JPS6358820B2 - - Google Patents
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- JPS6358820B2 JPS6358820B2 JP57054761A JP5476182A JPS6358820B2 JP S6358820 B2 JPS6358820 B2 JP S6358820B2 JP 57054761 A JP57054761 A JP 57054761A JP 5476182 A JP5476182 A JP 5476182A JP S6358820 B2 JPS6358820 B2 JP S6358820B2
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- hydroxylamine
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
- C07C259/12—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. N-hydroxyamidines
- C07C259/14—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. N-hydroxyamidines having carbon atoms of hydroxamidine groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
- C07C43/02—Ethers
- C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
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- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、新規４−フエノキシ−３−ヒドロキ
シブチルアミドキシムおよびその製法と用途に関
し、更に詳しくは、４−（アリルフエノキシ）−３
−ヒドロキシブチルアミドキシムおよびその製法
ならびに特に心臓血管系に作用する薬理成分とし
ての用途に関する。
シブチルアミドキシムおよびその製法と用途に関
し、更に詳しくは、４−（アリルフエノキシ）−３
−ヒドロキシブチルアミドキシムおよびその製法
ならびに特に心臓血管系に作用する薬理成分とし
ての用途に関する。
４−フエノキシ−３−ヒドロキシブチルアミド
キシム誘導体のあるものは既知である。仏国特許
第7129685号には、４−（３，５−ジメトキシフエ
ノキシ）−３−ヒドロキシブチルアミドキシムの
塩酸塩が、また仏国特許第7244573号には４−
（３，５−ジメチルフエノキシ）−３−ヒドロキシ
ブチルアミドキシムの塩酸塩が記載されている。
さらに、仏国特許第7024016号には４−（α−ナフ
チルオキシ）−３−ヒドロキシブチルアミドキシ
ムの塩酸塩が記載されている。これら既知化合物
は抗不整脈剤として心臓血管系に作用する。就
中、４−（α−ナフチルオキシ）−３−ヒドロキシ
ブチルアミドキシム（コード番号LL1530）は商
標Bradylのもと抗不整脈剤として市販されてい
る（国際普通名：Nadoxolol）。
キシム誘導体のあるものは既知である。仏国特許
第7129685号には、４−（３，５−ジメトキシフエ
ノキシ）−３−ヒドロキシブチルアミドキシムの
塩酸塩が、また仏国特許第7244573号には４−
（３，５−ジメチルフエノキシ）−３−ヒドロキシ
ブチルアミドキシムの塩酸塩が記載されている。
さらに、仏国特許第7024016号には４−（α−ナフ
チルオキシ）−３−ヒドロキシブチルアミドキシ
ムの塩酸塩が記載されている。これら既知化合物
は抗不整脈剤として心臓血管系に作用する。就
中、４−（α−ナフチルオキシ）−３−ヒドロキシ
ブチルアミドキシム（コード番号LL1530）は商
標Bradylのもと抗不整脈剤として市販されてい
る（国際普通名：Nadoxolol）。
４−フエノキシ−３−ヒドロキシブチルアミド
キシム類に属し、既知化合物とは（フエニル基上
にアリル基を有するが故に）構造的に異なる新規
化合物が、治療上の見地から、特に心臓脈の不整
の治療において有利な心臓血管作用を示すことが
見い出された。
キシム類に属し、既知化合物とは（フエニル基上
にアリル基を有するが故に）構造的に異なる新規
化合物が、治療上の見地から、特に心臓脈の不整
の治療において有利な心臓血管作用を示すことが
見い出された。
本発明の新規誘導体は、４−フエノキシ−３−
