JPS638111B2 - - Google Patents
Info
- Publication number
- JPS638111B2 JPS638111B2 JP53004764A JP476478A JPS638111B2 JP S638111 B2 JPS638111 B2 JP S638111B2 JP 53004764 A JP53004764 A JP 53004764A JP 476478 A JP476478 A JP 476478A JP S638111 B2 JPS638111 B2 JP S638111B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- quinuclidine
- carboxylic acid
- arrhythmia
- xylidide
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 70
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- LIUAALCHBQSCCX-UHFFFAOYSA-N 1-azoniabicyclo[2.2.2]octane-2-carboxylate Chemical compound C1CN2C(C(=O)O)CC1CC2 LIUAALCHBQSCCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 16
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- PUIHXLMMFNAYNW-UHFFFAOYSA-N 1-azabicyclo[2.2.2]octane-3-carboxylic acid Chemical compound C1CC2C(C(=O)O)CN1CC2 PUIHXLMMFNAYNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 11
- UFFBMTHBGFGIHF-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylaniline Chemical group CC1=CC=CC(C)=C1N UFFBMTHBGFGIHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims description 2
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 26
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 26
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 14
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 8
- 229940105631 nembutal Drugs 0.000 description 7
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 206010047302 ventricular tachycardia Diseases 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LPMXVESGRSUGHW-UHFFFAOYSA-N Acolongiflorosid K Natural products OC1C(O)C(O)C(C)OC1OC1CC2(O)CCC3C4(O)CCC(C=5COC(=O)C=5)C4(C)CC(O)C3C2(CO)C(O)C1 LPMXVESGRSUGHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 5
- LPMXVESGRSUGHW-GHYGWZAOSA-N Ouabain Natural products O([C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O1)[C@H]1C[C@@H](O)[C@@]2(CO)[C@@](O)(C1)CC[C@H]1[C@]3(O)[C@@](C)([C@H](C4=CC(=O)OC4)CC3)C[C@@H](O)[C@H]21 LPMXVESGRSUGHW-GHYGWZAOSA-N 0.000 description 5
- 244000166550 Strophanthus gratus Species 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 5
- LPMXVESGRSUGHW-HBYQJFLCSA-N ouabain Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C[C@@]2(O)CC[C@H]3[C@@]4(O)CC[C@H](C=5COC(=O)C=5)[C@@]4(C)C[C@@H](O)[C@@H]3[C@@]2(CO)[C@H](O)C1 LPMXVESGRSUGHW-HBYQJFLCSA-N 0.000 description 5
- 229960003343 ouabain Drugs 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 4
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 4
- 231100000189 neurotoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000002887 neurotoxic effect Effects 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 3
- RSDOPYMFZBJHRL-UHFFFAOYSA-N Oxotremorine Chemical compound O=C1CCCN1CC#CCN1CCCC1 RSDOPYMFZBJHRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 3
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 3
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 3
- JOIJZJVAIURHGA-UHFFFAOYSA-N 1-azabicyclo[2.2.2]octane-2-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN2C(C(=O)O)CC1CC2 JOIJZJVAIURHGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010003671 Atrioventricular Block Diseases 0.000 description 2
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 2
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- KGPPDNUWZNWPSI-UHFFFAOYSA-N flurotyl Chemical compound FC(F)(F)COCC(F)(F)F KGPPDNUWZNWPSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N hydron;methanol;chloride Chemical compound Cl.OC FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- HCIRLKXASKPUHN-UHFFFAOYSA-N n-(2,6-dimethylphenyl)-1-azabicyclo[2.2.2]octane-3-carboxamide Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC(=O)C1C(CC2)CCN2C1 HCIRLKXASKPUHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000010349 pulsation Effects 0.000 description 2
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 2
