエーテル（100ml）を加え、有機
層を分離し、水で２回洗い、蒸発させると、エ
ーテル−石油エーテルから結晶化する純粋な、
16−デアセトキシ−16ベータ−（2′−フルオロ
エチルチオ）フシジン酸（融点：157−159℃）
が得られた。 実施例 32 11−ケト−16−デアセトキシ−16ベータ−イソ
プロピルチオフシジン酸 Ａ ３−Ｏ−アセチル−11−ケト−16−デアセト
キシ−16ベータ−イソプロピルチオフシジン酸
のパラニトロベンジルエステル ピリジウムクロルクロメート（1.07ｇ；５ミ
リモル）を塩化メチレン（30ml）中にかきまぜ
ながら懸濁させ、それに３−Ｏ−アセチル−16
−デアセトキシ−16ベータ−イソプロピルチオ
フシジン酸のパラニトロベンジルエステル
（1.5ｇ；2.1ミリモル）をすばやく加えた。さ
らに１時間撹拌した後、その懸濁液をエーテル
（100ml）で稀釈し、溶媒を傾瀉し、黒色の固体
をエーテルで２回洗つた。有機抽出液を１つに
合わせて過し、液を蒸発させると油状の残
査が生成するが、これをエーテル−石油エーテ
ルから結晶化させた。かくして得られた無色の
結晶を集め、石油エーテルで洗い、乾燥する
と、融点120−122℃の目的化合物880mgが得ら
れた。 Ｂ 11−ケト−16−デアセトキシ−16ベータ−イ
ソプロピルチオフシジン酸 上で合成されたパラニトロベンジルエステル
をエタノール（20ml）と2N（規定）の水酸化ナ
トリウム溶液（５ml）の混合物に溶かし、３時
間60℃に加熱した。次に、4N（規定）の塩酸
（３ml）、水（100ml）およびエーテル（100ml）
を撹拌下に加えた。有機層を分離し、水（25
ml）で２回洗い、乾燥後、減圧下で蒸発させ
た。生成する油状の残査をシリカゲルを用いた
乾式カラムクロマトグラフイー（シクロヘキサ
ン：酢酸エチル＝７：３）により精製すると
380mgの11−ケト−16−デアセトキシ−16ベー
タ−イソプロピルチオフシジン酸（融点：167
−169℃）が得られた（エーテル−石油エーテ
ルから結晶化させた。）。 実施例 33 11−ケト−16−デアセトキシ−16ベータ−イソ
プロピルチオ−24，25−ジヒドロフシジン酸 ３−Ｏ−アセチル−16−デアセトキシ−16ベー
タ−イソプロピルチオフシジン酸のパラニトロベ
ンジルエステルのかわりに、３−Ｏ−アセチル−
16−デアセトキシ−16ベータ−イソプロピルチオ
−24，25−ジヒドロフシジン酸のバラニトロベン
ジルエステルを用い、実施例32の操作法に従う
と、融点189−191℃を示す、11−ケト−16−デア
セトキシ−16ベータ−イソプロピルチオ−24，25
−ジヒドロフシジン酸が無色の結晶として得られ
た。 実施例 34 ３−ケト−16−デアセトキシ−16ベータ−イソ
プロピルチオフシジン酸 15mlのジメチルスルホキシドに16−デアセトキ
シ−16ベータ−イソプロピルチオフシジン酸のア
セトキシメチルエステル（2.0ｇ；3.3ミリモル）
を溶かした溶液に、ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド（3.10ｇ；15ミリモル）およびオルトリン酸
（160mg；２ミリモル）を加え、混合物を撹拌しな
がら室温で24時間放置した。過剰のカルボジイミ
ドを分解するために蓚酸（３ｇ）のメタノール
（20ml）溶液を加えて30分間撹拌を続けた。次に、
酢酸エチル（150ml）を加え、得られた溶液を炭
酸水素ナトリウムの飽和水溶液（２×50ml）およ
び水（50ml）で洗い、乾燥後、蒸発させると、
1.9ｇの油状残査が得られた。これをメタノール
（40ml）にとかし炭酸カリウム（1.2ｇ）を加え
た。１時間撹拌後、メタノールを減圧下で留去
し、残査にエーテル（100ml）と4N（規定）の塩
酸（50ml）を加えた。有機層を水（２×50ml）で
洗い、乾燥後、減圧下で蒸発させた。油状の残査
をシリカゲルを用いた乾式カラムクロマトグラフ
イー（シクロヘキサン：酢酸エチル＝７：３）に
より精製すると、エーテルから結晶化する３−ケ
ト−16−デアセトキシ−16ベータ−イソプロピル
チオフシジン酸（融点：200−203℃）が得られ
た。 実施例 35 16−デアセトキシ−16ベータ−イソプロピルス
ルフイニルフシジン酸 メタ過ヨウ素酸ナトリウム（６ｇ；28ミリモ
ル）を500mlの水に加えたものを、16−デアセト
キシ−16ベータ−イソプロピルチオフシジン酸
（10.0ｇ；18.3ミリモル）をメタノール（200ml）
と2N（規定）の水酸化ナトリウム水溶液（10ml）
の混合物に溶かした溶液に加えた。1.5時間放置
した後、得られた溶液を4N（規定）の塩酸（7.5
ml）を用いて酸性にし結晶を析出させた。結晶を
取し、水（50ml）で洗い、乾燥させると融点
158−159℃の目的化合物10ｇが得られた。かくし
て得られた結晶を沸騰酢酸エチル（400ml）で処
理することにより、他のもう１つの結晶形のもの
に変換した。０℃に冷却後、生成物を取し、エ
ーテル（50ml）で洗つた後乾燥すると9.04ｇの純
粋な16−デアセトキシ−16ベータ−イソプロピル
スルフイニルフシジン酸（融点：179−181℃）が
得られた。 実施例 36−41 16−デアセトキシ−16ベータ−イソプロピルチ
オフシジン酸の代りに第12表に掲げられた16−デ
アセトキシフシジン酸の16ベータ−チオエーテル
類を用い、実施例35の操作法に従うと、第12表に
示されるスルホキシド類が調製された。 【表】 【表】 実施例 42 16−デアセトキシ−16ベータ−イソプロピルス
ルフイニル−24，25−ジヒドロフシジン酸 16−デアセトキシ−16ベータ−イソプロピルチ
オフシジン酸の代りに16−デアセトキシ−16ベー
タ−イソプロピルチオ−24，25−ジヒドロフシジ
ン酸を用い、実施例35の操作法に従うことによ
り、融点184−186℃の16−デアセトキシ−16ベー
タ−イソプロピルスルフイニル−24，25−ジヒド
ロフシジン酸が無色の結晶として調製された。 実施例 43 16−デアセトキシ−３−ケト−16ベータ−イソ
プロピルスルフイニルフシジン酸 16−デアセトキシ−16ベータ−イソプロピルチ
オフシジン酸の代りに16−デアセトキシ−３−ケ
ト−16ベータ−イソプロピルチオフシジン酸を用
い、実施例35の操作法に従うことにより、融点
158−161℃の16−デアセトキシ−３−ケト−16ベ
ータ−イソプロピルスルフイニルフシジン酸が無
色の結晶として得られた。 実施例 44 11−ケト−16−デアセトキシ−16ベータ−イソ
プロピルスルフイニルフシジン酸 ５mlのピリジンに16−デアセトキシ−16ベータ
−イソプロピルスルフイニルフシジン酸（1.1
ｇ；２ミリモル）を溶かし、これに無水酢酸
（0.8ml；8.5ミリモル）を加えた。室温で48時間
放置した後、１mlの水を加え、１時間後、50mlの
酢酸エチルで稀釈した。その後、4N（規定）塩酸
で２回、水で２回洗つた後乾燥し、減圧下で蒸発
させると940mgのエーテルから再結晶して集めら
れる結晶性の３−Ｏ−アセチル−16−デアセトキ
シ−16ベータ−イソプロピルスルフイニルフシジ
ン酸（融点：176−178℃）が得られた。 アセトン（100ml）にこの化合物（770mg）を懸
濁させたものにジヨーンズ試薬（0.78ml）を加え
た。室温で10分間放置した後、反応混合物に水
（100ml）を加え、得られた溶液を減圧下で125ml
にまで濃縮し、３−Ｏ−アセチル−11−ケト−16
−デアセトキシ−16ベータ−イソプロピルスルフ
イニルフシジン酸を無色の結晶として析出させ
た。その結晶を取し、水で洗つた後、乾燥する
と570mgの該化合物（融点：151−160℃）が得ら
れた。 この化合物（400mg）をエタノール（20mg）と
