JPS6365073B2 - - Google Patents

Description

請求の範囲 １ 式 （式中ＹはNH₂、【式】【式】お よび【式】よりなる群から選ばれま たｎおよびｍは共に２ないし12の整数であつて、
ｎとｍとの和は12を越えてはならない） で表わされる化合物およびこれらの化合物の薬理
学的に許容できる酸附加塩。 ２ 式 で表わされる特許請求の範囲第１項記載の化合
物。 ３ 式 で表わされる特許請求の範囲第１項記載の化合
物。 ４ 式 で表わされる特許請求の範囲第１項記載の化合
物。 ５ 式 で表わされる特許請求の範囲第１項記載の化合
物。 ６ 式 で表わされる特許請求の範囲第１項記載の化合
物。 ７ 式 （式中ＹはNH₂、【式】【式】お よび【式】よりなる群から選ばれ、 ｎおよびｍは共に２ないし12の整数、ｎとｍとの
和は12を越えてはならない） で表わされる化合物およびこれらの薬理学的に許
容できる酸附加塩を主な活性成分として下記疾患
を処理するに有効な量で含み、しかも薬理学的に
許容できる担体を含むトリパノソーマまたはフイ
ラリア疾患治療用組成物。 ８ 式 で表わされる化合物を主な活性成分として含みし
かも薬理学的に許容できる担体を含む特許請求の
範囲第７項記載の組成物。 ９ 薬理学的に許容できる担体および主な活性成
分として式 で表わされる化合物を含む特許請求の範囲第７項
記載の組成物。 １０ 薬理学的に許容できる担体および主な活性
成分として式 で表わされる化合物を含む特許請求の範囲第７項
記載の組成物。 １１ 薬理学的に許容できる担体および主な活性
成分として式 で表わされる化合物を含む特許請求の範囲第７項
記載の組成物。 １２ 薬理学的に許容できる担体および主な活性
成分として式 で表わされる化合物を含む特許請求の範囲第７項
記載の組成物。 １３ メルアルセンオキシドと式 HS（CH₂）_oＹ で表わされる化合物とを液状媒体中で40℃ないし
100℃の温度で反応させる 式 （式中ＹはNH₂、【式】【式】お よび【式】よりなる群から選ばれま たｎおよびｍは共に２ないし12の整数であつて、
ｎとｍとの和は12を越えてはならない） で表わされる化合物の製法。 １４ 液状媒体は水性媒体または低級アルカノー
ル媒体である特許請求の範囲第１９項記載の製
法。 発明の背景 式 で表わされる化合物およびこれらの特定の誘導体
例えば二ナトリウム塩はトリパノソース殺虫剤お
よびマクロフイラリア殺虫剤として公知である。 これらの化合物の有用性は水へのこれらの溶液
の安定性に限界があるのでそこなわれる。その結
果、製品を乾燥粉末として包装し、使用直前に水
に溶解しなければならない。これは上記の病気の
主な発生地である発展途上国における環境条件下
では明白な不利益になる。上記病気の一つは一般
にアフリカ嗜眠病として知られている。テイ・ガ
ンムビエンス（T.gambiense）およびテイ・ロデ
シエンス（T.rhodesiense）によつて病気が起る。
他の病気はフイラリアゼン虫であるオンコセルカ
ボルビラス（Onchocerca volvulus）によつて起
るオンコセルカ症、致命的でないがみにくくする
しかも目をくらますような病気である。 これらは上記のような病気の処置に役立つ抗疾
患剤として一定の需要があるが、不安定の欠点が
ある。特に液状溶媒好ましくは、水性溶媒中で安
定であるトリパノソース殺虫剤およびマクロフイ
ラリア殺虫剤として需要がある。 発 明 トリパノソース殺虫剤およびマクロフイラリア
殺虫剤である新規なメラミニルチオアルセナイト
類が製造できることが発見された。これ等化合物
はトリパノソーマまたはフイラリアに基づく疾患
に有効である。これらは薬理学的に許容できる賦
形剤と共に治療学的に有用な組成物中の主な活性
剤として提供できる。本発明の化合物は次式によ
つて表わすことができる。 式中ＹはNH₂、【式】【式】 および【式】からなる群から選ば れ、ｎおよびｍは共に２ないし12の整数である
が、ｎとｍとの和が12を越えない。また本発明は
遊離塩基の薬理学的に許容できる酸附加塩を含
む。 本発明の化合物はメルアルセンオキシドと適当
なチオールとの反応によつて作られる。反応は次
式で表わすことができる。 式中、Ｙ、ｎおよびｍは上記と同意義である。 次の化合物は本発明で使用するための適当なチ