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 2
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- COLOHWPRNRVWPI-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trifluoroethane Chemical compound [CH2]C(F)(F)F COLOHWPRNRVWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXHNHXQYRPDFPN-UHFFFAOYSA-N 1-azabicyclo[2.2.2]octane-3-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC2C(C(=O)O)CN1CC2 LXHNHXQYRPDFPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 206010011086 Coronary artery occlusion Diseases 0.000 description 1
- 206010015856 Extrasystoles Diseases 0.000 description 1
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 208000000418 Premature Cardiac Complexes Diseases 0.000 description 1
- 206010038687 Respiratory distress Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010042434 Sudden death Diseases 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 206010000891 acute myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 1
- 238000009530 blood pressure measurement Methods 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 206010061592 cardiac fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 208000021264 digitalis poisoning Diseases 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 230000000792 effect on seizure Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000002600 fibrillogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229950000929 flurotyl Drugs 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N lidocaine hydrochloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CC[NH+](CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- VXWPONVCMVLXBW-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;iodide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[I-] VXWPONVCMVLXBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000005399 mechanical ventilation Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 238000010298 pulverizing process Methods 0.000 description 1
- 238000000718 qrs complex Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000010414 supernatant solution Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
- C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Description
本発明は有効な抗不整脈剤であることが立証さ
れた化合物であるキヌクリジン−３−カルボン酸
の２・６−キシリジド及びその製剤的に許容され
得る塩、または抗不整脈作用のない、例えばキヌ
クリジン−２−カルボン酸キシリジドのような関
連化合物の製法に係わる。本発明の製法ではキヌ
クリジンカルボン酸を無水クロロホルム及び塩化
オキサリル中でジメチルアニリンと反応させるこ
とによつて前記化合物を調製する。所期の化合物
は高収量、高純度で調製される。 従来不整脈の治療にリドカイン及びこれに類似
の化合物が使用され、冠状部の治療手段としても
使用されているが、生物学的半減期が約75分間に
すぎないので急死を招くような症候群の予防に利
用する事は不可能である。また、腸管からのリド
カインの吸収は不充分であり、低血圧や神経毒な
どの有害な副作用を呈し、治療指数（薬物の耐容
量と有効量との比）は低い。さらに、代謝が迅速
であるため、充分な血漿濃度を維持するためには
静脈内持続点滴注入法によつてリドカインを投与
しなければならない。 従つて、抗不整脈作用を改善した製剤の開発を
目ざして絶えず研究が推進されて来た。 アクチボラゲツト・アストラ（Aktiebolaget
Astra）に付与されたフランス特許第1565045号
は式 で表わされる化合物群を開示している。但しR1
及びR2は水素、ハロゲンまたは低級アルキルで
ある。この特許はまた、キヌクリジンカルボン酸
をそのメチルエステルに変換した後沃化メチルマ
グネシウム及び適当なアニリンの混合物で処理す
ることを特徴とする上記化合物群の製法を開示し
ている。但し、収率は低く、有害な副生物によつ
て汚染される。 上記フランス特許は具体的な例としてキヌクリ
ジン−２−カルボン酸の２・６−キシリジドを挙
げ、この化合物が抗不整脈作用及び局部麻酔作用
を有することを指摘している。しかし本発明者等
の追試により、この化合物は神経毒であり、有用
な抗不整脈作用は全くないことが判明した。 ダールボム（Dahlbom）及びドルビー
（Dolby）は「アクタ・フアルマ・スエキカ
（Acta Pharma.Suecica）」第65号第277頁（1969
年発行）に掲載された論文に於いて、化合物Ｎ−
（キヌクリジン−３−カルボニル）−２・６−ジメ
チルアニリンを含むキヌクリジン−３−カルボン
酸の各種誘導体について報告し、各種の薬理学的
及び微生物学的作用についてこれらの化合物を試
験した結果、微弱な局部麻酔作用以外に何等の薬
理学的効果がないことを指摘している。 上記「アクタ・フアルマ・スエキカ」の論文に
よれば、キヌクリジンカルボン酸の塩酸塩を塩化
チオニルの存在に於いて還流下に例えば２・６−
ジメチルアニリンのようなアニリンと反応させる
ことによつて上記化合物を調製する。しかし、こ
の反応は反応物を著しく変色させ、組成は不明で
あるが所期の生成物を汚染する含硫物質を形成す
る。この製法によつて得られる不完全に精製され
た生成物の収率は多くの場合理論値の60％を超え
ることができない。 「アクタ・フアルマ・スエキカ」に記載の教示
にも拘らず、キヌクリジン−３−カルボン酸の
２・６−キシリジド及び製剤的に許容され得るそ
の塩、例えば塩酸塩が有害な副作用を伴なうこと
なく高度の抗不整脈作用を呈することが本発明で
明らかにされた。フランス特許第1566045号が開
示したキヌクリジン−２−カルボン酸２・６−キ
シリジドが神経毒性を伴ない、有用な不整脈治療
効果を欠くと云う事実を考慮すればこれは驚くべ
きことである。 本発明はキヌクリジンカルボン酸及びアニリン
誘導体から式 で表わされるアミドを製造する方法、即ち、塩化
オキサリルの存在に於いて無水クロロホルム中で
キヌクリジンカルボン酸を適当なアニリン誘導体