2N（規定）の水酸化ナトリウム水溶液（２ml）の
混合物に溶かしそれを室温で６日間放置した。次
に、4N（規定）塩酸（２ml）を、撹拌下に加えて
目的化合物を無色の結晶として析出させた後、こ
れを集め、水（15ml）洗し、乾燥すると230mgの
該化合物（融点174−178℃）が得られた。酢酸エ
チルから再結晶すると、融点181−183℃の純粋な
11−ケト−16−デアセトキシ−16ベータ−イソプ
ロピルスルフイニルフシジン酸が得られた。 実施例 45 ３，11−ジケト−16−デアセトキシ−16ベータ
−イソプロピルスルフイニルフシジン酸 16−デアセトキシ−16ベータ−イソプロピルチ
オフシジン酸（500mg；0.94ミリモル）のアセト
ン（100ml）溶液にジヨーンズ試薬（1.6ml）を加
えた。室温で10分間放置した後、その反応混合物
に100mlの水を、撹拌下に加えた。生成した白色
の結晶を取し、水洗後乾燥すると、３，11−ジ
ケト−16−デアセトキシ−16ベータ−イソプロピ
ルチオフシジン酸と目的化合物の混合物450mgが
得られた。 結晶を熱エーテル（20ml）に溶かし、０℃に冷
却すると、純粋な３，11−ジケト−16−デアセト
キシ−16ベータ−イソプロピルスルフイニルフシ
ジン酸が析出した。この結晶を取し、冷エーテ
ルで洗滌後、乾燥すると融点154−162℃の当該化
合物60mgが得られた。 実施例 46 16−デアセトキシ−16ベータ−エトキシフシジ
ン酸 エタノール（300ml）に３−Ｏ−アセチル−16
−デアセトキシ−16アルフア−ブロムフシジン酸
のフエナシルエステル（20.94ｇ；30ミリモル）
を懸濁させたものに、炭酸銀（16.55ｇ；60ミリ
モル）を加え、光を遮断した後、混合物を室温で
18時間撹拌した。不溶物を別し、それをエタノ
ール（２×30ml）で洗つた。液と洗液を合わせ
たものに5N（規定）の水酸化ナトリウム水溶液
（120ml）を加え、混合物を２時間還流させた。室
温にまで冷却した後、エタノールの大部分を減圧
下で留去し、残つたものに酢酸エチル（150ml）
と水（100ml）を加えた。混合物をかきまぜてお
き、これを4N（規定）の塩酸で酸性にし、有機層
を分離し、水層を酢酸エチル（50ml）で再抽出し
た。１つに合わせた有機抽出液を水洗し、乾燥し
た後、減圧下で蒸発させると油状の残査が得られ
るが、これをジイソプロピルエーテルから結晶化
させた。かくして得られた無色の結晶を集め、ジ
イソプロピルエーテルで洗つた後、乾燥すると
5.42ｇの16−デアセトキシ−16ベータ−エトキシ
フシジン酸（融点：169−171℃）が得られた。母
液を処理するとさらに2.20ｇの目的化合物（168
−170℃）が得られた。メタノール−ジイソプロ
ピルエーテルから２回再結晶すると融点177−178
℃の元素分析用純品が得られた。 実施例 47−49 16−デアセトキシ−16ベータ−アルキルオキシ
フシジン酸類 実施例46の操作において、エタノールの代り
に、第13表に示されるアルコール類を用いること
により、第13表に示される16−デアセトキシ−16
ベータ−アルキルオキシフシジン酸類が得られ
た。 【表】 実施例 50 16−デアセトキシ−16ベータ−（2′−フルオロ
エトキシ）フシジン酸 ２−フルオロエタノール（25ml）に３−Ｏ−ホ
ルミル−16−デアセトキシ−16アルフア−ブロム
フシジン酸のベンゾイルオキシメチルエステル
（8.75ｇ；12.5ミリモル）を溶かした溶液に、炭
酸銀（6.89ｇ；25ミリモル）を加え、混合物を、
光を遮断して、室温で16時間撹拌した。不溶物を
別し、それをエーテルで２回洗滌した。１つに
合わせた液と洗液を減圧下で蒸発乾固した。残
つた油状物は、粗３−Ｏ−ホルミル−16−デアセ
トキシ−16ベータ−（2′−フルオロエトキシ）フ
シジン酸のベンゾイルオキシメチルエステルを含
有しているが、それをメタノール（85ml）に溶か
し、炭酸カリウム（3.46ｇ；25ミリモル）を加え
た後、混合物を室温で30分間撹拌した。大部分の
溶媒を減圧下で留去し、残査に水（100ml）およ
びエーテル（100ml）を加えた。混合物をかきま
ぜながら4N（規定）の塩酸を用いて酸性にした
後、有機層を分離し、水層をエーテル（50ml）で
再抽出し、１つに合わせた有機層を水で、中性に
なるまで洗つた。目的とする酸誘導体と副生する
16−デアセチルフシジン酸のラクトンとを分離す
るため、上に得られたエーテル溶液を0.5N（規
定）の水酸化ナトリウム溶液（３×50ml）で抽出
した後、水（３×25ml）洗した。次に、１つに合
わせた水層および洗液にエーテル（100ml）を加
え、混合物をかきまぜながら、4N（規定）の塩酸
を用いて酸性にした。有機層を分離し、水層をエ
ーテル（50ml）で抽出後、１つに合わせた有機抽
出液を、水で、中性になるまで洗滌し、次に、乾
燥して、減圧下で蒸発させた。得られた無定形の
残査をジイソプロピルエーテル（30ml）に溶か
し、器壁をひつかくと結晶が析出した。冷蔵庫中
に１晩放置した後、結晶を取し、ジイソプロピ
ルエーテルで洗い、乾燥すると2.32ｇの16−デア
セトキシ−16ベータ−（2′−フルオロエトキシ）
フシジン酸（融点：158−160℃）が得られた。母
液からさらに0.48ｇの目的化合物（融点：155−
159℃）が得られた。メタノール−ジイソプロピ
ルエーテルから２回再結晶すると元素分析用純品
（融点：162−163℃）が得られた。 実施例 51−52 16−デアセトキシ−16ベータ−アルコキシフシ
ジン酸類 ２−フルオロエタノールの代りに第14表に示さ
れるアルコール類を用い、実施例50の操作法に従
うと、第14表に示される16−デアセトキシ−16ベ
ータ−アルキルオキシフシジン酸類が得られた。 【表】 【表】 実施例 53−62 16−デアセトキシフシジン酸の16ベータ−エー
テル類 ３−Ｏ−ホルミル−16−デアセトキシ−16アル
フア−ブロムフシジン酸のベンゾイルオキシメチ
ルエステルの代りに16−デアセトキシ−16アルフ
ア−ブロムフシジン酸のアセトキシメチルエステ
ルを、２−フルオロエタノールの代りに第15表に
掲げられたアルコール類を用い、実施例50の操作
法に従うと、第15表に示される16−デアセトキシ
フシジン酸の16ベータ−エーテル類が得られた。 【表】 【表】 実施例 63 16−デアセトキシ−16ベータ−エトキシ−24，
25−ジヒドロフシジン酸 Ａ ３−Ｏ−アセチル−16−エピデアセチル−
24，25−ジヒドロフシジン酸のピバロイルオキ
シメチルエステル ３−Ｏ−アセチル−16−エピデアセチル−24，
25−ジヒドロフシジン酸（31.12ｇ；60ミリモル）
のジメチルホルムアミド（250ml）溶液にトリエ
チルアミン（11.92ml；84ミリモル）を加え、15
分間撹拌した後、さらに、ピバリン酸クロルメチ
ル（17.76ml；120ミリモル）を加えた。室温で20
時間撹拌後、混合物を酢酸エチル（750ml）で稀
釈し、水（４×250ml、２×50ml）で充分に洗つ
て出発物質およびジメチルホルムアミドの大部分
を除去した。有機層を乾燥し、減圧下で蒸発させ
ると42ｇの油状残査が生成した。この残査をエー
テル（50ml）に溶かし、石油エーテル（200ml）
を加え、混合物を２時間撹拌した。かくして得ら
れた結晶性の沈殿を別し、エーテル−石油エー
テル（１：４）で洗滌した。１つに合わせた液
と洗液を減圧下で蒸発乾固すると36ｇの粗３−Ｏ
−アセチル−16−エピデアセチル−24，25−ジヒ
ドロフシジン酸のピバロイルオキシメチルエステ
ルが泡状物質として得られるが、これを結晶化さ
せることはできなかつた。 Ｂ ３−Ｏ−アセチル−16−デアセトキシ−16ア
ルフア−メタンスルホニルオキシ−24，25−ジ
ヒドロフシジン酸のピバロイルオキシメチルエ