ヒドロキシブチルアミドキシム類に属し、一般
式： で示される４−（アリルフエノキシ）−３−ヒドロ
キシブチルアミドキシムおよびその付加塩を包含
する。
ヒドロキシブチルアミドキシム類に属し、一般
式： で示される４−（アリルフエノキシ）−３−ヒドロ
キシブチルアミドキシムおよびその付加塩を包含
する。
付加塩は、遊離塩基（）と無機または有機酸
との反応により得られる酸付加温およびアンモニ
ウム塩を意味する。遊離塩基（）と塩を形成す
るのに用いられる酸のうち、特に塩酸、臭化水素
酸、硝酸、硫酸、酢酸、プロピオン酸、シユウ
酸、フマル酸、マレイン酸、こはく酸、安息香
酸、ケイ皮酸、マンデル酸、クエン酸、リンゴ
酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンス
ルホン酸などが好ましい。アンモニウム塩を形成
しうる化合物としては、ICH3およびClCH3から
作られる化合物が挙げられる。酸付加塩がアンモ
ニウム塩より好ましい。
との反応により得られる酸付加温およびアンモニ
ウム塩を意味する。遊離塩基（）と塩を形成す
るのに用いられる酸のうち、特に塩酸、臭化水素
酸、硝酸、硫酸、酢酸、プロピオン酸、シユウ
酸、フマル酸、マレイン酸、こはく酸、安息香
酸、ケイ皮酸、マンデル酸、クエン酸、リンゴ
酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンス
ルホン酸などが好ましい。アンモニウム塩を形成
しうる化合物としては、ICH3およびClCH3から
作られる化合物が挙げられる。酸付加塩がアンモ
ニウム塩より好ましい。
本発明の化合物には、４−（２−アリルフエノ
キシ）−、４−（３−アリルフエノキシ）−および
４−（４−アリルフエノキシ）−３−ヒドロキシブ
チルアミドキシムならびにこれらの付加塩が包含
される。治療の面から好ましい化合物は、４−
（２−アリルフエノキシ）−３−ヒドロキシブチル
アミドキシムおよびその付加塩（特に塩酸塩）で
あり、これらは抗不整脈剤として特に有用であ
る。
キシ）−、４−（３−アリルフエノキシ）−および
４−（４−アリルフエノキシ）−３−ヒドロキシブ
チルアミドキシムならびにこれらの付加塩が包含
される。治療の面から好ましい化合物は、４−
（２−アリルフエノキシ）−３−ヒドロキシブチル
アミドキシムおよびその付加塩（特に塩酸塩）で
あり、これらは抗不整脈剤として特に有用であ
る。
化合物（）は、通常の反応様式を用いること
により製造することができる。化合物（）を調
製するのに好ましい方法は、一般式： で示される４−（アリルフエノキシ）−３−ヒドロ
キシブチロニトリルをヒドロキシルアミンと反応
させることから成り、この反応は好ましくは、
C1〜C4・アルカノール−水反応媒体中、該媒体
の還流温度において少なくとも１時間行なわれ、
ヒドロキシルアミンは化学量論量より過剰に用い
る。
により製造することができる。化合物（）を調
製するのに好ましい方法は、一般式： で示される４−（アリルフエノキシ）−３−ヒドロ
キシブチロニトリルをヒドロキシルアミンと反応
させることから成り、この反応は好ましくは、
C1〜C4・アルカノール−水反応媒体中、該媒体
の還流温度において少なくとも１時間行なわれ、
ヒドロキシルアミンは化学量論量より過剰に用い
る。
実際、ニトリル（）１モルに対して
NH2OH1モル以上、好ましくは約２モルが用い
られ、一方水−アルコール媒体の組成は0.5：１
〜１：0.5（重量比）であり、好ましいアルコール
はｎ−ブタノールである。
NH2OH1モル以上、好ましくは約２モルが用い
られ、一方水−アルコール媒体の組成は0.5：１
〜１：0.5（重量比）であり、好ましいアルコール
はｎ−ブタノールである。
化合物（）の光学異性体は、エナンチオマー
を特にラセミ体から分割するための自体既知の方
法により単離することができる。
を特にラセミ体から分割するための自体既知の方
法により単離することができる。
本発明によれば、特に心拍の不整の治療に有用
な薬理組成物が提供され、該組成物は、少なくと
も１種の化合物（）またはその無毒性塩および
生理学的に許容しうる賦形剤を含んで成る。この
様な組成物は、もちろん薬理学的に有効量の活性
成分を含有している。
な薬理組成物が提供され、該組成物は、少なくと
も１種の化合物（）またはその無毒性塩および
生理学的に許容しうる賦形剤を含んで成る。この
様な組成物は、もちろん薬理学的に有効量の活性
成分を含有している。
次に実施例を示し、本発明を具体的に説明す
る。
る。
実施例
４−（２−アリルフエノキシ）−３−ヒドロキシ