オール類である。これらは容易に入手でき、毒性
がないとして知られておりしかも非常に高い活
性、治療指数および低毒性の化合物を作るため適
当である。 NH₂CH₂CH₂SH・HCl NH₂C（＝NH）CH₂CH₂SH・2HBr NH₂C（NH）NH（CH₂）₃SH₂PO₃ NH₂（CH₂）₃NH（CH₂）₂・SH₂PO₃ NH₂（CH₂）₃SH₂PO₃ 最初の２つの化合物は酸附加塩であることは注
意すべきである。最終の３つの化合物はエステル
である。反応中、エステルは最終製品が酸附加塩
になるように転位する。 薬理学的に許容できる酸附加塩は非毒性アニオ
ンを含み、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン
酸、酢酸、乳酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸、
マレイン酸、グルコン酸および糖酸が含まれる。
これらの酸附加塩は最初の反応から直接標準反応
によつて作られるかまたは遊離塩基から選ばれた
酸との反応によつて作られる。 本発明の化合物の製造のための一般的方法は、
すべての反応物が溶解するまで40℃ないし100℃
の温度で水性溶媒または低級アルカノール溶媒中
でメルアルセンオキシドと選ばれたチオールとを
反応させることである。反応生成物は粘稠な下層
として分離する。反応溶媒である水と低級アルカ
ノールとの混合物、好ましくは水とメタノールま
たはエタノールとの混合物が適当には傾瀉によつ
て分離される。生成物は脱水溶媒好ましくはエタ
ノールとの混和と再結晶とを繰り返すことによつ
て精製できる。好ましい再結晶用溶媒は少量例え
ば20％（重量）までのエタノールを含む水であ
る。 モル過剰量のチオール例えばメルアルセンオキ
シド１モル当り２モル以上のチオールを利用する
ことが適当である。これは毒性のメルアルセンオ
キシドの反応をできるだけ完結させ、しかも最終
製品中に不純物として存在する量を制限する。チ
オールを少なくとも10％モル過剰に使用すること
が好ましい。また大抵の目的では、10％ないし20
％の過剰量を使用することが許容できる。 チオール類は遊離チオール、ホスホチオナイ
ト、または酸塩例えば塩酸塩または臭化水素酸塩
として反応できる。従つて、本発明の生成物は遊
離塩基または酸附加塩として得ることができる。 本発明の適当な生成物は次式によつて表わされ
る。 遊離のカチオンメラミニルチオアルセナイト類
はこれらの塩類から一般的方法に従つて作ること
ができる。本発明のカチオン性チオアルセナイト
類は白色粉末で、水、うすい酸およびうすいアル
カリに可溶で、アセトン、クロロホルム、および
エーテルに不溶である。これらは明確な融点を示
さないで200℃以上で分解する。これらはトリパ
ノソーマ症、フイラリア症およびオンコセルカ症
のような寄生虫性疾患の処理に役立つ。 本発明の生成物は単独で服用できるが、一般に
薬理学的に許容できる無毒性担体と共に服用でき
る。その割合は特定の担体の適応性、投与方法の
選択および標準の薬理学的手法および化学的性質
によつて決定できる。例えば各種の病源を撲滅す
るかまたは血中または組織中に治療学的に有効レ
ベルを維持するに当り、これらは経口的に澱粉、
ミルク糖、特定の粘土などを含む錠剤またはカプ
セルの形で服用できる。これらは酸に対してさら
に抵抗があるようにまた胃の消化酵素に対して抵
抗があるように腸内的に被覆されている。静脈的
および筋肉的に服用するための等張液を作るため
塩またはグルコースを含む殺菌溶液を使用でき
る。 本発明の化合物は同様に使用されてきた関連す
る従来の化合物より数倍安定である。例えば、上
記の最初の式で表わされる化合物の二ナトリウ
ム塩が１％濃度で水に溶解され37℃に維持され
る。溶液は12時間経過後わずかにくもる。沈澱は
５日間で生成する。これに対して、本発明の化合
物およびの１％水溶液は37℃で５日間維持
してもなお透明である。事実、溶液は100℃で３
ケ月間透明である。 本発明の化合物は有用な活性についてチエツク
した。 トリパノソース活性のための試験はラーネら、
アメリカン・ジヤーナル、トロツプ・メエド・ヘ
ーグ．25：394（1976）〔Rane et al.、Amer.J.