ステル 塩化メチレン（75ml）およびピリジン（75
ml）の混合物に粗３−Ｏ−アセチル−16−エピ
デアセチル−24，25−ジヒドロフシジン酸のピ
バロイルオキシメチルエステル（30ｇ；純粋化
合物約45ミリモルを含有する）を溶かした溶液
を撹拌しておき、それに−20℃で、メタンスル
ホニルクロリド（13.8ml；約180ミリモル）の
塩化メチレン（25ml）溶液を添加した。添加
（約15分を要する）後、混合物を−15℃で1.5時
間撹拌し、次に、それを冷蔵庫中に１晩放置し
た。氷（約15ｇ）を加えて0.5時間撹拌した後、
混合物をエーテル（250ml）と水（100ml）の混
合物中に注ぎ、はげしく振り混ぜた。有機層を
分離し、水層をエーテル（100ml）で再抽出し
た。１つに合わせた有機層を水、4N（規定）塩
酸（ピリジンを除くため）、飽和塩化ナトリウ
ム水溶液、0.5Mの炭酸水素ナトリウム水溶液
さらにもう１度、飽和塩化ナトリウム水溶液で
洗滌し、乾燥後、減圧下で蒸発すると28.5ｇの
粗３−Ｏ−アセチル−16−デアセトキシ−16ア
ルフア−メタンスルホニルオキシ−24，25−ジ
ヒドロフシジン酸のピバロイルオキシメチルエ
ステルが黄色の泡状物質として得られるが、こ
れを結晶化させることはできなかつた。さらに
精製することなく、この比較的不安定な生成物
を次の段階に用いた。赤外吸収スペクトル
（IR）：1170および1365cm^-1 Ｃ ３−Ｏ−アセチル−16−デアセトキシ−16ベ
ータ−エトキシ−24，25−ジヒドロフシジン酸
のピバロイルオキシメチルエステル エタノール（25ml）に３−Ｏ−アセチル−16
−デアセトキシ−16アルフア−メタンスルホニ
ルオキシ−24，25−ジヒドロフシジン酸のピバ
ロイルオキシメチルエステル（2.6ｇ）を溶か
した溶液を60−65℃で２時間撹拌した。水
（100ml）を加え、混合物を酢酸エチル（２×25
ml）で抽出した。１つに合わせた有機抽出液を
水洗し、乾燥後、減圧下で蒸発させると1.98ｇ
の黄色ゴム状物質が得られる。残査を、シリカ
ゲルを用いた乾式カラムクロマトグラフイー
（シクロヘキサン：酢酸エチル＝85：15）によ
り精製すると0.72ｇの３−Ｏ−アセチル−16−
デアセトキシ−16ベータ−エトキシ−24，25−
ジヒドロフシジン酸のピバロイルオキシメチル
エステルが無色泡状物質として得られた。 Ｄ 16−デアセトキシ−16ベータ−エトキシ−
24，25−ジヒドロフシジン酸 上記した16ベータ−エトキシエステルのエタ
ノール（10ml）溶液に5N（規定）の水酸化ナト
リウム水溶液（２ml）を加え、混合物を室温で
１晩放置した。水（50ml）を加えた後、混合物
を4N（規定）の塩酸を用いて酸性にし、酸性エ
チル（２×25ml）で抽出した。１つに合わせた
有機抽出液を水洗後、乾燥し、減圧下で蒸発さ
せるとエーテルから晶出する無定形物質0.52ｇ
が得られた。結晶を取し、エーテルで洗滌後
乾燥すると0.26ｇの融点189−191℃の16−デア
セトキシ−16ベータ−エトキシ−24，25−ジヒ
ドロフシジン酸が得られた。エーテルから２回
再結晶すると、元素分析用試料（融点：192−
193℃）が得られた。 実施例 64 16−デアセトキシ−16ベータ−メトキシ−24，
25−ジヒドロフシジン酸 Ａ ３−Ｏ−アセチル−16−デアセトキシ−16ベ
ータ−メトキシ−24，25−ジヒドロフシジン酸
のピバロイルオキシメチルエステル エタノールの代りにメタノールを用い、実施
例63A−Ｃの操作法に従うと、３−Ｏ−アセチ
ル−16−デアセトキシ−16ベータ−メトキシ−
24，25−ジヒドロフシジン酸のピバロイルオキ
シメチルエステルが得られた。 Ｂ 16−デアセトキシ−16ベータ−メトキシ−
24，25−ジヒドロフシジン酸 実施例63Dの操作において３−Ｏ−アセチル
−16−デアセトキシ−16ベータ−メトキシ−
24，25−ジヒドロフシジン酸のピバロイルオキ
シメチルエステルを対応する16ベータ−エトキ
シ誘導体の代りに用いることにより、融点152
−154℃の16−デアセトキシ−16ベータ−メト
キシ−24，25−ジヒドロフシジン酸が得られ
た。 実施例 65 16−デアセトキシ−16ベータ−プロピルオキシ
フシジン酸 Ａ ３−Ｏ−アセチル−16−デアセトキシ−16ア
ルフア−メタンスルホニルオキシフシジン酸の
ピバロイルオキシメチルエステル 温度計、滴下ロートおよび乾燥管を備えた容
量250mlの三ツ口フラスコ中に入れた塩化メチ
レン（25ml）およびピリジン（25ml）の混合物
に粗３−Ｏ−アセチル−16−エピデアセチルフ
シジン酸ピバロイルオキシメチルエステル（10
ｇ；純品を約15ミリモル含有する）を溶かした
溶液を撹拌しておきこれに、−20℃で、メタン
スルホニルクロリド（4.6ml；約60ミリモル）
の塩化メチレン（10ml）溶液を滴々加えた。滴
下後、混合物を−15℃で1.5時間撹拌し、冷蔵
庫中に１晩放置した。氷（約５ｇ）を加えて
0.5時間撹拌した後、混合物を水（50ml）に注
ぎ、これをエーテル（２×50ml）で抽出した。
１つに合わせた有機層を水、4N（規定）の塩酸
（ピリジンを除くため）、飽和食塩水、0.5Mの
炭酸水素ナトリウム水溶液さらにもう一度、飽
和食塩水で洗滌した後、乾燥し、減圧下で蒸発
させると10.6ｇの粗３−Ｏ−アセチル−16−デ
アセトキシ−16アルフア−メタンスルホニルフ
シジン酸のピバロイルオキシメチルエステルが
黄色の無定形物質として生成した。この不安定
な化合物を、さらに精製することなく次の段階
に用いた。 赤外吸収スペクトル（IR）：1170および1355
cm^-1 メタンスルホニルクロリドの代りにパラトル
エンスルホニルクロリドを用い、上述した方法
に従うと対応する16アルフア−パラトルエンス
ルホニルオキシ誘導体が得られた。 Ｂ 16−デアセトキシ−16ベータ−プロピルオキ
シフシジン酸 粗３−Ｏ−アセチル−16−デアセトキシ−16
アルフア−メタンスルホニルオキシフシジン酸
のピバロイルオキシメチルエステル（1.42ｇ；
約２ミリモル）のプロパノール−(1)（10ml）溶
液をトリエチルアミン（0.28ml；２ミリモル）
に加え、混合物を室温で42時間撹拌した。酢酸
エチル（40ml）で稀釈後、混合物を水、稀塩酸
さらに水で洗い、乾燥後、減圧下で蒸発させる
と1.28ｇの無定形物質が生成した。この残査を
シリカゲルを用いた乾式カラムクロマトグラフ
イー（石油エーテル：酢酸エチル＝85：15）に
より精製すると0.36ｇの３−Ｏ−アセチル−16
−デアセトキシ−16ベータ−プロピルオキシフ
シジン酸のピバロイルオキシメチルエステルが
無色の泡状物質として得られた。上記のエステ
ルは、そのエタノール（５ml）溶液を5N（規
定）の水酸化ナトリウム溶液（１ml）と共に２
時間、還流することにより加水分解された。実
施例63Dに述べられたと同様の操作の後、結晶
性の16−デアセトキシ−16ベータ−プロピルオ
キシフシジン酸（融点：176−177℃）が得られ
た。 実施例 66−70 16−デアセトキシ−16ベータ−アルキルオキシ
フシジン酸類 実施例65の操作におけるプロパノール−(1)の代
りに第16表に掲げられたアルコール類を用いるこ
とにより、第16表に示される16−デアセトキシ−
16ベータ−アルキルオキシフシジン酸類が得られ
た。 【表】 【表】 実施例 71 16−デアセトキシ−16ベータ−（2′−アジドエ
トキシ）フシジン酸 Ａ ３−Ｏ−アセチル−16−デアセトキシ−16ベ
ータ−（2′−ヒドロキシエチルオキシ）フシジ
ン酸のフエナシルエステル エチレングリコールのモノ−およびジアセテ
ートの１対１混合物（80ml）中に３−Ｏ−アセ
チル−16−デアセトキシ−16アルフア−ブロム