ブチルアミドキシム塩酸塩の製造：− （コード番号：CRL40708） ａ １−（ｏ−アリルフエノキシ）−３−クロロ−
２−プロパノールの製造：− フラスコにエピクロルヒドリン92.5ｇ（１モ
ル）を仕込み、ｏ−アリルフエノール33.5ｇ
（0.25モル）およびピリジン0.3mlを添加した。
混合物を80℃に約１時間で加熱し、次いで90℃
に昇温して、フエノールが完全に消失するまで
約６時間保つた。次いで、混合物を冷却し、過
剰のエピクロルヒドリンを蒸発させた。残留油
分をクロロホルム100mlに移し、塩酸（d15 4＝
1.19）50mlをゆつくり加えた。有機層を２〜３
回水洗し、Na2SO4で乾燥した。クロロホルム
を留去して暗かつ色油状の１−（ｏ−アリルフ
エノキシ）−３−クロロ−２−プロパノール
56.6ｇを得た。収率100％。
ブチルアミドキシム塩酸塩の製造：− （コード番号：CRL40708） ａ １−（ｏ−アリルフエノキシ）−３−クロロ−
２−プロパノールの製造：− フラスコにエピクロルヒドリン92.5ｇ（１モ
ル）を仕込み、ｏ−アリルフエノール33.5ｇ
（0.25モル）およびピリジン0.3mlを添加した。
混合物を80℃に約１時間で加熱し、次いで90℃
に昇温して、フエノールが完全に消失するまで
約６時間保つた。次いで、混合物を冷却し、過
剰のエピクロルヒドリンを蒸発させた。残留油
分をクロロホルム100mlに移し、塩酸（d15 4＝
1.19）50mlをゆつくり加えた。有機層を２〜３
回水洗し、Na2SO4で乾燥した。クロロホルム
を留去して暗かつ色油状の１−（ｏ−アリルフ
エノキシ）−３−クロロ−２−プロパノール
56.6ｇを得た。収率100％。
ｂ ４−（ｏ−アリルフエノキシ）−３−ヒドロキ
シブチロニトリルの製造：− 得られた油状物（約0.25モル）をメタノール
150mlに溶解し、シアン化カリ22.75ｇ（0.35モ
ル）の水35ml溶液を還流下に滴加した。滴加終
了後、還流を約１時間続け、混合物を冷却し、
過し、メタノールを留去した。残留油状物を
トルエンに移し、中性PHになるまで数回粋洗
し、乾燥し、減圧下に蒸発して４−（ｏ−アリ
ルフエノキシ）−３−ヒドロキシブチロニトリ
ル48.9ｇを得た。収率90％。
シブチロニトリルの製造：− 得られた油状物（約0.25モル）をメタノール
150mlに溶解し、シアン化カリ22.75ｇ（0.35モ
ル）の水35ml溶液を還流下に滴加した。滴加終
了後、還流を約１時間続け、混合物を冷却し、
過し、メタノールを留去した。残留油状物を
トルエンに移し、中性PHになるまで数回粋洗
し、乾燥し、減圧下に蒸発して４−（ｏ−アリ
ルフエノキシ）−３−ヒドロキシブチロニトリ
ル48.9ｇを得た。収率90％。
ｃ ４−（ｏ−アリルフエノキシ）−３−ヒドロキ
シブチルアミドキシムの製造：− まず、ヒドキシルアミン塩酸塩39.06ｇ
（0.562モル）の水150ml溶液および炭酸水素カ
リウム56.2ｇ（0.562モル）からヒドロキシル
アミン水溶液を調製した。４−（ｏ−アリルフ
エノキシ）−３−ヒドロキシブチロニトリル
48.9ｇ（0.225モル）のｎ−ブタノール250ml溶
液を加えた。生成した混合物を80℃に約２時間
で加熱し、次いで還流温度（94℃）に昇温して
５時間保つた。混合物を冷却し、水−ｎ−ブタ
ノール混合物を留去し、残渣をエーテルに溶解
し、数回水洗した後、乾燥し、減圧下にエーテ
ルを留去した。かつ色油状の４−（ｏ−アリル
フエノキシ）−３−ヒドロキシブチルアミドキ
シム48.5ｇを得た。収率86％。
シブチルアミドキシムの製造：− まず、ヒドキシルアミン塩酸塩39.06ｇ
（0.562モル）の水150ml溶液および炭酸水素カ
リウム56.2ｇ（0.562モル）からヒドロキシル
アミン水溶液を調製した。４−（ｏ−アリルフ
エノキシ）−３−ヒドロキシブチロニトリル
48.9ｇ（0.225モル）のｎ−ブタノール250ml溶
液を加えた。生成した混合物を80℃に約２時間
で加熱し、次いで還流温度（94℃）に昇温して
５時間保つた。混合物を冷却し、水−ｎ−ブタ
ノール混合物を留去し、残渣をエーテルに溶解
し、数回水洗した後、乾燥し、減圧下にエーテ
ルを留去した。かつ色油状の４−（ｏ−アリル
フエノキシ）−３−ヒドロキシブチルアミドキ
シム48.5ｇを得た。収率86％。
ｄ CRL40708の製造：−
ｃで得られた遊離塩の酢酸エチル溶液に塩酸
性エタノールを添加して塩酸塩を沈殿させた。
沈殿を促進する為に、少量のエーテルを添加す
るのが有利である。酢酸エチルで再結晶し、
CRL40708の収率70％。融点94℃。
性エタノールを添加して塩酸塩を沈殿させた。
沈殿を促進する為に、少量のエーテルを添加す