Trop.Med.Hug.〕に記載されている。 この試験系統はマウス中の住血胞子虫マラリヤ
に対して活性のある化合物の試験において発現お
よび使用後作られた。トリパノソーマ症系統はテ
イ・ロデシエンス（T.rhodesiense）のウエルカ
ムシーテー菌株（Wellcome CT strain）に感染
したICR／HAスイスネズミを用いて試験化合物
に対応して比較した。試験は未処理の基準試料に
おける平均生存時間と比較した平均生存時間で表
わされる。 標準接種を用いて、4.45±0.25日の平均生存時
間をもつて４日ないし６日間以内に未処理動物の
100％を病気で死滅されることができる。 試験マウス、年令６週間、体重30グラムないし
32グラムは３日早く感染した供与体マウスから取
り出されたヘパリン化した心臓の血液を１：
50000倍に稀釈したもの0.5ミリ立を腹腔内に注射
する。化合物は寄生虫接種後、約２時間落花生油
に一錠加えて投与する。未処理（マイナス）の基
準試料を感染させた薬剤レベル20当り５匹のマウ
スとプラスの基準試料を感染させた薬剤レベル10
当り５匹のマウスが規定通り試験に使用される。
プラスの基準試料は感染したマウスでスチルバミ
ジンイソチオネート40mg／Kgで処理した。規定通
りに、最初化合物は皮下注射で試験した。化合物
が活性であるとわかつた場合、選ばれた薬剤レベ
ルで確認のため再試験した。また活性が確認され
た場合には経口的投与によつて試験する。 未処理の基準試料が死滅し始めたとき、４日以
内の死滅は寄生虫によらないものと認められ、
“毒性による死滅”として数えられた。処理した
動物は30日間観察する。この期間の終りにおける
生き残りが“なおつたもの”として考えられる。
平均生存時間において100％の増加は目的化合物
として最小限の効果（“活性”）を有するものと考
えられる。平均生存時間を計算するに当り、毒物
死および30日間の生存は含まれない。 この試験の使用により、化合物XIIについて
LD50は体重400mg／Kgの位数であつた。また
DCur50（医薬治療−50％）は体重0.16mg／Kgの位
数であつた。これは2000以上の治療指数に相当す
る。 化合物のフイラリア殺虫活性は西独ギイセ
ンにあるジユステスリービツプ大学（Justes
Liebig University）においてWHOのスクリーニ
ングセンターで使用されている標準法に従つてエ
ル・カリニイ（L.Carinii）で感染されたあれち
ねずみで試験した。その結果は、薬効として次表
に示した。 【表】 次に実施例を掲げて本発明を説明するが単に説
明のためのものでこれに限定されない。すべての
温度は℃を表わす。 実施例 １ 化合物 沸騰エタノール72ミリ立に化合物3.6グラム
を溶解した溶液を沸騰エタノール30ミリ立に化合
物3.0グラムを溶解した溶液に加えて撹拌した。
白色沈澱が生成し、10℃に冷却後別し、エタノ
ールで洗滌し、P₂O₅上で真空乾燥した。化合物
は沸騰水から冷却によつて再沈澱した。収率
5.0グラム、白色粉末で水可溶、メタノール、エ
タノール、クロロホルム、エーテルに不溶、沸騰
水に溶解したが１ケ月間変化しなかつた。 実施例 ２ 化合物XI 沸騰水200ミリ立に化合物20.2グラムを溶解
した溶液に化合物10グラムを溶解した。過し
た反応物を０℃に冷却した。化合物XIIの混合物が
沈澱し、熱い水溶液の冷却による３回再沈澱、
過、アセトン洗滌および真空乾燥で精製した。収
率7.1グラム。化合物XIは白色吸湿性粉末で、水、
エタノールおよびメタノールに可溶、アセトン、
エチルアセテート、エーテル、クロロホルムに不
溶である。化合物XIの１％水溶液は４週間変化し
なかつた。 実施例 ３ 化合物XII 沸騰メタノール100ミリ立に化合物5.6グラム
を溶解した溶液に化合物５グラムを撹拌しつつ
溶解した。０℃に冷却後、反応混合物を過し、
エーテル200ミリ立を加えた。反応生成物は粘稠
な無色のシロツプとして沈澱した。これを傾瀉に
より分離し、50ミリ立のエーテルで３回洗滌し、
真空で乾燥した。得られた外皮状物は水、エタノ
ールおよびメタノールに可溶、エーテル、クロロ
ホルムおよびエチルアセテートに不溶であつた。 実施例 ４ 化合物 化合物12グラムを水100ミリ立に溶解した。
化合物８グラムを撹拌しつつ加え、その間混合
物を沸騰した。得られた溶液は熱時過した。２
℃で放置し、無色粘稠な下層が生成した。上澄液
は傾瀉した。下層は沸騰水50ミリ立に溶解し再び
冷却によつて沈澱させた。この方法を２回繰り返
した。最後の傾瀉後、下層は白色粉末にかわつ
た。白色粉末は別しP₂O₅上で真空で乾燥した。
収率14.3グラム。化合物は白色粉末でほんの
わずか冷水に溶解し、熱水、うすい鉱酸、氷酢酸
に可溶でしかもエタノール、メタノール、アセト
ン、クロロホルムおよびエーテルに不溶である。
化合物の１％水溶液は100℃で１ケ月間不変
であつた。 実施例 ５ 化合物XI 化合物10.1グラムを沸騰水100ミリ立に溶解
した溶液に撹拌しつつ化合物10グラムを溶解し
た。過した溶液は０℃に放置した。透明な粘稠
な下層が析出した。上澄液は傾瀉によつて分離し
た。エタノール100ミリ立を滴下した。下層は固
体、粒状になつた。沈澱は別し、真空下で乾燥
した。収率18グラム、反応生成物は少量の沸騰水
に溶解し、冷却後上記の如くエタノールで処理し
て精製した。化合物XIは白色粉末で、水に可
溶、エタノール、メタノール、アセトン、クロロ
ホルムおよびエーテルに不溶であつた。化合物XI
の１％水溶液は100℃で４週間不変であつた。