フシジン酸のフエナシルエステル（13.96ｇ；
20ミリモル）を溶かし、これに、炭酸銀
（11.03ｇ；40ミリモル）を加えた。光を遮断し
たのち、混合物を室温で３日間撹拌した。不溶
物を別し、それをエーテル（２×20ml）で洗
つた。１つに合わせた液と洗液から溶媒を減
圧下で留去し、液状の残査をメタノール（320
ml）で稀釈し、炭酸カリウム（5.53ｇ；40ミリ
モル）を加え、混合物を室温で30分間撹拌し
た。混合物を減圧下で蒸発させ、かくして得ら
れた油状の残査をエーテル（200ml）と水（200
ml）の混合物に溶かした。混合物を、撹拌下
で、稀塩酸を用いて酸性となし、有機層を分離
した後、水層をエーテル（100ml）で再度抽出
した。１つに合わせた、有機抽出液を中性にな
るまで水洗し、乾燥後、減圧下で蒸発させた。
かくして得られた黄色の無定形の残査をシリカ
ゲルを用いた乾式カラムクロマトグラフイー
（石油エーテル：酢酸エチル＝６：４）により
精製すると5.54ｇの目的化合物が無色無定形粉
末として得られるがこれを結晶化させることは
できなかつた。 Ｂ ３−Ｏ−アセチル−16−デアセトキシ−16ベ
ータ−（2′−ブロムエトキシ）フシジン酸のフ
エナシルエステル ３−Ｏ−アセチル−16−デアセトキシ−16ベ
ータ−（2′−ヒドロキシエチルオキシ）フシジ
ン酸のフエナシルエステル（4.21ｇ；6.2ミリ
モル）のジメチルホルムアミド（25ml）溶液に
臭化フエニル Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミデ
ート（4.6ｇ；約20ミリモル）を加え、混合物
を室温で16時間撹拌した。エーテル（100ml）
で稀釈した後、混合物を水（４×25ml）洗し、
残つた有機層を乾燥し、減圧下で蒸発させた。
かくして得られた油状の残査をシリカゲルを用
いた乾式カラムクロマトグラフイー（石油エー
テル：酢酸エチル＝85：15）により精製すると
3.16ｇの３−Ｏ−アセチル−16−デアセトキシ
−16ベータ−（2′−ブロムエトキシ）フシジン
酸のフエナシルエステルが無色の無定形物質と
して得られた。 Ｃ ３−Ｏ−アセチル−16−デアセトキシ−16ベ
ータ−（2′−アジドエトキシ）フシジン酸のフ
エナシルエステル ジメチルホルムアミド（20ml）に３−Ｏ−ア
セチル−16−デアセトキシ−16ベータ−（2′−
ブロムエトキシ）フシジン酸のフエナシルエス
テル（1.04ｇ；1.4ミリモル）とリチウムアジ
ド（0.34ｇ；７ミリモル）を溶かし、これを室
温で16時間撹拌した。混合物をエーテル（80
ml）で稀釈し、水（４×20ml）で洗つた後、有
機層を乾燥し、減圧下で蒸留すると0.97ｇの目
的化合物が泡状物質として得られた。赤外吸収
スペクトル（IR）：2100cm^-1（−N₃）。 Ｄ 16−デアセトキシ−16ベータ−（2′−アジド
エトキシ）フシジン酸 ３−Ｏ−アセチル−16−デアセトキシ−16ベ
ータ−（2′−アジドエトキシ）フシジン酸のフ
エナシルエステル（0.95ｇ；1.34ミリモル）の
エタノール（20ml）溶液に5N（規定）の水酸化
ナトリウム水溶液（2.7ml）を加え、混合物を
室温で18時間撹拌した。溶媒を減圧下で留去
し、油状の残査を水（40ml）に溶かし、エーテ
ル（20ml）で抽出した。水層を分離し、稀塩酸
で酸性にし、生成した油状の沈殿をエーテルで
２回抽出した。１つに合わせたエーテル抽出液
を水洗し、乾燥後、蒸発させると0.8ｇの無定
形物質が得られるが、これをジイソプロピルエ
ーテルから結晶化させると0.41ｇの16−デアセ
トキシ−16ベータ−（2′−アジドエトキシ）フ
シジン酸（融点：179−182℃）が得られた。同
じ溶媒を用いて２回再結晶すると融点184−185
℃の元素分析用純品が得られた。 実施例 72 16−デアセトキシ−16ベータ−エトキシ−24，
25−ジヒドロフシジン酸 Ａ 16−デアセトキシ−16ベータ−エトキシフシ
ジン酸のベンジルエステル 16−デアセトキシ−16アルフア−ブロムフシ
ジン酸のベンジルエステル（3.14ｇ；５ミリモ
ル）のエタノール（25ml）溶液に、炭酸銀
（2.76ｇ；10ミリモル）を加え、光を遮断した
後、混合物を室温で16時間撹拌した。不溶性物
質を別し、これをエタノール（２×５ml）で
洗い、１つに合わせた液と洗液を減圧下で蒸
発させた。かくして得られる無定形の残査をシ
リカゲルを用いた乾式カラムクロマトグラフイ
ー（石油エーテル：酢酸エチル＝60：40）で精
製することにより、1.66ｇの目的化合物が無色
の泡状物質として得られた。 Ｂ 16−デアセトキシ−16ベータ−エトキシ−
24，25−ジヒドロフシジン酸 10％−パラジウム担持カーボン触媒（0.4ｇ）
を16−デアセトキシ−16ベータ−エトキシフシ
ジン酸ベンジルエステル（1.2ｇ；約２ミリモ
ル）のエタノール（20ml）溶液に加え、得られ
た混合物を水素雰囲気中で40分間、振り混ぜ
た。触媒を別し、エタノールで洗滌し、１つ
に合わせた液と洗液を減圧下で蒸発させた。
得られた残査をエーテルから結晶化させると
0.92ｇの16−デアセトキシ−16ベータ−エトキ
シ−24，25−ジヒドロフシジン酸（融点：191
−192℃）が得られた。 実施例 73 16−デアセトキシ−16ベータ−（2′，2′，2′−ト
リフルオロエトキシ）−24，25−ジヒドロフシ
ジン酸 16−デアセトキシ−16ベータ−（2′，2′，2′−ト
リフルオロエトキシ）フシジン酸（278mg；0.5ミ
リモル）を96％のエタノール（５ml）に溶かし、
10％−パラジウム担持炭酸カルシウム触媒（50
mg）を加え、混合物を水素雰囲気中で20分間振り
混ぜた。触媒を別し、96％のエタノールで洗
い、１つに合わせた液と洗液を減圧下で蒸発さ
せた。残査をジイソプロピルエーテルから結晶化
させると220mgの目的化合物（融点：204−205℃）
が得られた。同じ溶媒から再結晶すると融点204
−205℃の元素分析用試料が得られた。 実施例 74 16−デアセトキシ−16ベータ−（2′−フルオロ
エトキシ）−24，25−ジヒドロフシジン酸 実施例73の操作において、16−デアセトキシ−
16ベータ−（2′，2′，2′−トリフルオロエトキシ）
フシジン酸の代りに16−デアセトキシ−16ベータ
−（2′−フルオロエトキシ）フシジン酸を用いる
と、16−デアセトキシ−16ベータ−（2′−フルオ
ロエトキシ）−24，25−ジヒドロフシジン酸（融
点180−182℃）が得られた。 実施例 75 11−ケト−16−デアセトキシ−16ベータ−エト
キシフシジン酸 エタノール（60ml）に３−Ｏ−アセチル−11−
ケト−16−デアセトキシ−16アルフア−ブロムフ
シジン酸のフエナシルエステル（5.57ｇ；８ミリ
モル）を懸濁させこれに炭酸銀（4.41ｇ；16ミリ
モル）を加え、光を遮断した後混合物を室温で18
時間撹拌した。不溶物を別し、それをエタノー
ル（２×20ml）で洗滌した。３−Ｏ−アセチル−
11−ケト−16−デアセトキシ−16ベータ−フシジ
ン酸のフエナシルエステルを含有する液と洗液
を１つに合わせたものを、エタノール（80ml）で
稀釈し、これに5N（規定）の水酸化ナトリウム水
溶液（32ml）を加えた後、混合物を室温で20時間
撹拌した。溶媒を減圧下で留去し、油状の残査に
水（100ml）およびエーテル（100ml）を加えた
後、混合物を撹拌しながら、それに4N（規定）の
塩酸を加えて酸性とした。有機層を分離し、水層
をエーテル（100ml）で再度、抽出した後、１つ
に合わせた抽出液を水で中性になるまで洗滌し、
乾燥後、減圧下で蒸発させた。得られた油状の残
査をシリカゲルを用いた乾式カラムクロマトグラ
フイー（エーテル：石油エーテル：酢酸＝50：50
＝0.5）により精製した。かくして得られる黄色