と反応させることによつて上記式で表わされる化
合物を合成することを特徴とする製法に係わる。
但し、上記式に於いてR1及びR2は水素、ハロゲ
ンまたは低級アルキルを表わす。この製法を応用
すれば理論値の90％以上の収率で純粋な形の所期
化合物を得ることができる。 従つて本発明の目的はキヌクリジンカルボン酸
のアニリン誘導体、特に不整脈治療効果を有する
キヌクリジン−３−カルボン酸の２・６−キシリ
ジドの製法を提供することにある。 本発明のその他の目的及び利点は以下の説明及
び特許請求の範囲の記載により明らかであろう。 上述の及びその他の目的に照らして、本発明は
塩化オキサリルの存在に於いて無水クロロホルム
中でキヌクリジンカルボン酸（またはその酸添加
塩、例えば塩酸塩）を還流下に適当なアニリンと
反応させることによつてキヌクリジン−３−カル
ボン酸の２・６−キシリジド及びこれに関連する
化合物を合成する製法を対象とする。 既に指摘したように、キヌクリジン−２−カル
ボン酸の２・６−キシリジドは神経毒であり、有
用な抗不整脈作用を欠くが、その異性体、即ち式 で表わされるキヌクリジン−３−カルボン酸の
２・６−キシリジドは副作用をほとんど伴なわず
にすぐれた抗不整脈作用を呈すると云う事実が本
発明で明らかになつた。不整脈治療効果を得るに
はキヌクリジン−３−カルボン酸の２・６−キシ
リジドの生理適合性塩ならいかなる塩でも使用で
きるが、好ましくは適量の塩酸塩を使用する。塩
酸塩は可溶性が高く入手し易いからである。 本発明による薬剤の有効な抗不整脈作用を立証
するため、キヌクリジン−３−カルボン酸の２・
６−キシリジド塩酸塩（便宜上以下に「化合物
」と呼称する）を公知の抗不整脈剤と比較する
と共にキヌクリジン−２−カルボン酸の２・６−
キシリジド塩酸塩（便宜上以下に「化合物」と
呼称する）とも比較した。 下記の実施例は本発明製法の理解を容易にする
ためのものであり、本発明をこれらの実施例に制
限するものではない。 実施例 １ この実施例は本発明の製法を利用したキヌクリ
ジン−３−カルボン酸の２・６−キシリジド塩酸
塩（化合物）の製造に関する実施例である。 キヌクリジン−３−カルボン酸の塩酸塩2.5ｇ
（0.013モル）を無水の且つアルコールを含まない
クロロホルム（150c.c.）に溶かした。塩化オキサ
リル（10ml）を添加し、大気中の水分から遮断さ
れたガラス装置内で３時間に亘りこの混合物を還
流させた後、溶媒を蒸発させて乾燥した。 次いで無水の且つアルコールを含まないクロロ
ホルム100mlに２・６−ジメチルアニリン３ｇ
（0.025モル）を溶かした溶液で混合物を処理し、
６時間に亘つて還流させた。蒸溜（80℃のオイル
バス）により揮発性溶媒を残らず除去し、残留分
を3Nの低温塩酸水溶液25mlで処理した。 透明酸溶液部分を少量の不可溶性残留分からデ
カントし、５％水酸化ナトリウム水溶液でPHを
4.5に調整し、エーテル（25ml）で１度抽出し、
エーテル抽出物を廃棄した。PHを８まで上げ、水
溶液を再びエーテル（25ml）で抽出した。エーテ
ル抽出物には回収された２・６−ジメチルアニリ
ンが含まれていた。水溶液を強アルカリ性にする
と、沈澱物として所期の化合物が得られた。これ
をクロロホルム（50ml）で抽出し、減圧下でクロ
ロホルム溶液を蒸発乾燥させ、残留分を５％塩化
水素メタノール溶液200mlに溶かし、得られた溶
液を再び蒸発乾燥させた。メタノール及びエーテ
ル（１：１）の混合物から残留分を再結晶させ
た。収量：塩酸塩（化合物：融点234−236℃）
３ｇ。濃縮によつて母液から追加量（0.5ｇ）が
回収された。純粋化合物の総収量は理論値の91％
であつた。 しかし、本発明の塩化オキサリルの代りに塩化
チオニルを利用して上記製法を実施した結果、反
応混合物に著しい変色が起こり、組成不明の硫黄
含有物質が形成され、これが所期の生成物を汚染
し、その結果、一部精製された生成物の収率が理
論値の60％またはそれ以下にとどまつた。 実施例 ２ この実施例は本発明の製法を利用したキヌクリ
ジン−２−カルボン酸の２・６−キシリジド塩酸
塩（化合物）の合成に関する実施例である。 キヌクリジン−２−カルボン酸の塩酸塩1.5ｇ
（0.0078モル）を無水の且つアルコールを含まな
いクロロホルム100mlに溶かした。塩化オキサリ
ル（７ml）を添加し、大気中の水分から遮断され
たガラス装置内で透明混合物を３時間に亘つて還
流させ、溶媒を蒸発乾燥させた。無水の且つアル
コールを含まないクロロホルム50mlに２・６−ジ
メチルアニリン1.5ｇ（0.0125モル）を溶かした
溶液で混合物を処理し、６時間に亘つて還流させ
た。 80℃のオイルバスで蒸溜することにより揮発性
溶媒を除去し、残留分を3Nの低温塩酸水溶液に
溶かし、少量の不可溶残留分から上澄み溶液をデ
カントした。５％水酸化ナトリウム水溶液を添加
して透明溶液のPHを5.5に調整してから、エーテ
ル25mlで抽出した。エーテル抽出物には回収され
た２・６−ジメチルアニリンが含まれていた。水
酸化ナトリウムで水相を強アルカリ性にしてから
クロロホルム100mlで抽出した。クロロホルム抽
出溶液を蒸発乾燥させ、残留分を活動係数１、ク
ロマトグラフイー級の中性アルミナから成る直径
２cm、長さ50cmの塔の頂部に積層させた。約１
のベンゼンで溶離処理することにより不純物を洗
滌した。次に化合物をクロロホルム（500c.c.）
で溶離処理した。回収したクロロホルム溶液を蒸
発乾燥させ、残留分を５％塩化水素メタノール溶
液（100c.c.）に溶かし、この溶液を蒸発させ、メ
タノール及びエーテル（１：１）の混合物から残
留分を再結晶させて塩酸塩（化合物）を得た。
収量は１ｇ（理論値の50％）、融点は216℃であつ
た。 以上に述べた化合物の製法はキヌクリジン−
２−カルボン酸をそのメチルエステルに変換し、
これを沃化メチルマグネシウム及び２・６−ジメ
チルアニリンの混合物で処理するフランス特許第
1566045号に記載の製法よりもはるかにまさつて
いる。即ち、本発明の製法は高い収率と純度を達
成する。これに反して、本発明の製法に於いて使
用される塩化オキサリルの代りに塩化チオニルを
代用して化合物を調製しようとすれば、キヌク
リジン−２−カルボン酸に著しい分解が起こり、
組成不明のタール状含硫物質が形成されるから、
測定できるほどの収量は得られない。 化合物の抗不整脈作用、その他の薬理特性及
び副作用を公知の抗不整脈剤と比較する一方、化
合物とも比較した結果を以下に詳述する。 体重が20−25ｇのICRアルビノマウス（〓）に
薬剤の0.5％溶液を腹腔内注射して化合物の毒
性を測定した。６匹ずつのグループに分けて投薬
した。被験体分析によつて得られたLD50は60±
５mg／Kgであつた。 化合物は他の中枢作用性薬剤との間に相互作
用を示さなかつたが、これは中枢神経系に対する
活性が化合物に欠けていることの証拠であると
考えられる。メトラゾールを投与する30、60及び
90分前に化合物を腹腔内注射した結果、メトラ
ゾール投与で誘発される痙攣（メトラゾール100
mg／Kg）に対して化合物は影響を示さなかつ
た。オキソトレモリン（oxotremorine）投与の
30分前に化合物を腹腔内注射した結果、オキソ
トレモリンで誘発される振顫（オキソトレモリン
20μｇ／Kg腹腔内注射）に対して影響を示さなか
つた。化合物を腹腔内注射して30分後にインド
クロン〔Indoklon：ヘキサフルオロジエチルエ
ーテル（CF3CH2−Ｏ−CH2CF3）の商標名〕を
吸入させるか、または30ボルトの電気シヨツクを
与えた結果、インドクロンによる発作または電気
シヨツクによる発作に対して化合物が影響しな
いことが判明した。 意識のある健康な犬に15−30秒に亘つて５mg／
Kgの化合物を静脈注射した結果、対照と比較し
て姿勢、行動または情調に著しい変化は見られな
かつた。 意識のある健康な犬に化合物を静脈注射して
正常な心臓に対する影響を検査する為に、注射後
２時間に亘つて心電図のリードをモニターし
た。合計６頭に対し、３mg／Kgを１回だけ投与し
た場合と、30−60分に亘つて３mg／Kg、２mg／Kg
及び１mg／Kgに分けて計６mg／Kgを累加した場合
とを観察した結果、心電図に変化は認められなか
つた。 心臓内に一過性の高い化合物の濃度を得るた
め、１件だけ５mg／Kgを１度に且つ速かに投与し
た。QRS波の幅が広がつたが、そのほかに毒性
効果を示す徴候は認められなかつた。心電図は15
分以内に常態に復帰した。 ネンブタール麻酔した犬（ネンブタール25mg／
Kg）に対し、30分に亘つて３mg／Kg、２mg／Kg及
び１mg／Kgに分けて化合物を計６mg／Kg累加的
に静脈注射したところ、心電図に変化は認められ
