JPS6366821B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、アセチルサリチル酸のアミノ酸塩の
精製方法に関し、更に詳しくは、有機溶媒特にア
ルコールまたはその水溶液あるいはアセトンまた
はその水溶液を精製溶媒に用いて精製を行なうに
当り、溶媒系にアセチルサリチル酸を液性調整剤
として添加し共存させ分解を防止することを特徴
とするアセチルサリチル酸のアミノ酸塩の精製方
法に係るものである。

アセチルサリチル酸（以下アスピリンと記す）
は長い歴史を有する薬剤であり、経口投与した場
合、有用な鎮痛解熱および抗リウマチ剤であるこ
とが認められている。一方アスピリンは胃液に低
溶解性であるため経口投与した場合、体内吸収が
遅く、その間に胃または腸分泌液中で加水分解を
受ける結果好ましくない作用のあることも知られ
ている。

そこでアスピリンに緩衝剤または溶解剤を添加
してアスピリンの吸収速度を増加させる方法がこ
れまでに提案されており公知である。しかし従来
公知の技術によるこうした緩衝剤を添加したアス
ピリン組成物または溶解速度を増加することは認
められてはいるが、その反面例えば便泌、緩下作
用あるいは酸反動などの傾向が有られ必ずしも満
足される成果は得られていない。

そこでこうした点を改良すべくアスピリンと塩
基性有機化合物特に塩基性アミノ酸との水溶性塩
が提案され公知であるが、これらの水溶性付加塩
製剤も経口投与の場合は胃または腸分泌液により
加水分解を受けることもあり得るため、こうした
点を避ける目的でアスピリンと塩基性アミノ酸と
の水溶性付加塩を注射剤とすることも提案されて
公知（例えば特公昭53−8769号）であり、有用な
薬剤として注目される。

しかしながらアスピリン自体はもともと水分、
特にアルカリ性では水分に対し比較的不安定な化
合物であつて加水分解を受けやすく、したがつて
塩基性アミノ酸との付加塩も水分および熱に対し
て比較的安定性に乏しいため、その工業的製造に
は多くの解決すべき技術的問題が提起される。特
に注射用無菌製剤に適した高純度の製品を製造す
るためには高度の技術と注意深い作業管理のもと
に行なわなければならない。しかし高度の技術と
注意深い作業管理のもとで製造されたとしても得
られる製品のすべてが、厳しい品質規格に合格す
るとは限らないものである。時には規格に合格し
ないものが得られる場合もあり、そうしたいわゆ
る不合格品は当然精製が必要となる。

しかるに現在までにアスピリンと塩基性有機化
合物との塩なかでもアスピリンと塩基性アミノ酸
との塩の精製技術に関しては全く知られていな
い。

そこで本発明者等は精製方法について種々検討
を重ね本発明を完成するに至つた。

従来知られているアスピリンと有機塩基なかで
もアスピリンと塩基性アミノ酸との塩はほとんど
の有機溶媒例えばメチルアルコール、エチルアル
コール、イソプロピルアルコール、ノルマルプロ
ピルアルコールおよびブチルアルコールなどのア
ルコール類、アセトン、メチルエチルケトン、ジ
オキサン、テトラヒドロフラン、などの有機溶媒
あるいはベンゼン、トルエンの如き芳香族系溶媒
等の工業的有機溶媒には加熱しても不溶または極
めて難溶である。したがつて通常おこなわれる加
熱して溶媒に溶解させ冷却して晶出させるいわゆ
る再結晶法による精製はこの場合は応用できな
い。さらに特殊な溶媒例えばジメチルホルムアミ
ド、ホルムアミドおよびアセトアミドのような溶
媒に対しても溶解性は好ましくなく、またこうし
た溶媒を使用した場合は製品に付着または吸蔵し
た溶媒の除去は極めて困難なため注射剤の製造に
は不向きである。