るのが有利である。酢酸エチルで再結晶し、
CRL40708の収率70％。融点94℃。
同様の手順によりｍ−およびｐ−アリルフエノ
ールを用いてそれぞれCRL40708のｍおよびｐ異
性体が得られる。
ールを用いてそれぞれCRL40708のｍおよびｐ異
性体が得られる。
次のプロトコールによりCRL40708について行
なつた試験をまとめる： ウレタンにより麻酔したモルモツト（１投与量
当り６匹）にCRL40708を静脈注射し（対照群に
は生理血清を静脈注射し）、５分後、硝酸アコニ
チンまたはＫ−ストロフアンチンを静脈から潅流
した。
なつた試験をまとめる： ウレタンにより麻酔したモルモツト（１投与量
当り６匹）にCRL40708を静脈注射し（対照群に
は生理血清を静脈注射し）、５分後、硝酸アコニ
チンまたはＫ−ストロフアンチンを静脈から潅流
した。
CRL40708を５mg／Kg、10mg／Kgまたは20mg／
Kg静脈投与すると、硝酸アコニチンおよびＫ−ス
トロフアンチンにより誘起される心電図のすべて
の異常の発現が遅延され、特に20mg／Kgの投与量
では徐脈誘発が遅延された。
Kg静脈投与すると、硝酸アコニチンおよびＫ−ス
トロフアンチンにより誘起される心電図のすべて
の異常の発現が遅延され、特に20mg／Kgの投与量
では徐脈誘発が遅延された。
CRL40708を径口または十二指腸から投与する
と、静脈投与後に観察された抗不整脈作用が見ら
れた。実際、(i)CRL40708投与量25mg／Kg経口お
よび50mg／Kg皮内では、麻酔したモルモツトに硝
酸アコニチンおよびＫ−ストロフアンチンにより
誘起される心電図のすべての異常の発現が遅延さ
れ、(ii)25mg／皮内の投与量では、心室細動の発現
が著しく遅延された。なお、皮内投与した場合の
LD50値は230mg／Kgであつた。
と、静脈投与後に観察された抗不整脈作用が見ら
れた。実際、(i)CRL40708投与量25mg／Kg経口お
よび50mg／Kg皮内では、麻酔したモルモツトに硝
酸アコニチンおよびＫ−ストロフアンチンにより
誘起される心電図のすべての異常の発現が遅延さ
れ、(ii)25mg／皮内の投与量では、心室細動の発現
が著しく遅延された。なお、皮内投与した場合の
LD50値は230mg／Kgであつた。
また、皮内投与によると、CRL40708は、上述
の抗不整脈剤であるLL1530とは異なる。皮内投
与では、CRL40708の抗不整脈最低投与量はほぼ
25mg／Kgであるのに対し、LL1530は25mg／Kgで
は不活性である。
の抗不整脈剤であるLL1530とは異なる。皮内投
与では、CRL40708の抗不整脈最低投与量はほぼ
25mg／Kgであるのに対し、LL1530は25mg／Kgで
は不活性である。
治療に際し、CRL40708を抗不整脈剤として投
与するとヒトの心臓脈の不整の治療において良好
な結果が得られた。CRL40708は、各75〜150mg
の活性成分を含む錠剤またはカプセル剤として、
少なくとも１週間、１日３〜６錠またはカプセル
投与するとよい。
与するとヒトの心臓脈の不整の治療において良好
な結果が得られた。CRL40708は、各75〜150mg
の活性成分を含む錠剤またはカプセル剤として、
少なくとも１週間、１日３〜６錠またはカプセル
投与するとよい。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式： で示される４−（アリルフエノキシ）−３−ヒドロ
キシブチルアミドキシムおよびその付加塩。 ２ ４−（２−アリルフエノキシ）−３−ヒドロキ
シブチルアミドキシムおよびその付加塩である第
１項記載の化合物。 ３ 薬理学的に有効量の 一般式： で示される４−（アリルフエノキシ）−３−ヒドロ
キシブチルアミドキシムおよびその塩ならびに生
理学的に許容しうる賦形剤を含んで成る抗不整脈
組成物。 ４ ヒドロキシルアミンを 一般式： で示される４−（アリルフエノキシ）−３−ヒドロ
キシブチロニトリルと反応させて 一般式： で示される化合物を得ることを特徴とする４−フ
エノキシ−３−ヒドロキシブチルアミドキシム誘
導体の製法。 ５ １モルのニトリルと１モル以上のヒドロキシ
ルアミンとを、C1〜C4アルカノール−水媒体中、
還流下に少なくとも１時間反応させる第４項記載
の製法。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8106469A FR2503147A1 (fr) | 1981-03-31 | 1981-03-31 | Derives de 4-phenoxy-3-hydroxy-butyramidoxine, leur procede de preparation et leur utilisation en therapeutique |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS57176945A JPS57176945A (en) | 1982-10-30 |