なかつた。 ネンブタール麻酔した猫では犬と異なる反応が
認められた。34分に亘つて少しずつ合計３mg／Kg
の化合物を投与した結果、QRS波が左方へ移
動した。６mg／Kg及び10.5mg／Kgをそれぞれ累加
投与した例ではQRS波の幅が広がつたが、洞性
拍動（sinusrhythm）は維持された。例えば16.5
mg／Kg（累加）と云うように投与量を増やした例
では第２級AVブロツクが現われた。Ｐ波が広く
なることから明らかなように心房伝達速度は低下
した。この段階で投薬を中断すれば40分後に激し
い毒性効果は消え、心臓が正常な洞性拍動に復帰
すると思われる。さらに大量の、例えば7.5mg／
Kgの化合物を投与すると（累計投与量：24mg／
Kg）、高度のAVブロツクが現われ、続いて心臓
が停止した。 ウアバインによつて誘発される不整脈について
実施した試験について以下に説明する。 〓及び♀の猫（1.8−3.4Kg）をネンブタール
（40mg／Kg腹腔内注射）で麻酔した。呼吸路を確
保するため気管にカニユールを挿入した。ネンブ
タール投与から他の薬剤の投与までに呼吸困難が
観察された場合に限り人工呼吸を採用した（10件
のうち２件）。血圧測定及び薬剤投与のために大
腿動脈及び大腿静脈にそれぞれカニユールを挿入
した。グラス７型ポリグリフ（Grass
Model7polygraph）により心電図のリードを
終始モニターした。投与薬剤溶液はすべて食塩水
中の溶液とした。２つの態様でウアバインを投与
することにより不整脈を誘発した。即ち、30分毎
に少量ずつ注射するか、あるいは連続的に注入し
た。少くとも１時間に亘り合計75−80μｇ／Kgを
投与した後心室性頻脈（VT）が起こるのが普通
である。 不整脈誘発後、30秒に亘り１mg／0.2ml／Kg量
の化合物を静脈注射した。多くの場合、この処
置をもう１度繰返えしたが、１時間以内に不整脈
が再発した場合、投与量を0.5mg／Kgに減らした。
比較のため、同じ要領でリドカインを投与した。 雑種犬を使用した他の実験ではネンブタール
（25mg／Kg）を静脈注射して麻酔してから、30分
間隔で40μｇ／Kg、20μｇ／Kg及び10μｇ／Kgと云
うように次第に減量しながらウアバインを投与し
て不整脈を誘発した。次いで下記のように化合物
による治療を実施した。 ウアバインを累加的に70−90μｇ／Kg猫に投与
して定常的な不整脈状態としてから10分後に１回
の治療投薬として化合物を１mg／Kg投与した結
果、同一条件下でリドカインを投与した場合より
もはるかに長時間に亘つて心電図の著しい改善が
持続した。化合物で治療した猫に関する結果を
表１に、リドカイン治療の結果を表２にそれぞれ
掲示する。 犬では化合物の１回投与（１mg／Kg）で心室
性頻脈（VT）が正常な洞性拍動に復旧した。45
分後に不整脈が再発した場合には最初の投与量の
１／２に相当する化合物を追加投与することで正
常な洞性拍動に復旧させることができた（表３）。
れた化合物であるキヌクリジン−３−カルボン酸
の２・６−キシリジド及びその製剤的に許容され
得る塩、または抗不整脈作用のない、例えばキヌ
クリジン−２−カルボン酸キシリジドのような関
連化合物の製法に係わる。本発明の製法ではキヌ
クリジンカルボン酸を無水クロロホルム及び塩化
オキサリル中でジメチルアニリンと反応させるこ
とによつて前記化合物を調製する。所期の化合物
は高収量、高純度で調製される。 従来不整脈の治療にリドカイン及びこれに類似
の化合物が使用され、冠状部の治療手段としても
使用されているが、生物学的半減期が約75分間に
すぎないので急死を招くような症候群の予防に利
用する事は不可能である。また、腸管からのリド
カインの吸収は不充分であり、低血圧や神経毒な
どの有害な副作用を呈し、治療指数（薬物の耐容
量と有効量との比）は低い。さらに、代謝が迅速
であるため、充分な血漿濃度を維持するためには
静脈内持続点滴注入法によつてリドカインを投与
しなければならない。 従つて、抗不整脈作用を改善した製剤の開発を
目ざして絶えず研究が推進されて来た。 アクチボラゲツト・アストラ（Aktiebolaget
Astra）に付与されたフランス特許第1565045号
は式 で表わされる化合物群を開示している。但しR1
及びR2は水素、ハロゲンまたは低級アルキルで
ある。この特許はまた、キヌクリジンカルボン酸
をそのメチルエステルに変換した後沃化メチルマ
グネシウム及び適当なアニリンの混合物で処理す
ることを特徴とする上記化合物群の製法を開示し
ている。但し、収率は低く、有害な副生物によつ
て汚染される。 上記フランス特許は具体的な例としてキヌクリ
ジン−２−カルボン酸の２・６−キシリジドを挙
げ、この化合物が抗不整脈作用及び局部麻酔作用
を有することを指摘している。しかし本発明者等
の追試により、この化合物は神経毒であり、有用
な抗不整脈作用は全くないことが判明した。 ダールボム（Dahlbom）及びドルビー
（Dolby）は「アクタ・フアルマ・スエキカ
（Acta Pharma.Suecica）」第65号第277頁（1969
年発行）に掲載された論文に於いて、化合物Ｎ−
（キヌクリジン−３−カルボニル）−２・６−ジメ
チルアニリンを含むキヌクリジン−３−カルボン
酸の各種誘導体について報告し、各種の薬理学的
及び微生物学的作用についてこれらの化合物を試
験した結果、微弱な局部麻酔作用以外に何等の薬
理学的効果がないことを指摘している。 上記「アクタ・フアルマ・スエキカ」の論文に
よれば、キヌクリジンカルボン酸の塩酸塩を塩化
チオニルの存在に於いて還流下に例えば２・６−
ジメチルアニリンのようなアニリンと反応させる
ことによつて上記化合物を調製する。しかし、こ
の反応は反応物を著しく変色させ、組成は不明で
あるが所期の生成物を汚染する含硫物質を形成す
る。この製法によつて得られる不完全に精製され
た生成物の収率は多くの場合理論値の60％を超え
ることができない。 「アクタ・フアルマ・スエキカ」に記載の教示
にも拘らず、キヌクリジン−３−カルボン酸の
２・６−キシリジド及び製剤的に許容され得るそ
の塩、例えば塩酸塩が有害な副作用を伴なうこと
なく高度の抗不整脈作用を呈することが本発明で
明らかにされた。フランス特許第1566045号が開
示したキヌクリジン−２−カルボン酸２・６−キ
シリジドが神経毒性を伴ない、有用な不整脈治療
効果を欠くと云う事実を考慮すればこれは驚くべ
きことである。 本発明はキヌクリジンカルボン酸及びアニリン
誘導体から式 で表わされるアミドを製造する方法、即ち、塩化
オキサリルの存在に於いて無水クロロホルム中で
キヌクリジンカルボン酸を適当なアニリン誘導体
と反応させることによつて上記式で表わされる化
合物を合成することを特徴とする製法に係わる。
但し、上記式に於いてR1及びR2は水素、ハロゲ
ンまたは低級アルキルを表わす。この製法を応用
すれば理論値の90％以上の収率で純粋な形の所期
化合物を得ることができる。 従つて本発明の目的はキヌクリジンカルボン酸
のアニリン誘導体、特に不整脈治療効果を有する
キヌクリジン−３−カルボン酸の２・６−キシリ
ジドの製法を提供することにある。 本発明のその他の目的及び利点は以下の説明及
び特許請求の範囲の記載により明らかであろう。 上述の及びその他の目的に照らして、本発明は
塩化オキサリルの存在に於いて無水クロロホルム
中でキヌクリジンカルボン酸（またはその酸添加
塩、例えば塩酸塩）を還流下に適当なアニリンと
反応させることによつてキヌクリジン−３−カル
ボン酸の２・６−キシリジド及びこれに関連する
化合物を合成する製法を対象とする。 既に指摘したように、キヌクリジン−２−カル
ボン酸の２・６−キシリジドは神経毒であり、有
用な抗不整脈作用を欠くが、その異性体、即ち式 で表わされるキヌクリジン−３−カルボン酸の
２・６−キシリジドは副作用をほとんど伴なわず
にすぐれた抗不整脈作用を呈すると云う事実が本
発明で明らかになつた。不整脈治療効果を得るに
はキヌクリジン−３−カルボン酸の２・６−キシ
リジドの生理適合性塩ならいかなる塩でも使用で
きるが、好ましくは適量の塩酸塩を使用する。塩
酸塩は可溶性が高く入手し易いからである。 本発明による薬剤の有効な抗不整脈作用を立証
するため、キヌクリジン−３−カルボン酸の２・
６−キシリジド塩酸塩（便宜上以下に「化合物
」と呼称する）を公知の抗不整脈剤と比較する
と共にキヌクリジン−２−カルボン酸の２・６−
キシリジド塩酸塩（便宜上以下に「化合物」と
呼称する）とも比較した。 下記の実施例は本発明製法の理解を容易にする
ためのものであり、本発明をこれらの実施例に制
限するものではない。 実施例 １ この実施例は本発明の製法を利用したキヌクリ
ジン−３−カルボン酸の２・６−キシリジド塩酸