本発明者等はこうした現状から精製方法を開発
すべく研究を行ない、まず水に可溶性の有機溶媒
と水との混合溶媒を用いていわゆる再結晶法によ
る精製法を検討した。溶媒としては前記した有機
溶媒で水に可溶なアルコール類例えばメチルアル
コール、エチルアルコール、イソプロピルアルコ
ールおよびノルマルプロピルアルコールを、また
ケトン類例えばアセトンを用い、これらの溶媒を
適量の水で希釈したものを用いて検討した。しか
しこうした溶媒によるいわゆる再結晶による精製
法は、通常は加熱して溶解させ、要すれば活性炭
を用いて脱色過を行ない液を冷却して結晶を
晶出させるのであるが、困つたことには比較的不
安定なアスピリンの塩基性有機化合物塩、特に塩
基性アミノ酸塩は加熱溶解時に分解を起しかえつ
て純度が低下することが判明した。例えばアスピ
リンのDL−リジン塩を70〜95％（重量）の希エ
チルアルコールを用い加温（40〜60℃）しかきま
ぜて溶解させ、ついで冷却（−５℃）してももは
や結晶は殆んど析出せず精製の目的は果せなかつ
た。希アセトンを用いても希アルコールの場合と
同じような結果であつた。

そこで本発明者等は、アスピリンの塩基性アミ
ノ酸の塩をまず純水に溶解し、要すれば脱色およ
び除菌過し、この溶液に前記した溶媒例えばア
ルコールまたはアセトンを徐々に加えて適度の濃
度に調製し冷却して結晶を晶出させる方法を採用
すれば加温を要せず加熱による分解は避けられ精
製することが出来るものと考え検討を行なつた。
しかしこの方法でもなお十分な精製結果が得られ
ないことが判つた。例えばアスピリンのDL−リ
ジン塩（粗製品）を室温または冷時に水を溶解し
たのち除菌過した溶液を、５℃に冷却したエチ
ルアルコールまたはアセトン中にかきまぜながら
徐々に滴下するとアスピリンのDL−リジン塩の
結晶が晶出する。これを過しアルコールまたは
アセトンで洗浄し窒素気流下に減圧乾燥した場
合、精製品中にサリチル酸分（遊離サリチル酸お
よびサリチル酸のDL−リジン塩等）がなおかな
りの量含まれて居りこの方法による精製も満足で
きるものでなかつた。

この原因について検討した結果、アスピリンの
DL−リジン塩を水に溶解した場合、その水溶液
の液性（PH）がアスピリン−DL−リジン塩の安
定性と密接な関係のあることを認め、中性とくに
アルカリ性側では不安定であり、弱酸性側では安
定であるこが判つた。よつて適当な液性調整剤を
添加して弱酸性側に保持して精製を行なえば前記
した分解が避けられるものと考えた。酸性側に調
製できる試薬としては硫酸および塩酸のような無
機酸、酢酸のような有機酸の使用が先ず考えられ
るが、これらの酸の添加はむしろアスピリンより
も強酸のため復分解を起し、好ましくなく、まし
て製品は医薬であり特に注射薬である場合は、硫
酸イオンや塩化物イオンの混入は避けねばならな
い。本発明者等は液性調整剤を種々探索した結果
意外にも少量のアスピリンの添加が分解の防止に
極めて有効であることを見出し本発明を完成する
に至つた。

本発明の実施態様を以下に説明すると、精製に
用いる溶媒は水に可溶な有機溶媒が適当である。
工業的に有用な溶媒としてはメチルアルコール、
エチルアルコール、イソプロピルアルコール、ノ
ルマルプロピルアルコールおよびアセトンが挙げ
られ、なかでもエチルアルコールまたはアセトン
が好適に選ばれる。アスピリンと塩基性アミノ酸
の塩例えばアスピリンのDL−リジン塩をまず純
水に溶解し、同時にアスピリンを添加し、かきま
ぜて溶解させる。アスピリンの添加量はアスピリ
ン−DL−リジン塩に対して0.1〜５％（重量単
位、以下同じ）で十分である。アスピリンの添加
は粉末のまゝ添加してもよく、要すればアルコー
ルまたはアセトンに溶解して添加しても良い。溶
解液はPH４〜6.5が好ましく、温度は0゜〜25℃の
間で行なわれる。脱色および除菌を要する場合は
この溶液に脱色炭を加えて過し、さらにメンブ
ランフイルターを用いて除菌過を行なう。