の無定形物質をジイソプロピルエーテルから結晶
化させると2.12ｇの11−ケト−16−デアセトキシ
−16ベータ−エトキシフシジン酸（融点：166−
167℃）が得られた。エーテル−ジイソプロピル
エーテルから再結晶すると融点167−168℃の元素
分析用試料が得られた。 実施例 76 11−ケト−16−デアセトキシ−16ベータ−
（2′−フルオロエトキシ）フシジン酸 エタノールの代りに２−フルオロエタノールを
用い、実施例75の操作法に従うと、11−ケト−16
−デアセトキシ−16ベータ−（2′−フルオロエト
キシ）フシジン酸が、無色の無定形粉末として得
られた。この化合物は結晶性のナトリウム塩にす
ることができた（実施例88参照）。 実施例 77 ３，11−ジケト−16−デアセトキシ−16ベータ
−エトキシフシジン酸 16−デアセトキシ−16ベータ−エトキシフシジ
ン酸（10.24ｇの半水塩；20ミリモル）のアセト
ン（200ml）溶液を撹拌しておき、これにジヨー
ンズ試薬（12.0ml）を15℃で滴々加えた。滴下終
了後冷却浴をとり除き、混合物を室温で30分間撹
拌した。その混合物にエーテル（300ml）と水
（200ml）を加え、それをさらに15分間撹拌し続け
た。有機層を分離し、水層をエーテル（100ml）
で再度抽出した後、１つに合わせた有機抽出液を
水で、中性になるまで洗滌し、乾燥した。エーテ
ル溶液を約100mlになるまで濃縮すると、無色の
生成物が結晶化しはじめる。１晩、冷蔵庫中で放
置した後、結晶を集め、エーテルで洗い、乾燥す
ると7.02ｇの３，11−ジケト−16−デアセトキシ
−16ベータ−エトキシフシジン酸（融点：185−
187℃）が得られた。母液を濃縮すると、さらに
0.84ｇの目的化合物が得られた。元素分析用（融
点：187−188℃）試料は、塩化メチレン−ジイソ
プロピルエーテルから再結晶して得られた。 実施例 78 ３−ケト−16−デアセトキシ−16ベータ−エト
キシフシジン酸 ３，11−ジケト−16−デアセトキシ−16ベータ
−エトキシフシジン酸（6.05ｇ；12.14ミリモ
ル）、２−エチル−２−メチルジオキサン（−１，
３）（60ml）およびパラトルエンスルホン酸
（0.24ｇ）の混合物を電気加熱浴上で40分間還流
させた。室温まで冷却した後、エーテル（200ml）
およびピリジン（0.5ml）を加え、混合物を水
（４×50ml）で洗つた。有機層を乾燥し、減圧下
で蒸発させると7.06ｇの３，11−ジケト酸の粗３
−エチレンケタールがゴム状物質として残るが、
これを結晶化させることはできなかつた。上記の
残査をエタノール（140ml）に溶かし、これに５
℃で、固形の水素化ホウ素ナトリウム（２ｇ）を
少しずつ加えた。添加終了後、冷却浴をとり除
き、混合物を室温で45分間撹拌した。混合物を酢
酸で中和し、水（420ml）を加えた後、生成した
油状の沈殿をエーテル（２×150ml）で抽出した。
１つに合わせた有機抽出液を水（４×25ml）で洗
い、乾燥後、減圧下で蒸発させた。得られた油状
の残査をエーテル−ジイソプロピルエーテルから
結晶化させると3.12ｇの３−ケト−16−デアセト
キシ−16ベータ−エトキシフシジン酸の３−エチ
レンケタール（融点：166−169℃）が得られた。
母液を濃縮するとさらに2.04ｇの目的化合物（融
点：166−169℃）が得られた。塩化メチレン−ジ
イソプロピルエーテルから再結晶すると融点171
−172℃の元素分析用試料が得られた。 ３−ケト−16−デアセトキシ−16ベータ−エト
キシフシジン酸の３−エチレンケタール（3.98
ｇ；7.3ミリモル）のメタノール（40ml）溶液を
2N（規定）の塩酸（２ml）で酸性とし、蒸気浴上
で20分間還流させた。冷却後、水（160ml）を加
え、生成した油状の沈殿物をエーテル（２×100
ml）で抽出した。１つに合わせた有機抽出層を水
で、中性になるまで洗い、乾燥後、減圧下で蒸発
させた。得られた無定形の残査をエーテルから結
晶化させると2.94ｇの３−ケト−16−デアセトキ
シ−16ベータ−エトキシフシジン酸（融点：175
−177℃）が得られた。同じ溶媒より再結晶する
と融点は177−179℃に上昇した。 実施例 79 16−デアセトキシ−16ベータ−イソプロピルス
ルフイニルフシジン酸のベータ−ジエチルアミ
ノエチルエステル ２mlのジメチルホルムアミドに16−デアセトキ
シ−16ベータ−イソプロピルスルフイニルフシジ
ン酸のナトリウム塩（320mg；0.5ミリモル）を溶
かし、これにベータ−（ジエチルアミノ）エチル
クロリド（0.08ml；0.55ミリモル）を加えた。こ
の混合物を室温で５時間放置すると結晶性物質が
析出しはじめる。次に、水（５ml）を加え、生成
物を取し、水（５ml）で洗つた後、乾燥すると
310mgの16−デアセトキシ−16ベータ−イソプロ
ピルスルフイニルフシジン酸のベータ−ジエチル
アミノエチルエステル（融点：156−158℃）が得
られた。 実施例 80 16−デアセトキシ−16ベータ−イソプロピルス
ルフイニルフシジン酸のアセトキシメチルエス
テル ２mlのジメチルホルムアミドに16−デアセトキ
シ−16ベータ−イソプロピルスルフイニルフシジ
ン酸のナトリウム塩（320mg；0.5ミリモル）を溶
かし、これに、酢酸クロルメチル（0.05ml；0.55
ミリモル）を加えた。室温で24時間放置した後、
エタノール（５ml）と水（５ml）を加えると目的
物質が無色の結晶として析出するが、これを取
し、水（５ml）洗後、乾燥させると290mgの該物
質（融点：151−153℃）が得られた。酢酸エチル
−石油エーテルから再結晶すると融点は152−154
℃に上昇した。 実施例 81 16−デアセトキシ−16ベータ−イソプロピルチ
オフシジン酸のアセトキシメチルエステル 16−デアセトキシ−16ベータ−イソプロピルス
ルフイニルフシジン酸の代りに16−デアセトキシ
−16ベータ−イソプロピルチオフシジン酸を用
い、実施例80の操作法に従うと、16−デアセトキ
シ−16ベータ−イソプロピルチオフシジン酸のア
セトキシメチルエステル（融点：77−83℃）が調
製された。 実施例 82−89 16−デアセトキシフシジン酸およびその３−な
らびに11−ケト誘導体の16ベータ−エーテル
類、16ベータ−チオエーテル類および16ベータ
−アルキルスルフイニル化合物 実施例１、35、46、48、50、75、76および78で
述べた化合物の結晶性ナトリウム塩は水の様にし
て調製される。すなわち、対応する酸（10ミリモ
ル）のメタノール（25ml）溶液を、フエノールフ
タレインを指示薬として2N（規定）の水酸化ナト
リウムのメタノール溶液で滴定した。減圧下で蒸
発乾固した後、得られた油状もしくは無定形の残
査をアセトン（約100ml）に溶かした。その溶液
を約半分の体積になるまで濃縮した後、器壁をひ
つかくと、目的のナトリウム塩が析出しはじめ
る。この場合物を２時間室温に放置した後、結晶
を集め、アセトンで洗い、乾燥させると目的とす
る純粋なナトリウム塩が得られた。この方法で得
られたナトリウム塩を第17表に示した。これらの
化合物の数量分析結果、赤外吸収スペクトルおよ
び核磁気共鳴吸収スペクトルのデータはその構造
を支持している。 【表】 【表】 実施例 90 16−デアセトキシ−16ベータ−（2′−ヒドロキ
シエトキシ）フシジン酸のカリウム塩 メタノール（10ml）に16−デアセトキシ−16ベ
ータ−（2′−ヒドロキシエトキシ）フシジン酸
（2.64ｇ；５ミリモル、半水塩として計算）を溶
かし、これをフエノールフタレインを指示薬とし
て2N（規定）の水酸化カリウムのメタノール溶液
で滴定した。減圧下で蒸発乾固した後、得られた
無定形の残査をメタノール（2.5ml）に溶かし、