塩（化合物）の製造に関する実施例である。 キヌクリジン−３−カルボン酸の塩酸塩2.5ｇ
（0.013モル）を無水の且つアルコールを含まない
クロロホルム（150c.c.）に溶かした。塩化オキサ
リル（10ml）を添加し、大気中の水分から遮断さ
れたガラス装置内で３時間に亘りこの混合物を還
流させた後、溶媒を蒸発させて乾燥した。 次いで無水の且つアルコールを含まないクロロ
ホルム100mlに２・６−ジメチルアニリン３ｇ
（0.025モル）を溶かした溶液で混合物を処理し、
６時間に亘つて還流させた。蒸溜（80℃のオイル
バス）により揮発性溶媒を残らず除去し、残留分
を3Nの低温塩酸水溶液25mlで処理した。 透明酸溶液部分を少量の不可溶性残留分からデ
カントし、５％水酸化ナトリウム水溶液でPHを
4.5に調整し、エーテル（25ml）で１度抽出し、
エーテル抽出物を廃棄した。PHを８まで上げ、水
溶液を再びエーテル（25ml）で抽出した。エーテ
ル抽出物には回収された２・６−ジメチルアニリ
ンが含まれていた。水溶液を強アルカリ性にする
と、沈澱物として所期の化合物が得られた。これ
をクロロホルム（50ml）で抽出し、減圧下でクロ
ロホルム溶液を蒸発乾燥させ、残留分を５％塩化
水素メタノール溶液200mlに溶かし、得られた溶
液を再び蒸発乾燥させた。メタノール及びエーテ
ル（１：１）の混合物から残留分を再結晶させ
た。収量：塩酸塩（化合物：融点234−236℃）
３ｇ。濃縮によつて母液から追加量（0.5ｇ）が
回収された。純粋化合物の総収量は理論値の91％
であつた。 しかし、本発明の塩化オキサリルの代りに塩化
チオニルを利用して上記製法を実施した結果、反
応混合物に著しい変色が起こり、組成不明の硫黄
含有物質が形成され、これが所期の生成物を汚染
し、その結果、一部精製された生成物の収率が理
論値の60％またはそれ以下にとどまつた。 実施例 ２ この実施例は本発明の製法を利用したキヌクリ
ジン−２−カルボン酸の２・６−キシリジド塩酸
塩（化合物）の合成に関する実施例である。 キヌクリジン−２−カルボン酸の塩酸塩1.5ｇ
（0.0078モル）を無水の且つアルコールを含まな
いクロロホルム100mlに溶かした。塩化オキサリ
ル（７ml）を添加し、大気中の水分から遮断され
たガラス装置内で透明混合物を３時間に亘つて還
流させ、溶媒を蒸発乾燥させた。無水の且つアル
コールを含まないクロロホルム50mlに２・６−ジ
メチルアニリン1.5ｇ（0.0125モル）を溶かした
溶液で混合物を処理し、６時間に亘つて還流させ
た。 80℃のオイルバスで蒸溜することにより揮発性
溶媒を除去し、残留分を3Nの低温塩酸水溶液に
溶かし、少量の不可溶残留分から上澄み溶液をデ
カントした。５％水酸化ナトリウム水溶液を添加
して透明溶液のPHを5.5に調整してから、エーテ
ル25mlで抽出した。エーテル抽出物には回収され
た２・６−ジメチルアニリンが含まれていた。水
酸化ナトリウムで水相を強アルカリ性にしてから
クロロホルム100mlで抽出した。クロロホルム抽
出溶液を蒸発乾燥させ、残留分を活動係数１、ク
ロマトグラフイー級の中性アルミナから成る直径
２cm、長さ50cmの塔の頂部に積層させた。約１
のベンゼンで溶離処理することにより不純物を洗
滌した。次に化合物をクロロホルム（500c.c.）
で溶離処理した。回収したクロロホルム溶液を蒸
発乾燥させ、残留分を５％塩化水素メタノール溶
液（100c.c.）に溶かし、この溶液を蒸発させ、メ
タノール及びエーテル（１：１）の混合物から残
留分を再結晶させて塩酸塩（化合物）を得た。
収量は１ｇ（理論値の50％）、融点は216℃であつ
た。 以上に述べた化合物の製法はキヌクリジン−
２−カルボン酸をそのメチルエステルに変換し、
これを沃化メチルマグネシウム及び２・６−ジメ
チルアニリンの混合物で処理するフランス特許第
1566045号に記載の製法よりもはるかにまさつて
いる。即ち、本発明の製法は高い収率と純度を達
成する。これに反して、本発明の製法に於いて使
用される塩化オキサリルの代りに塩化チオニルを
代用して化合物を調製しようとすれば、キヌク
リジン−２−カルボン酸に著しい分解が起こり、
組成不明のタール状含硫物質が形成されるから、
測定できるほどの収量は得られない。 化合物の抗不整脈作用、その他の薬理特性及
び副作用を公知の抗不整脈剤と比較する一方、化
合物とも比較した結果を以下に詳述する。 体重が20−25ｇのICRアルビノマウス（〓）に
薬剤の0.5％溶液を腹腔内注射して化合物の毒
性を測定した。６匹ずつのグループに分けて投薬
した。被験体分析によつて得られたLD50は60±
５mg／Kgであつた。 化合物は他の中枢作用性薬剤との間に相互作
用を示さなかつたが、これは中枢神経系に対する
活性が化合物に欠けていることの証拠であると
考えられる。メトラゾールを投与する30、60及び
90分前に化合物を腹腔内注射した結果、メトラ
ゾール投与で誘発される痙攣（メトラゾール100
mg／Kg）に対して化合物は影響を示さなかつ
た。オキソトレモリン（oxotremorine）投与の
30分前に化合物を腹腔内注射した結果、オキソ
トレモリンで誘発される振顫（オキソトレモリン
20μｇ／Kg腹腔内注射）に対して影響を示さなか
つた。化合物を腹腔内注射して30分後にインド
クロン〔Indoklon：ヘキサフルオロジエチルエ
ーテル（CF3CH2−Ｏ−CH2CF3）の商標名〕を
吸入させるか、または30ボルトの電気シヨツクを
与えた結果、インドクロンによる発作または電気
シヨツクによる発作に対して化合物が影響しな
いことが判明した。 意識のある健康な犬に15−30秒に亘つて５mg／
Kgの化合物を静脈注射した結果、対照と比較し
て姿勢、行動または情調に著しい変化は見られな
かつた。 意識のある健康な犬に化合物を静脈注射して
正常な心臓に対する影響を検査する為に、注射後
２時間に亘つて心電図のリードをモニターし
た。合計６頭に対し、３mg／Kgを１回だけ投与し
た場合と、30−60分に亘つて３mg／Kg、２mg／Kg
及び１mg／Kgに分けて計６mg／Kgを累加した場合
とを観察した結果、心電図に変化は認められなか
つた。 心臓内に一過性の高い化合物の濃度を得るた
め、１件だけ５mg／Kgを１度に且つ速かに投与し
た。QRS波の幅が広がつたが、そのほかに毒性
効果を示す徴候は認められなかつた。心電図は15
分以内に常態に復帰した。 ネンブタール麻酔した犬（ネンブタール25mg／
Kg）に対し、30分に亘つて３mg／Kg、２mg／Kg及
び１mg／Kgに分けて化合物を計６mg／Kg累加的
に静脈注射したところ、心電図に変化は認められ
なかつた。 ネンブタール麻酔した猫では犬と異なる反応が
認められた。34分に亘つて少しずつ合計３mg／Kg
の化合物を投与した結果、QRS波が左方へ移
動した。６mg／Kg及び10.5mg／Kgをそれぞれ累加
投与した例ではQRS波の幅が広がつたが、洞性
拍動（sinusrhythm）は維持された。例えば16.5
mg／Kg（累加）と云うように投与量を増やした例
では第２級AVブロツクが現われた。Ｐ波が広く
なることから明らかなように心房伝達速度は低下
した。この段階で投薬を中断すれば40分後に激し
い毒性効果は消え、心臓が正常な洞性拍動に復帰
すると思われる。さらに大量の、例えば7.5mg／
Kgの化合物を投与すると（累計投与量：24mg／
Kg）、高度のAVブロツクが現われ、続いて心臓
が停止した。 ウアバインによつて誘発される不整脈について
実施した試験について以下に説明する。 〓及び♀の猫（1.8−3.4Kg）をネンブタール
（40mg／Kg腹腔内注射）で麻酔した。呼吸路を確
保するため気管にカニユールを挿入した。ネンブ
タール投与から他の薬剤の投与までに呼吸困難が
観察された場合に限り人工呼吸を採用した（10件
のうち２件）。血圧測定及び薬剤投与のために大
腿動脈及び大腿静脈にそれぞれカニユールを挿入
した。グラス７型ポリグリフ（Grass
Model7polygraph）により心電図のリードを
終始モニターした。投与薬剤溶液はすべて食塩水
中の溶液とした。２つの態様でウアバインを投与
することにより不整脈を誘発した。即ち、30分毎
に少量ずつ注射するか、あるいは連続的に注入し
た。少くとも１時間に亘り合計75−80μｇ／Kgを
投与した後心室性頻脈（VT）が起こるのが普通
である。 不整脈誘発後、30秒に亘り１mg／0.2ml／Kg量
の化合物を静脈注射した。多くの場合、この処
置をもう１度繰返えしたが、１時間以内に不整脈
が再発した場合、投与量を0.5mg／Kgに減らした。
比較のため、同じ要領でリドカインを投与した。 雑種犬を使用した他の実験ではネンブタール
（25mg／Kg）を静脈注射して麻酔してから、30分
間隔で40μｇ／Kg、20μｇ／Kg及び10μｇ／Kgと云