このようにして得られた液をアルコールまた
はアセトン中にゆるやかにかきまぜながら徐々に
滴下する。温度は0゜〜25℃好ましくは5゜〜10℃で
行なわれる。やがてアスピリンのDL−リジン塩
が晶出してくる。5゜〜10℃で十分晶出させてから
過し、希アルコールまたは希アセトンで洗浄し
たのち、窒素気流中減圧下に室温ついで40℃前後
で乾燥し精製品を得る。晶出時の溶媒濃度は水の
濃度が高い時は溶解度のため当然晶出量は少量と
なるので適切溶媒濃度とする。例えばアルコール
またはアセトンを用いる場合は65％以上好ましく
は75％〜95％の範囲で行なわれる。洗浄溶媒の濃
度も晶出時と同一の濃度のものでまず洗浄しつい
で高濃度の溶媒で洗浄することが望ましい。

本発明を完成するに先だち、通常行なわれる有
機溶媒による洗浄精製法例えばアルコール類、エ
ーテル類、アセトン、ジオキサン、テトラヒドロ
フランおよびベンゼンなどで浸漬かきまぜたのち
過し、これらの溶媒で更に洗浄する精製方法も
検討したが、十分満足できる精製効果が得られな
かつた。またこれらの溶媒による温時浸漬処理を
行なつた場合は分解をうけ純度はかえつて低下し
た。

以下に本発明の実施例および比較例を記し本発
明の方法を説明する。

実施例 １ かきまぜ機付フラスコ中に、アスピリン−DL
−リジン塩（純度96.18％、サリチル酸分0.52％、
水分0.35％）30ｇ、純水60ml、粉末状のアスピリ
ン1.6ｇおよびエチルアルコール（濃度94％）15
mlを加え10゜〜15℃でかきまぜて溶解した。この
溶液を予め5゜〜10℃に冷却したエチルアルコール
（濃度94％）590ml中に、ゆるやかにかきまぜなが
ら約30分を要して滴下した。５〜10℃で約４時間
ゆるやかにかきまぜてアスピリン−DL−リジン
塩の結晶を十分晶出させたのち吸引過し、エチ
ルアルコール（濃度94％）20mlで３回洗浄した。
ここに得られた結晶をゆるやかな窒素気流のもと
減圧で室温ついで40℃で乾燥し精製アスピリン−
DL−リジン塩を得た。収量26.0ｇ、精製収率86.7
％、精製品の純度99.17％、サリチル酸分0.10％、
水分0.33％であつた。

実施例 ２ かきまぜ機付フラスコ中に、水43ml、アスピリ
ン1.1ｇ、アスピリン−DL−リジン塩（純度92.57
％、サリチル酸分4.40％、水分0.53％）21.5ｇお
よびエチルアルコール（濃度94％）16mlを加えて
10゜〜15℃で30分間かきまぜて溶解した。この溶
液のPHは5.5であつた。活性炭0.5ｇを加えて脱色
過し、さらにメンブランフイルター（東洋紙
社製TM−2p、0.45μ、サイズ47ｍ／ｍ）を用い
て除菌過した。この液を予め除菌過し３〜
５℃に冷却したエチルアルコール（濃度94％）
422ml中に、ゆるやかにかきまぜながら約30分間
を要して滴下した。さらに同温度で約４時間ゆる
やかにかきまぜてアスピリン−DL−リジン塩の
結晶を十分晶出させた。以下実施例１記載と同じ
要領で洗浄および乾燥を行ない精製アスピリン−
DL−リジン塩を得た。収量17.0ｇ、精製収率79.0
％、精製品の純度98.58％、サリチル酸分0.50％、
水分0.25％であつた。製品の無菌試験（日本抗生
物質医薬品基準、メンブランフイルター法）結果
は、細菌および真菌とも陰性であつた。またプロ
ゲル法およびウサギを用いたパイロジエン試験に
おいても陰性であつた。