アセトン（60ml）を加えて、混合物を減圧下で約
15mlに濃縮した。器壁をひつかくと無色の結晶が
析出するがこれを取し、アセトンで洗い、乾燥
すると2.32ｇの目的化合物が得られた。 実施例 91 16−デアセトキシ−３−ケト−16ベータ−イソ
プロピルチオ−24，25−ジヒドロフシジン酸 16−デアセトキシ−16ベータ−イソプロピルチ
オフシジン酸のアセトキシメチルエステルの代り
に16−デアセトキシ−16ベータ−イソプロピルチ
オ−24，25−ジヒドロフシジン酸のアセトキシメ
チルエステルを用い、実施例34の操作法に従う
と、16−デアセトキシ−３−ケト−16ベータ−イ
ソプロピルチオ−24，25−ジヒドロフシジン酸が
得られた。 実施例 92 11−ケト−16−デアセトキシ−16ベータ−（2′，
2′，2′−トリフルオロエトキシ）フシジン酸 エタノールの代りに２，２，２−トリフルオロ
エタノールを用い、実施例75の操作法に従うと、
11−ケト−16−デアセトキシ−16ベータ−（2′，
2′，2′−トリフルオロエトキシ）フシジン酸が得
られた。 実施例 93 クリーム（乳剤） 16−デアセトキシ−16ベータ−イソプロピルチオ
−24，25−ジヒドロフシジン酸 ……20ｇ ペトロラタム ……150ｇ 流動パラフイン ……150ｇ スパームアセチ ……50ｇ ソルビタンのモノパルミチン酸エステル……50ｇ ポリオキシエチレンソルビタンのモノパルミチン
酸エステル ……50ｇ 水 ……530ｇ 1000ｇ ペトロラタム、パラフイン、スパームアセチ、
ソルビタンのモノパルミチン酸エステルおよびポ
リオキシエチレンソルビタンのモノパルミチン酸
エステルを70℃に加熱し、かきまぜながら72℃の
水をゆつくり加える。クリームが冷えるまで、か
きまぜを続ける。クリーム・ベース（基剤）に16
−デアセトキシ−16ベータ−イソプロピルチオ−
24，25−ジヒドロフシジン酸を添加し、ローラ−
ミルを用いて均一に分散させる。得られたクリー
ムをラツカー塗装した、押し潰し式（折たたみ
式）のアルミニウムチユーブに充填する。 実施例 94 軟 膏 16−デアセトキシ−16ベータ−イソプロピルチオ
フシジン酸のナトリウム塩 ……20ｇ 流動パラフイン ……138ｇ セタノール ……４ｇ 無水ラノリン ……46ｇ ペトロラタム ……792ｇ 1000ｇ パラフイン、セタノール、ラノリンおよびペト
ロラタムを70℃で融かす。40℃以下に冷やした
後、16−デアセトキシ−16ベータ−イソプロピル
チオフシジン酸のナトリウム塩を添加して摩砕す
る。得られた軟膏をラツカー塗装した押し潰し式
（折たたみ式）のアルミニウムチユーブに充填し
た。 実施例 95 軟 膏 16−デアセトキシ−16ベータ−イソプロピルスル
フイニルフシジン酸のナトリウム塩 ……10ｇ 流動パラフイン ……138ｇ セタノール ……４ｇ 無水ラノリン ……46ｇ ペトロラタム ……802ｇ 1000ｇ パラフイン、セタノール、ラノリンおよびペト
ロラタムを70℃で融かす。40℃以下に冷やした
後、16−デアセトキシ−16ベータ−イソプロピル
スルフイニルフシジン酸のナトリウム塩を添加し
て摩砕し得られた軟膏をラツカー塗装した押し潰
し式（折たたみ式）のチユーブに充填する。 実施例 96 カプセル剤 11−ケト−16−デアセトキシ−16ベータ−エトキ
シフシジン酸のナトリウム塩 ……250ｇ 微結晶セルロース ……145ｇ ステアリン酸マグネシウム ……５ｇ 400ｇ 成分を60メツシユの篩に通し、10分間混合す
る。混合物を硬質ゼラチンカプセルNo.00（パー
ク・デービス・アンド・コンパニー）に、400mg
のカプセル充填重量を用いて充填する。 実施例 97 錠剤の調製 16−デアセトキシ−16ベータ−（2′，2′，2′−トリ
フルオロエトキシ）フシジン酸 ……250ｇ アヴイセル（Avicel）PH101 ……120ｇ STA−Rx1500 ……120ｇ ステアリン酸マグネシウム ……10ｇ 16−デアセトキシ−16ベータ−（2′，2′，2′−ト
リフルオロエトキシ）フシジン酸、アヴイセルお
よびSTA−Rxを混合し、0.7mmの篩を通した後ス
テアリン酸マグネシウムと混合する。混合物を圧
縮成形して、各500mgの錠剤とする。 実施例 98 懸濁剤の調製 ３−ケト−16−デアセトキシ−16ベータ−イソプ
ロピルチオフシジン酸 ……5.00ｇ クエン酸 ……0.45ｇ リン酸一水素ナトリウム ……0.70ｇ 蔗 糖 ……25.00ｇ トウイーン80 ……0.05ｇ ソルビン酸カリウム ……0.20ｇ カルボキシメチルセルロース−Na ……0.50ｇ 純 水 ……全量が100mlの懸濁剤となる量 結晶を微粉砕し、クエン酸溶液中に、リン酸一
水素ナトリウム、蔗糖、ソルビン酸カリウムおよ
び50mlの水に溶かしたトウイーン80を、要すれ
ば、少し暖めて、懸濁させる。カルボキシメチル
セルロース−Naを20mlの沸騰水に溶かし、冷却
後、それを他の成分に加える。懸濁液を混合機中
で均一に分散させ、最後に純水を加えて全量を
100mlとする。 実施例 99 軟 膏 Ａ成分：16−デアセトキシ−16ベータ−イソプロ
ピルチオフシジン酸のナトリウム塩 ……20ｇ Ｂ成分：ステロイド類の１つ：ヒドロコルチゾ
ン、トリアムシノロンもしくはフルオシノロン
……10ｇ 流動パラフイン ……138ｇ セタノール ……４ｇ 無水ラノリン ……46ｇ ペトロラタム ……802ｇ 1000ｇ パラフイン、セタノール、ラノリンおよびペト
ロラタムを70℃で融かす。40℃以下に冷却後、Ａ
成分およびＢ成分を添加して摩砕し、得られた軟
膏をラツカー塗装した押し潰し式チユーブに充填
する。 実施例 100 Ａ成分：16−デアセトキシ−16ベータ−（2′−フ
ルオロエトキシ）フシジン酸 ……125ｇ Ｂ成分：抗生物質類の１つ：アモキシリン、セフ
アレキシン、リフアマイシン、リフアンピシリ
ン、クリンダマイシン、リンコマイシン、エリス
ロマイシン又はピヴメシリナム
（Pivmecillinam） ……125ｇ 微結晶性セルロース ……145ｇ ステアリン酸マグネシウム ……５ｇ 400ｇ 成分を60メツシユの篩を通し10分間混合する。
混合物を、硬質ゼラチンカプセルNo.00（パーク・
デービス・アンド・コンパニー）、400mgのカプセ
ル充填重量を用いて、充填する。 実施例 101 軟 膏 Ａ成分：テトラサイクリン ……15ｇ Ｂ成分：16−デアセトキシ−16ベータ−エトキシ
フシジン酸 ……15ｇ 流動パラフイン ……138ｇ セタノール ……４ｇ 無水ラノリン ……46ｇ ペトロラタム ……782ｇ パラフイン、セタノール、ラノリンおよびペト
ロラタムを70℃で融かす。40℃以下に冷やした
後、ＡおよびＢ成分を添加して摩砕し、得られた
軟膏をラツカー塗装した押し潰し式アルミニウム
チユーブに充填する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 次式 ［式中、C_24-25の結合は一重結合でも二重結合で
   もよく、Q₁及びQ₂は基、【式】もしくは酸素 原子を表わし；Ａは酸素原子、イオウ原子もしく
   はスルフイニル基を表わし；R₁は炭素数１〜８
   の直鎖又は分枝状のアルキル基又は脂環中に３〜
   ７個の炭素原子を有するシクロアルキル基を表わ
   す。（ここに、すべてのR₁基は随意に置換基を有
   していてもよい。）］によつて表わされる化合物及
   びその薬学的に許容される塩並びにその容易に加
   水分解しうるエステル。 ２ 特許請求の範囲第１項記載の式で表わされ
   る化合物において、C_24-25結合が一重結合もしく
   は二重結合であり、Q₁及びQ₂が共に【式】を 表わし、Ａは酸素原子を表わし、R₁は、随意に、