うように次第に減量しながらウアバインを投与し
て不整脈を誘発した。次いで下記のように化合物
による治療を実施した。 ウアバインを累加的に70−90μｇ／Kg猫に投与
して定常的な不整脈状態としてから10分後に１回
の治療投薬として化合物を１mg／Kg投与した結
果、同一条件下でリドカインを投与した場合より
もはるかに長時間に亘つて心電図の著しい改善が
持続した。化合物で治療した猫に関する結果を
表１に、リドカイン治療の結果を表２にそれぞれ
掲示する。 犬では化合物の１回投与（１mg／Kg）で心室
性頻脈（VT）が正常な洞性拍動に復旧した。45
分後に不整脈が再発した場合には最初の投与量の
１／２に相当する化合物を追加投与することで正
常な洞性拍動に復旧させることができた（表３）。
【表】
【表】
【表】
略字は表１と同じ。
〓：11及び12では4mg／Kg、13では1.6mg／Kgの量
で1回だけリドカインHClを静脈注射した。
〓〓：不整脈が再発した。
〓：11及び12では4mg／Kg、13では1.6mg／Kgの量
で1回だけリドカインHClを静脈注射した。
〓〓：不整脈が再発した。
【表】
略字は表１と同じ。
〓：この時間後に不整脈が再発したが0.25mg／Kg
のEO−122を1回静脈注射することによつて抑制
された。
意識のある犬に於ける閉塞性不整脈に対して化
合物を非経腸投与し、その効果を評価した。閉
塞効果を得るため、５頭の犬に於いて左前下行冠
状動脈を結紮した。不整脈が現われたが３〜４日
後に自然回復した。 化合物を結紮後24時間以内に１度、48時間以
内に１度投与した。24時間以内に１回３mg／Kgを
静脈注射したところ、20分間に亘り中断のない完
全な洞性拍動が回復し、以後２−３時間に亘つて
SR、VT及びVPBが混ざり合つて現われた。続
く24時間以内の投薬ではもつと少量で、例えば
1.5mg／Kgで同じ成果を得た。従つて治療的血中
濃度は5μｇ／c.c.及び2.5μｇ／c.c.であつた。 同じ犬にリドカイン３mg／Kgを静脈注射したが
全く効果がないか、あるいは効果が極めて短時間
しか持続しなかつた。リドカインの投与は化合物
投与の２時間前または２時間後としたが、これ
だけの間隔を置けば化合物と効果が累加しない
との仮定に基づく。 意識のある犬に於いて上記の如き閉塞処置を施
して誘発した不整脈に対する化合物の経口投与
による効果を評価する試験をも実施した。 上述のように左前下行冠状動脈を結紮して不整
脈を誘発した後、15−20mg／Kgの化合物を４−
６個のゼラチン・カプセルに分けて経口投与し、
その際、微粉化や希釈剤またはキヤリアとの混合
のような予備処理を行わなかつた。いずれの例で
も正常な洞性拍動を回復する完全な効果を示した
が、症状の重さに応じて投薬後11−60分の遅延を
伴なつた。 閉塞による不整脈症状を呈する意識のある犬に
ついて化合物の薬効パラメータを評価した。１
回の治療投与量を静脈注射した後、静脈血サンプ
ルを一定の時間間隔で採取し、これにヘパリンを
添加し、ガスクロマトグラフイにより化合物含
有分を分析測定した。この分析で下記のデータを
得た。 生物学的半減期（t1/2） ４〜５時間 分布t1/2（t1/2for distribution） ５分間 分布容積（volume of distribution）
0.2／Kg（体重） 有効血中濃度 2.5−5μｇ／ml 経口投与された化合物の生物学的効力を、意
識のある健康な犬に7.5mg／Kgを投与した結果で
評価した。尚、前記7.5mg／Kgは６個のゼラチ
ン・カプセルに分け、咽喉から滑り落とした。ピ
ーク血中濃度は消化後１時間後に現われ、1.5−
2μｇ／ml程度であつた。消化後４時間以内に消
化された薬剤の約30％が吸収された。このことは
吸収・排泄複合動向（combined absorption−
elimination kinetics）のAUC（曲線下方域）を
測定することで裏付けることができた。麻酔を施
されていない不整脈の犬では薬剤の生物学的効力
は同程度と考えられる。 次に化合物の主な性質をリドカインと対比し
ながら一括して示す。
〓：この時間後に不整脈が再発したが0.25mg／Kg
のEO−122を1回静脈注射することによつて抑制
された。
意識のある犬に於ける閉塞性不整脈に対して化
合物を非経腸投与し、その効果を評価した。閉
塞効果を得るため、５頭の犬に於いて左前下行冠
状動脈を結紮した。不整脈が現われたが３〜４日
後に自然回復した。 化合物を結紮後24時間以内に１度、48時間以
内に１度投与した。24時間以内に１回３mg／Kgを
静脈注射したところ、20分間に亘り中断のない完
全な洞性拍動が回復し、以後２−３時間に亘つて
SR、VT及びVPBが混ざり合つて現われた。続
く24時間以内の投薬ではもつと少量で、例えば
1.5mg／Kgで同じ成果を得た。従つて治療的血中
濃度は5μｇ／c.c.及び2.5μｇ／c.c.であつた。 同じ犬にリドカイン３mg／Kgを静脈注射したが
全く効果がないか、あるいは効果が極めて短時間
しか持続しなかつた。リドカインの投与は化合物
投与の２時間前または２時間後としたが、これ
だけの間隔を置けば化合物と効果が累加しない
との仮定に基づく。 意識のある犬に於いて上記の如き閉塞処置を施
して誘発した不整脈に対する化合物の経口投与
による効果を評価する試験をも実施した。 上述のように左前下行冠状動脈を結紮して不整
脈を誘発した後、15−20mg／Kgの化合物を４−
６個のゼラチン・カプセルに分けて経口投与し、
その際、微粉化や希釈剤またはキヤリアとの混合
のような予備処理を行わなかつた。いずれの例で
も正常な洞性拍動を回復する完全な効果を示した
が、症状の重さに応じて投薬後11−60分の遅延を
伴なつた。 閉塞による不整脈症状を呈する意識のある犬に
ついて化合物の薬効パラメータを評価した。１
回の治療投与量を静脈注射した後、静脈血サンプ
ルを一定の時間間隔で採取し、これにヘパリンを
添加し、ガスクロマトグラフイにより化合物含
有分を分析測定した。この分析で下記のデータを
得た。 生物学的半減期（t1/2） ４〜５時間 分布t1/2（t1/2for distribution） ５分間 分布容積（volume of distribution）
0.2／Kg（体重） 有効血中濃度 2.5−5μｇ／ml 経口投与された化合物の生物学的効力を、意
識のある健康な犬に7.5mg／Kgを投与した結果で
評価した。尚、前記7.5mg／Kgは６個のゼラチ
ン・カプセルに分け、咽喉から滑り落とした。ピ
ーク血中濃度は消化後１時間後に現われ、1.5−
2μｇ／ml程度であつた。消化後４時間以内に消
化された薬剤の約30％が吸収された。このことは
吸収・排泄複合動向（combined absorption−
elimination kinetics）のAUC（曲線下方域）を
測定することで裏付けることができた。麻酔を施
されていない不整脈の犬では薬剤の生物学的効力
は同程度と考えられる。 次に化合物の主な性質をリドカインと対比し
ながら一括して示す。
【表】
【表】
以上の試験結果から明らかなように、本発明の
化合物はリドカインの抗不整脈作用を具えるだ
けでなく、その他にも多くの薬理的長所を具えて
いる。即ち、生物学的半減期が長いから連続注入
の形で投薬する必要がない；経口投与後の生物学
的効力が高いから反復注射の必要がない；低血圧
や中枢神経系刺激のような副作用がない。また化
合物は肝臓によつて著しく変性することがな
い。従つて、本発明では主剤としての化合物と
その薬理的に有効な酸添加塩を１回だけまたは反
復して静脈注射することにより急性心筋梗塞に続
く不整脈を治療することができ、患者を本格的な
治療施設へ移す前またはその途中に緊急用として
利用することができ、ジギタリス中毒に起因する
不整脈の治療に利用でき、継続治療用として経口
投与方式で利用することもできる。 既に指摘した通り、上記の作用効果を達成でき
るのはキヌクリジン−３−カルボン酸の２・６−
キシリジド及びその生理適合性の酸添加塩だけで
あり、その異性体であるキヌクリジン−２−カル
ボン酸の２・６−キシリジドは神経毒を有するだ
けでなく、有効な不整脈治療効果に欠ける。この
ことは化合物、即ち、フランス特許第1566045
号の製法でも本発明の製法でも調製されるキヌク
リジン−２−カルボン酸の２・６−キシリジド塩
酸塩に関する試験によつて立証される。化合物
をアルビノマウスに腹腔内投与した結果、下記の
症状が現われた。投 与 量 作 用 効 果 20−30mg／Kg 興奮、移所運動が増大 40−60mg／Kg 神経中毒、運動失調、部分麻痺 100mg／Kg 致死量。死因は呼吸困難と見られ
る。 薬剤により誘発した不整脈に対する化合物の作
用効果 あらかじめネンブタールで麻酔してある2.7Kg