実施例 ３ かきまぜ機付フラスコ中に、純水60ml、アスピ
リン1.0ｇ、アスピリン−DL−リジン塩（純度
96.18％、サリチル酸分0.52％、水分0.35％）30ｇ
およびアセトン20mlを加ええて10゜〜15℃でかき
まぜて溶解した。この溶液に活性炭0.5ｇを加え
て脱色過し、さらにメンブランフイルター（実
施例２参照）を用いて除菌過した。この液を
予め除菌過し５〜10℃に冷却したアセトン510
ml中に、ゆるやかにかきまぜながら約30分間を要
して滴下した。さらに同温度で約４時間ゆるやか
にかきまぜてアスピリン−DL−リジン塩の結晶
を十分晶出させた。以下実施例１に記載したと同
じ要領で過、洗浄（アセトン）および乾燥を行
ない精製アスピリン−DL−リジン塩を得た。収
量25ｇ、精製収率83.3％、精製品の純度98.70％、
サリチル酸分0.20％、水分0.25％であつた。製品
の無菌試験（実施例２参照）およびパイロジエン
試験結果はいずれも陰性であつた。

比較例 １ かきまぜ機および還流冷却器付フラスコ中に、
アセトン（試薬特級品）80mlおよびアスピリン−
DL−リジン塩（純度95・86％、サリチル酸分
0.87％、水分0.50％）15ｇ入れ、フラスコ内を窒
素置換したのち還流（55〜56℃）温度で３時間か
きまぜ不純物を溶出させた。室温に冷却して別
し、結晶部をアセトン20mlで２回洗浄し、実施例
１と同様に乾燥した。得られたアスピリン−DL
−リジン塩は14.6ｇで、淡黄色に着色し、純度
80.5％、サリチル酸分4.2％水分0.50％、その他
（14.8％）とかえつて純度は低下し、サリチル酸
分は増加した。

比較例 ２ かきまぜ機付フラスコ中に、イソプロピルエー
テル（試薬特級品）150mlおよびアスピリン−DL
−リジン塩50ｇ（サリチル酸分含有率2.90％、水
分0.50％）50ｇを入れて、室温で１時間かきまぜ
た。結晶を過してイソプロピルアルコール50ml
で３回洗浄し、実施例１と同様に乾燥した。得ら
れたアスピリン−DL−リジン塩中のサリチル酸
分含有率は2.6％と殆んど減少しなかつた。この
ようにして得た製品をさらにもう一度イソプロピ
ルエーテル150mlで上記同様処理したが製品中の
サリチル酸分の含有率は2.5％と殆んど減少しな
かつた。

比較例 ３ 実施例２において粗製アスピリン−DL−リジ
ン塩（純度92.57％、サリチル酸分4.40％、水分
0.53％）21.5ｇを用い、アスピリンを添加しない
以外は実施例２に記載したと同じ要領で操作した
この場合に溶液のPH7.5であつた。アスピリン−
DL−リジン塩収量13ｇ、製品純度85.7％、サリ
チル酸分5.50％、水分0.30％で純度は低下しサリ
チル酸分はかえつて増加した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ アセチルサリチル酸の塩基性アミノ酸塩を溶
   媒を用いて精製するに当たり、アセチルサリチル
   酸を液性（PH）調整剤として添加して弱酸性下に
   維持された水性媒体中に溶解した後、アルコール
   または含水アルコール、あるいはアセトンまたは
   含水アセトン溶媒中で冷却、晶析して分離するア
   セチルサリチル酸の塩基性アミノ酸塩の精製方
   法。 ２ アセチルサリチル酸の添加量が精製時の溶媒
   系の液性をPH４〜6.5に調整する量である特許請
   求の範囲第１項記載の方法。 ３ アセチルサリチル酸の塩基性アミノ酸塩が、
   アセチルサリチル酸とdl−リジン、ｌ−リジン、
   dl−アルギニン、ｌ−アルギニン、dl−ヒスチジ
   ン、ｌ−ヒスチジンまたはクレアチニンとの塩で
   ある特許請求の範囲第１項記載の方法。 ４ 使用するアルコールが、メチルアルコール、
   エチルアルコール、ノルマルプロピルアルコール
   またはイソプロピルアルコールである特許請求の
   範囲第１項記載の方法。