   ハロゲン原子、ヒドロキシル基又はアジド基によ
   つて置換された炭素数１〜４の直鎖又は分枝状の
   アルキル基を表わすところの化合物及びその薬学
   的に許容される塩並びにその容易に加水分解しう
   るエステル。 ３ 特許請求の範囲第１項記載の式で表わされ
   る化合物において、C_24-25結合が一重結合もしく
   は二重結合であり、Q₁及びQ₂が共に【式】を 表わし、Ａがイオウ原子を表わし、R₁は、随意
   に、ハロゲン原子、ヒドロキシル基又はアジド基
   によつて置換された炭素数１〜４の直鎖又は分枝
   状のアルキル基を表わすところの化合物、及びそ
   の薬学的に許容される塩並びにその容易に加水分
   解しうるエステル。 ４ 特許請求の範囲第１項記載の式で表わさる
   化合物において、C_24-25結合が一重結合又は二重
   結合であり、Q₁及びQ₂が共に【式】を表わし、 Ａがスルフイニル基を表わし、R₁は、随意に、
   ハロゲン原子、ヒドロキシル基又はアジド基によ
   つて置換された炭素数１〜４の直鎖又は分枝状の
   アルキル基を表わすところの化合物、及びその薬
   学的に許容される塩並びにその容易に加水分解し
   うるエステル。 ５ 特許請求の範囲第１項記載の式で表わされ
   る化合物において、C_24-25結合が一重結合もしく
   は二重結合であり、Q₁及びQ₂のうちの１つが酸
   素原子で他が【式】であり、Ａが酸素原子を表 わし、R₁は、随意に、ハロゲン原子、ヒドロキ
   シル基又はアジド基によつて置換された炭素数１
   〜４の直鎖又は分枝状のアルキル基を表わすとこ
   ろの化合物、及びその薬学的に許容される塩並び
   にその容易に加水分解しうるエステル。 ６ 特許請求の範囲第１項記載の式で表わされ
   る化合物において、C_24-25結合が一重結合もしく
   は二重結合であつて、Q₁及びQ₂のうち１つが酸
   素原子で他が【式】であり、Ａがイオウ原子を 表わし、R₁は、随意に、ハロゲン原子、ヒドロ
   キシル基又はアジド基によつて置換された炭素数
   １〜４の直鎖又は分枝状のアルキル基を表わすと
   ころの化合物、及びその薬学的に許容される塩並
   びにその容易に加水分解しうるエステル。 ７ 特許請求の範囲第１項記載の式で表わされ
   る化合物において、C_24-25結合が一重結合もしく
   は二重結合であつて、Q₁及びQ₂のうち１つが酸
   素原子で他が【式】であり、Ａがスルフイニル 基を表わし、R₁は、随意に、ハロゲン原子、ヒ
   ドロキシル基又はアジド基によつて置換された炭
   素数１〜４の直鎖又は分枝状のアルキル基を表わ
   すところの化合物、及びその薬学的に許容される
   塩並びにその容易に加水分解しうるエステル。 ８ 特許請求の範囲第１項記載の化合物におけ
   る、16−デアセトキシ−16ベータ−イソプロピル
   チオフシジン酸及びそのC_24-25−ジヒドロ類縁
   体、並びにそれらの薬学的に許容される塩及びそ
   れらの容易に加水分解しうるエステル。 ９ 特許請求の範囲第１項記載の化合物におけ
   る、16−デアセトキシ−16ベータ−イソプロピル
   スルフイニルフシジン酸及びそのC_24-25−ジヒド
   ロ類縁体、並びにそれらの薬学的に許容される塩
   及びそれらの容易に加水分解しうるエステル。 １０ 特許請求の範囲第１項記載の化合物におけ
   る、11−ケト−16−デアセトキシ−16ベータ−イ
   ソプロピルチオフシジン酸及びそのC_24-25−ジヒ
   ドロ類縁体、ならにそれらの薬学的に許容される
   塩及びそれらの容易に加水分解しうるエステル。 １１ 特許請求の範囲第１項記載の化合物におけ
   る、３−ケト−16−デアセトキシ−16ベータ−イ
   ソプロピルチオフシジン酸及びそのC_24-25−ジヒ
   ドロ類縁体、並びにそれらの薬学的に許容される
   塩及びそれらの容易に加水分解しうるエステル。 １２ 特許請求の範囲第１項記載の化合物におけ
   る、16−デアセトキシ−16ベータ−エトキシフシ
   ジン酸及びその11−ケト類縁体、並びにそれらの
   薬学的に許容される塩及びそれらの容易に加水分
   解しうるエステル。 １３ 特許請求の範囲第１項記載の化合物におけ
   る、16−デアセトキシ−16ベータ−（2′−フルオ
   ロエトキシ）−フシジン酸及びその11−ケト類縁
   体、並びにそれらの薬学的に許容される塩及びそ
   れらの容易に加水分解しうるエステル。 １４ 特許請求の範囲第１項記載の化合物におけ
   る、16−デアセトキシ−16ベータ−（2′，2′，2′−
   トリフルオロエトキシ）−フシジン酸及びその11
   −ケト類縁体、並びにそれらの薬学的に許容され
   る塩及びそれらの容易に加水分解しうるエステ
   ル。 １５ 特許請求の範囲第１項記載の化合物におけ
   る、16−デアセトキシ−16ベータ−（1′，3′−ジ
   フルオロイソプロピルオキシ）−フシジン酸及び
   その薬学的に許容される塩並びにその容易に加水
   分解しうるエステル。 １６ 次式ｂ ［式中、Q₁′はQ₁もしくは【式】（ここに、R₂ はアルカノイル基、アラルカノイル基もしくはア
   ロイル基である。）であり；Q₂は上に定義したと
   おりであり；Ｙは塩素原子、臭素原子もしくはヨ
   ウ素原子を表わし；R₃は炭素数１〜６の直鎖又
   は分枝状のアルキル基もしくはアラルキル基、ア
   ルカノイルメチル基、アロイルメチル基、アルカ
   ノイル−オキシアルキル基、アロイル−オキシア
   ルキル基、アルキルオキシメチル基、シアノメチ
   ル基を表わす。］ によつて表わされる化合物を次式 R₁−Ａ−Ｈ （式中、R₁は上に定義したとおりであり、Ａは
   酸素原子もしくはイオウ原子を表わす。） によつて表わされる化合物と反応せしめ、次式 （式中、Q₁′、Q₂、R₁及びR₃は上に定義したとお
   りであり、Ａは酸素原子もしくはイオウ原子を表
   わす。） によつて表わされる化合物を生成せしめ、その後
   該化合物を所望ならば加水分解し、Ａがイオウ原
   子である式の化合物の場合には、随意に、酸化
   してＡがスルフイニル基である式の化合物と
   し、遊離の酸は薬学的に許容される塩もしくは容
   易に加水分解しうるエステルとしうることを特徴
   とする次式 （式中、C_24-25結合は一重結合もしくは二重結合
   であり、Q₁及びQ₂は【式】もしくは酸素原子 を意味し、Ａは酸素原子、イオウ原子もしくはス
   ルフイニル基を表わし；R₁は炭素数１〜８の直
   鎖又は分枝状のアルキル基又は脂環中に３〜７個
   の炭素原子を有するシクロアルキル基を表わし、
   すべてのR₁基は、随意に、置換基を有していて
   もよい。） によつて表わされる化合物及びその薬学的に許容
   される塩並びにその容易に加水分解しうるエステ
   ルの製造方法。 １７ 式（式中、Q₁及び／又はQ₂は【式】 である。）の化合物を酸化して式（式中、Q₁及
   び／又はQ₂は酸素原子である。）の化合物とする
   特許請求の範囲第１６項記載の製造方法。 １８ Ｃ−24とＣ−25の間に二重結合を有する式
   の化合物を水素化してＣ−24とＣ−25の間に一
   重結合を有する式の化合物とする特許請求の範
   囲第１６項記載の製造方法。 １９ 次式 （式中、Ｃ−16の水酸基はアルフアー方向に位置
   し、Q₁′は基、【式】とは異なつている。） で表わされる化合物をアルキルスルホン酸の反応
   性誘導体と反応せしめ、次の一般式 ［式中、Q₂、Q₃及びＣ−24とＣ−25の間の点線
   は、先に定義された意味を有し、Q₁′は酸素原子