の猫に１時間に亘り合計70μｇ／Kgのウアバイン
をゆつくり注入することによつて不整脈を発生さ
せた。この段階で心電図は主として心室性早期拍
動（期外収縮）及び心室頻脈による不整脈の明ら
かな兆候を示した。化合物を1.1mg／Kgの割合
で静脈注射したところ、細動が起こり、死に至つ
た。 冠状動脈閉塞により誘発した不整脈に対する化合
物の作用効果 000番絹糸で左前下行冠状動脈を結紮すること
により体重15Kgの犬に不整脈を発生させた。手術
の24時間後、不整脈、主として心室性頻脈の明ら
かな兆候が心電図に現われた。３mg／Kgの割合で
化合物を静脈注射したが、心電図に短時間僅か
に改善の兆候が現われたに過ぎなかつた。その反
面、異常な興奮や首を横に振るなどの神経中毒症
状がはつきり観察された。 以上の結果に照らして化合物を抗不整脈剤と
して使用できないことは明白である。 以上本発明の製法を特に化合物及びの調製
に関連して説明したが、一般的には式 で表わされるキヌクリジンカルボン酸を無水クロ
ロホルム中で塩化オキサリルの存在に於いて式 で表わされるアニリンと反応させることにより対
応のキヌクリジンカルボン酸キシリジドを生成さ
せ、これを回収することを特徴とする上記化合物
、及びこれに類似の化合物の製法であること
は云うまでもない。尚上記式中のR1及びR2は先
に述べたのと同様の内容を表わすものとする。
化合物はリドカインの抗不整脈作用を具えるだ
けでなく、その他にも多くの薬理的長所を具えて
いる。即ち、生物学的半減期が長いから連続注入
の形で投薬する必要がない；経口投与後の生物学
的効力が高いから反復注射の必要がない；低血圧
や中枢神経系刺激のような副作用がない。また化
合物は肝臓によつて著しく変性することがな
い。従つて、本発明では主剤としての化合物と
その薬理的に有効な酸添加塩を１回だけまたは反
復して静脈注射することにより急性心筋梗塞に続
く不整脈を治療することができ、患者を本格的な
治療施設へ移す前またはその途中に緊急用として
利用することができ、ジギタリス中毒に起因する
不整脈の治療に利用でき、継続治療用として経口
投与方式で利用することもできる。 既に指摘した通り、上記の作用効果を達成でき
るのはキヌクリジン−３−カルボン酸の２・６−
キシリジド及びその生理適合性の酸添加塩だけで
あり、その異性体であるキヌクリジン−２−カル
ボン酸の２・６−キシリジドは神経毒を有するだ
けでなく、有効な不整脈治療効果に欠ける。この
ことは化合物、即ち、フランス特許第1566045
号の製法でも本発明の製法でも調製されるキヌク
リジン−２−カルボン酸の２・６−キシリジド塩
酸塩に関する試験によつて立証される。化合物
をアルビノマウスに腹腔内投与した結果、下記の
症状が現われた。投 与 量 作 用 効 果 20−30mg／Kg 興奮、移所運動が増大 40−60mg／Kg 神経中毒、運動失調、部分麻痺 100mg／Kg 致死量。死因は呼吸困難と見られ
る。 薬剤により誘発した不整脈に対する化合物の作
用効果 あらかじめネンブタールで麻酔してある2.7Kg
の猫に１時間に亘り合計70μｇ／Kgのウアバイン
をゆつくり注入することによつて不整脈を発生さ
せた。この段階で心電図は主として心室性早期拍
動（期外収縮）及び心室頻脈による不整脈の明ら
かな兆候を示した。化合物を1.1mg／Kgの割合
で静脈注射したところ、細動が起こり、死に至つ
た。 冠状動脈閉塞により誘発した不整脈に対する化合
物の作用効果 000番絹糸で左前下行冠状動脈を結紮すること
により体重15Kgの犬に不整脈を発生させた。手術
の24時間後、不整脈、主として心室性頻脈の明ら
かな兆候が心電図に現われた。３mg／Kgの割合で
化合物を静脈注射したが、心電図に短時間僅か
に改善の兆候が現われたに過ぎなかつた。その反
面、異常な興奮や首を横に振るなどの神経中毒症
状がはつきり観察された。 以上の結果に照らして化合物を抗不整脈剤と
して使用できないことは明白である。 以上本発明の製法を特に化合物及びの調製
に関連して説明したが、一般的には式 で表わされるキヌクリジンカルボン酸を無水クロ
ロホルム中で塩化オキサリルの存在に於いて式 で表わされるアニリンと反応させることにより対
応のキヌクリジンカルボン酸キシリジドを生成さ
せ、これを回収することを特徴とする上記化合物
、及びこれに類似の化合物の製法であること
は云うまでもない。尚上記式中のR1及びR2は先
に述べたのと同様の内容を表わすものとする。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ R1及びR2が水素、ハロゲン及び低級アルキ
ルから成る群から選ばれるとして、式 で表わされる化合物の製法であつて、式 で表わされるキヌクリジンカルボン酸を無水クロ
ロホルム中で且つ塩化オキサリルの存在に於い
て、R1及びR2が上記と同じ意味を持つとして式 で表わされるアニリンと反応させ、形成された前
記キヌクリジンカルボン酸のアニリン誘導体を回
収することを特徴とするキヌクリジンカルボン酸
誘導体の製法。 ２ 反応物を還流させることによつて前記反応を
行なわせる特許請求の範囲第１項に記載の製法。 ３ 前記キヌクリジンカルボン酸がキヌクリジン
−２−カルボン酸及びキヌクリジン−３−カルボ
ン酸から成る群から選択され、前記アニリンが
２・６−ジメチルアニリンである特許請求の範囲
第１項に記載の製法。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IL51296A IL51296A (en) | 1977-01-19 | 1977-01-19 | Antiarrhythmic composition comprising a quinuclidine-3-carboxylic acid anilide and novel method for the preparation of such anilides |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS53109952A JPS53109952A (en) | 1978-09-26 |
| JPS638111B2 true JPS638111B2 (ja) | 1988-02-19 |
Family
ID=11049358
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP476478A Granted JPS53109952A (en) | 1977-01-19 | 1978-01-19 | Production of quinoqulisine carboxylic acid xylyside having antiiarrhythmia action |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS53109952A (ja) |
| AT (1) | AT355586B (ja) |
| AU (1) | AU519089B2 (ja) |
| CA (1) | CA1107734A (ja) |
| DE (1) | DE2802208A1 (ja) |
| DK (1) | DK147180C (ja) |
| ES (1) | ES465827A1 (ja) |
| FI (1) | FI773923A7 (ja) |
| FR (1) | FR2384499A1 (ja) |
| GB (2) | GB1578421A (ja) |
| IL (1) | IL51296A (ja) |
| NO (1) | NO148335C (ja) |
| NZ (1) | NZ185904A (ja) |
| PT (1) | PT67401B (ja) |
| SE (1) | SE443786B (ja) |
| ZA (1) | ZA777476B (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10211416A1 (de) | 2002-03-15 | 2003-09-25 | Bayer Ag | Essig- und Propionsäureamide |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE331841B (ja) * | 1967-05-23 | 1971-01-18 | Astra Ab |
-
1977
- 1977-01-19 IL IL51296A patent/IL51296A/xx unknown
- 1977-12-08 NZ NZ185904A patent/NZ185904A/en unknown
- 1977-12-14 PT PT67401A patent/PT67401B/pt unknown