| JPS6358820B2 true JPS6358820B2 (ja) | 1988-11-17 |
Family
ID=9256834
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57054761A Granted JPS57176945A (en) | 1981-03-31 | 1982-03-31 | 4-phenoxy-3-hydroxybutylamidoxime derivative, manufacture and use |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4409242A (ja) |
| EP (1) | EP0063508B1 (ja) |
| JP (1) | JPS57176945A (ja) |
| AT (1) | ATE7908T1 (ja) |
| CA (1) | CA1177493A (ja) |
| DE (1) | DE3260242D1 (ja) |
| DK (1) | DK144082A (ja) |
| ES (1) | ES510983A0 (ja) |
| FR (1) | FR2503147A1 (ja) |
| GR (1) | GR76039B (ja) |
| IE (1) | IE52792B1 (ja) |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2210388A1 (en) * | 1972-12-14 | 1974-07-12 | Lafon Labor | 4-Phenoxy-3-hydroxy-butyramidines - as agents for treating cardiac rhythm disorders |
| JPS517662A (ja) * | 1974-07-08 | 1976-01-22 | Toshin Giken Kk | Teiryokyokyusochi |
-
1981
- 1981-03-31 FR FR8106469A patent/FR2503147A1/fr active Granted
-
1982
- 1982-03-17 GR GR67625A patent/GR76039B/el unknown
- 1982-03-19 US US06/360,057 patent/US4409242A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-03-23 EP EP82400521A patent/EP0063508B1/fr not_active Expired
- 1982-03-23 DE DE8282400521T patent/DE3260242D1/de not_active Expired
- 1982-03-23 AT AT82400521T patent/ATE7908T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-03-24 CA CA000399220A patent/CA1177493A/en not_active Expired
- 1982-03-30 IE IE760/82A patent/IE52792B1/en unknown
- 1982-03-30 ES ES510983A patent/ES510983A0/es active Granted
- 1982-03-30 DK DK144082A patent/DK144082A/da not_active IP Right Cessation
- 1982-03-31 JP JP57054761A patent/JPS57176945A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0063508A1 (fr) | 1982-10-27 |
| IE820760L (en) | 1982-09-30 |
| ES8303311A1 (es) | 1983-02-01 |
| EP0063508B1 (fr) | 1984-06-13 |
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