   もしくは基、【式】（ここにR₂はアルカノイ ル、アラルカノイル又はアロイル基を意味する。）
   を意味し、R₅はアルキルスルフオニル基を表わ
   す。］で表わされる化合物を式R₁−Ａ−Ｈ（式中、
   R₁は炭素数１〜８の直鎖又は分枝状のアルキル
   基又は脂環中に３〜７個の炭素原子を有するシク
   ロアルキル基を表わし、すべてのR₁基は、随意
   に、置換基を有していてもよく；Ａは酸素原子を
   表わす。）の化合物と反応せしめ、次式 （式中、Q₁′、Q₂、R₁、R₃及びＡは上に定義した
   とおりである。） によつて表わされる化合物を得、その後、該化合
   物を式によつて表わされる目的の化合物に変換
   せしめることを特徴とする、次式 （式中、C_24-25結合は一重結合もしくは二重結合
   であり、Q₁及びQ₂は【式】もしくは酸素原子 を意味し、R₁及びＡは上記において定義された
   とおりであり、すべてのR₁基は、随意に、置換
   基を有していてもよい。） によつて表わされる化合物及びその薬学的に許容
   される塩並びにその容易に加水分解しうるエステ
   ルの製造方法。 ２０ 次式 （式中、Q₁′及びQ₂は基、【式】もしくは酸素 原子を表わし、R₃は非置換又は置換ベンジル基、
   シアノメチル基、アルカノイルメチル基もしくは
   アロイルメチル基を表わす。）で表わされる化合
   物を、還元することを特徴とする次式 ［式中、C_24-25結合は一重結合でも二重結合でも
   よく、Q₁及びQ₂は基、【式】もしくは酸素原 子を表わし；Ａは酸素原子、イオウ原子もしくは
   スルフイニル基を表わし；R₁は炭素数１〜８の
   直鎖又は分枝状のアルキル基又は脂環中に３〜７
   個の炭素原子を有するシクロアルキル基を表わ
   す。（ここに、すべてのR₁基は、随意に、置換基
   を有していてもよい。）］によつて表わされる化合
   物及びその薬学的に許容される塩並びにその容易
   に加水分解しうるエステルの製造方法。 ２１ 次式 （式中、Q₁′、Q₂、R₃及びＣ−24とＣ−25の間の
   点線は先に定義されたとおりの意味を有し、Ａは
   酸素原子、イオウ原子もしくはスルフイニル基で
   あり、R₁はヒドロキシル基で置換されたアルキ
   ル基を表わす。）によつて表わされる化合物をハ
   ロゲン化剤で処理することにより対応する化合物
   （R₁がハロゲン置換アルキル基を表わす。）に変
   換せしめ、式のハロゲン置換アルキル誘導体
   を、脂肪族アルコールと；脂肪族メルカプタン
   と；フツ化銀もしくはアルカリ金属のアジ化物と
   反応せしめ、式（式中、Q₁′、Q₂、R₃、Ａ及び
   Ｃ−24とＣ−25の間の点線は先に定義された意味
   を有し、R₁はフツ素原子、アルキルオキシ基、
   アルキルチオ基又はアジド基によつて置換された
   アルキル基を意味する。）によつて表わされる化
   合物を形成せしめ、その後、該化合物を式によ
   つて表わされる目的の化合物に変換せしめること
   を特徴とする、次式 （式中、C_24-25結合は一重結合もしくは二重結合
   であり、Q₁及びQ₂は【式】もしくは酸素原子 を意味し、R₁及びＡは上記において定義された
   とおりであり、すべてのR₁基は、随意に、置換
   基を有していてもよい。） によつて表わされる化合物及びその薬学的に許容
   される塩並びにその容易に加水分解しうるエステ
   ルの製造方法。 ２２ 次式 ［式中、C_24-25の結合は一重結合でも二重結合で
   もよく、Q₁及びQ₂は基、【式】もしくは酸素 原子を表わし；Ａは酸素原子、イオウ原子もしく
   はスルフイニル基を表わし；R₁は炭素数１〜８
   の直鎖又は分枝状のアルキル基又は脂環中に３〜
   ７個の炭素原子を有するシクロアルキル基を表わ
   す。（ここに、すべてのR₁基は随意に置換基を有
   していてもよい。）］によつて表わされる化合物も
   しくはその薬学的に許容される塩又はその容易に
   加水分解しうるエステルを有効成分として含有す
   る細菌感染症治療用医薬組成物。 ２３ 治療上の有効成分として特許請求の範囲第
   ２２項記載の化合物の少なくとも１種を含み、該
   有効化合物が無毒性で薬学的に許容された担体と
   混合され、投与単位が該有効化合物の遊離酸とし
   て計算して100〜1000mg好ましくは100〜500mgで
   あることを特徴とする細菌感染症患者を全身的に
   治療するための投与単位形態をした特許請求の範
   囲第２２項記載の医薬組成物。 ２４ 治療上の有効成分として特許請求の範囲第
   ２２項記載の化合物のうち少なくとも１種を含
   み、該有効化合物が無毒性で薬学的に許容された
   担体と混合され、投与単位が感染面積の１cm²当り
   0.1〜10mgであることを特徴とする患者の細菌感
   染症を局所的に治療するための投与単位形態をし
   た特許請求の範囲第２２項記載の医薬組成物。 ２５ 投与単位を含む形態が錠剤である特許請求
   の範囲第２３項記載の医薬組成物。 ２６ 投与単位を含む形態がカプセル剤である特
   許請求の範囲第２３項記載の医薬組成物。 ２７ 投与単位を含む形態がクリーム（乳剤）で
   ある特許請求の範囲第２４項記載の医薬組成物。 ２８ 投与単位を含む形態が軟膏剤である特許請
   求の範囲第２４項記載の医薬組成物。 ２９ 投与単位を含む形態が注射剤であり、投与
   単位が治療上の有効成分を遊離酸として計算し
   て、50〜500mgである特許請求の範囲第２３項記
   載の医薬組成物。 ３０ 投与単位を含む形態が経口用の懸濁剤であ
   り、治療上の有効化合物を２〜25％含有する特許
   請求の範囲第２３項記載の医薬組成物。 ３１ 有効成分が16−デアセトキシ−16ベータ−
   イソプロピルチオフシジン酸及びそのC_24-25−ジ
   ヒドロ類縁体、16−デアセトキシ−16ベータ−イ
   ンプロピルスルフイニルフシジン酸及びその
   C_24-25−ジヒドロ類縁体、11−ケト−16−デアセ
   トキシ−16ベータ−イソプロピルチオフシジン酸
   及びそのC_24-25−ジヒドロ類縁体、３−ケト−16
   −デアセトキシ−16ベータ−イソプロピルチオフ
   シジン酸及びそのC_24-25−ジヒドロ類縁体、16−
   デアセトキシ−16ベータ−エトキシフシジン酸及
   びその11−ケト類縁体、16−デアセトキシ−16ベ
   ータ−（2′−フルオロエトキシ）−フシジン酸及び
   その11−ケト類縁体、16−デアセトキシ−16ベー
   タ−（2′，2′，2′−トリフルオロエトキシ）−フシ
   ジン酸及びその11−ケト類縁体、16−デアセトキ
   シ−16ベータ−（1′，3′−ジフルオロイソプロピ
   ルオキシ）−フシジン酸、並びにそれらの薬学的
   に許容される塩及びそれらの容易に加水分解しう
   るエステルのうちの１つである特許請求の範囲第
   ２２項記載の医薬組成物。 ３２ 治療上の有効成分として特許請求の範囲第
   ２２項記載の化合物とコルチコステロイド（副腎
   皮質ホルモン又はその類似物質）の混合物を含有
   する特許請求の範囲第２４項記載の医薬組成物。 ３３ 治療上の有効成分として特許請求の範囲第
   ２２項記載の化合物とテトラサイクリンの混合物
   を含有する特許請求の範囲第２４項記載の医薬組
   成物。 ３４ 治療上の有効成分として特許請求の範囲第
   ２３項記載の化合物と、ペニシリン類、セフアロ
   スポリン類、リフアマイシン、エリスロマイシ
   ン、リンコマイシン及びクリンダマイシンからな
   る群より選ばれた抗生物質との混合物を含有する
   特許請求の範囲第２３項記載の医薬組成物。