- 1977-12-15 ZA ZA00777476A patent/ZA777476B/xx unknown
- 1977-12-23 FI FI773923A patent/FI773923A7/fi not_active Application Discontinuation
-
1978
- 1978-01-07 ES ES465827A patent/ES465827A1/es not_active Expired
- 1978-01-09 SE SE7800204A patent/SE443786B/sv unknown
- 1978-01-17 AU AU32489/78A patent/AU519089B2/en not_active Expired
- 1978-01-18 FR FR7801354A patent/FR2384499A1/fr active Granted
- 1978-01-18 DK DK26478A patent/DK147180C/da active
- 1978-01-18 NO NO780177A patent/NO148335C/no unknown
- 1978-01-18 AT AT35378A patent/AT355586B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-01-18 CA CA295,163A patent/CA1107734A/en not_active Expired
- 1978-01-19 JP JP476478A patent/JPS53109952A/ja active Granted
- 1978-01-19 GB GB2197/78A patent/GB1578421A/en not_active Expired
- 1978-01-19 GB GB21014/79A patent/GB1578422A/en not_active Expired
- 1978-01-19 DE DE19782802208 patent/DE2802208A1/de not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA777476B (en) | 1978-10-25 |
| PT67401A (en) | 1978-01-01 |
| DK147180C (da) | 1984-11-12 |
| AU3248978A (en) | 1979-07-26 |
| GB1578422A (en) | 1980-11-05 |
| PT67401B (en) | 1979-05-21 |
| JPS53109952A (en) | 1978-09-26 |
| FI773923A7 (fi) | 1978-07-20 |
| FR2384499B1 (ja) | 1981-10-30 |
| ES465827A1 (es) | 1979-01-01 |
| CA1107734A (en) | 1981-08-25 |
| DK26478A (da) | 1978-07-20 |
| DE2802208A1 (de) | 1978-07-20 |
| AU519089B2 (en) | 1981-11-05 |
| DK147180B (da) | 1984-05-07 |
| NO148335B (no) | 1983-06-13 |
| SE443786B (sv) | 1986-03-10 |
| FR2384499A1 (fr) | 1978-10-20 |
| IL51296A (en) | 1983-10-31 |
| GB1578421A (en) | 1980-11-05 |
| NO780177L (no) | 1978-07-20 |
| ATA35378A (de) | 1979-08-15 |
| NZ185904A (en) | 1984-05-31 |
| IL51296A0 (en) | 1977-03-31 |
| AT355586B (de) | 1980-03-10 |
| NO148335C (no) | 1983-09-21 |
| SE7800204L (sv) | 1978-07-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3658966A (en) | Methods of treating hypertension | |
| TW202246206A (zh) | 一種曲前列環素衍生物及其用途 | |
| US7872137B2 (en) | Process for the preparation of mivacurium chloride | |
| CA2133324C (en) | Parenteral solutions containing 3-dialkylaminoethoxybenzoyl-benzofurans | |
| WO1999016431A1 (en) | Mixtures of enantiomers of aminocyclohexylamides to produce simultaneous analgesia with local anaesthesia or antiarrhythmia | |
| DE69109721T2 (de) | Pharmazeutische Zubereitung mit Wirkung auf das Herzgefässsystem, die 3-Methylthiopropionyl L-Carnitin enthält. | |
| JPS638111B2 (ja) | ||
| EP4685128A1 (en) | Novel 2-(1-hydroxypentyl) benzoic acid cycloalkyl amine salt | |
| CN112294809B (zh) | 一种低毒性局部麻醉药及其制备方法 | |
| US4146628A (en) | Antiarrhythmic quinuclidine carboxylic acid xylidide and method of producing the same and similar compounds | |
| AU568704B2 (en) | Ether of n-propanolamine derivative | |
| US4524152A (en) | 1-Cyano-3-(fluoroalkyl)guanidines for lowering blood pressure | |
| US4218477A (en) | Primary aminoacylanilides, methods of making the same and use as antiarrhythmic drugs | |
| KR102675526B1 (ko) | 모노메틸 푸마레이트 전구체 약물 화합물 및 이들의 약학적 조성물 | |
| JPS60116678A (ja) | ｎ‐プロパノールアミン誘導体エーテル | |
| US4888359A (en) | Analgesic and antiinflammatory pharmaceutical composition containing a naphthyl-acetic acid derivative | |
| KR20050110681A (ko) | 2-(부틸-1-설포닐아미노)-ｎ-[1(ｒ)-(6-메톡시피리딘-3-일)-프로필]-벤즈아미드, 약물로서의 이의 용도, 및 이를함유하는 약제학적 제제 | |
| JPH0374233B2 (ja) | ||
| KR20210046115A (ko) | 니아신 유도체 및 이를 함유하는 약학 조성물 | |
| JPS62234029A (ja) | 中枢神経賦活剤 | |
| DE2014201C3 (de) | Hydrochlorid des 10-(beta-morpholinopropionyl)-phenothiazin-2-carbamin-saeureaethylesters, verfahren zu dessen herstellung und pharmazeutisches mittel | |
| EP0786254A1 (en) | Preventive or remedy for kidney diseases | |
| Oppenheimer et al. | A Preclinical Study ofEO-122, a New Lidocaine-Like Antiarrhythmic Drug | |
| JPS6353989B2 (ja) | ||
| JPH0374673B2 (ja) |