JPS6411007B2 - - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、少なくとも９−ヒドロキシ−10，12
−ジエノ基を分子内に有する９−ヒドロキシ系16
員環マクロライド抗生物質、少なくとも９−アシ
ルオキシ−10，12−ジエノ基を分子内に有する９
−アシルオキシ系16員環マクロライド抗生物質お
よび少なくとも塩基性糖と中性糖とが分子内にて
エーテル結合した基を有する16員環マクロライド
抗生物質からなる群より選ばれた一種の16員環マ
クロライド抗生物質の安定な経口用製剤および安
定化法に関する。 少なくとも９−ヒドロキシ−10，12−ジエノ基
を分子内に有する９−ヒドロキシ系16員環マクロ
ライド抗生物質、少なくとも９−アシルオキシ−
10，12−ジエノ基を分子内に有する９−アシルオ
キシ系16員環マクロライド抗生物質少なくとも塩
基性糖と中性糖とが分子内にてエーテル結合した
基を有する16員環マクロライド抗生物質、例えば
ロイコマイシン〔Chem.Pharm.Bull.、16、1402
（1968）〕、SF−837〔ミデカマイシン、J.
Antibiot.、29、536（1976）〕、９，3″−ジアセチ
ル−SF−837（特開昭54−115389号公報）などは、
酸性処理によりアリル転位反応および脱マイカロ
ース反応を生ずることが報告されている通り、16
員環マクロライド系抗生物質は一般に酸性域では
不安定である。 例えば37℃で日本薬局方第１液（PH1.2）に、
SF−837（以下、ミデカマイシンという）を溶解
すると短時間のうちに分解が進行して９−デオキ
シ−10，12−デジエノ−９，11−ジエン−13−ヒ
ドロキシ−ミデカマイシン（イソ−ミデカマイシ
ン）、デマイカロシル−ミデカマイシン、イソ−
デマイカロシル−ミデカマイシンを副生してなる
不安定なものであつた。また９−プロピオニルジ
ヨサマイシンの場合には、第１液との接触時間25
分程度にて９−プロピオニルジヨサマイシンの50
％が分解してジヨサマイシン、イソジヨサマイシ
ン、デマイカロシル−ジヨサマイシン、イソ−デ
マイカロシル−ジヨサマイシン、９−プロピオニ
ル−デマイカロシル−ジヨサマイシンを副生する
ものであつた。さらにジヨサマイシン（ロイコマ
イシンA3）の場合にも、第１液との接触により、
ジヨサマイシンはすみやかに分解してイソ−ジヨ
サマイシン、デマイカロシル−ジヨサマイシン、
イソ−デマイカロシル−ジヨサマイシンを副生す
るものであつた。これらのことから、このような
16員環マクロライド抗生物質の経口用製剤では、
経口投与後胃液中でも同様の分解が起ることが推
測される。 そこで本発明者らはこのような16員環マクロラ
イド抗生物質の酸性域の水溶液中での分解防止の
ために鋭意研究した結果、全く意外にも、中性ア
ミノ酸またはその塩基性塩、酸性アミノ酸モノ塩
基性塩、塩基性アミノ酸、一価有機カルボン酸塩
基性塩、二価有機カルボン酸モノまたはジ塩基性
塩、三価有機カルボン酸ジまたはトリ塩基性塩、
ウロン酸塩基性塩および水溶液中でPH5.5〜10を
呈する無機塩類制酸剤からなる群より選ばれた１
種または２種以上の緩衝作用を有するかまたは制
酸性作用を有する物質を安定化剤として添加する
ことにより良好にアリル転位反応や脱マイカロー
ス反応による分解を防止し、16員環マクロライド
抗生物質を安定化し得ることを見い出した。しか
しまた16員環マクロライド抗生物質は中性〜アル
カリ性域では安定化されるものの溶解せず、析出
するためにその経口用製剤の製剤化における生物
学的利用率（Bioavera bility）が低下する欠点
があつた。一般に水に難溶性で、酸性域で不安定
な医薬化合物は、微粉化などにより溶解性を向上
させれば、胃液中での分解を生じ、その生物学的
利用率は低下するものであつた〔Am.J.Pharm.、
135、78（1963）〕。また生物学的利用率の向上を計
る方法として、医薬化合物を誘導体となし、胃液
中での溶解度を低下せしめて胃液中での分解を抑
え、かつ誘導体とすることによる分配係数の違い
を利用してなる方法〔Chem.Pharm.Bull.、11、
1099（1962）〕や14員環マクロライド抗生物質であ
るエリスロマイシンのように腸溶性製剤として胃
液中での溶解を阻止し、十二脂腸以下の部分で溶
解されて生物学的利用率を向上せしめる方法も知
られている。 本発明者らはミデカマイシン、ジヨサマイシ
ン、3″−プロピオニルロイコマイシンA5、９−
プロピルジヨサマイシンや９，3″−ジアセチルミ
デカマイシンなどの少なくとも９−ヒドロキシ−
10，12−ジエノ基を分子内に有する９−ヒドロキ
シ系16員環マクロライド抗生物質、少なくとも９
−アシルオキシ−10，12−ジエノ基を分子内に有
する９−アシルオキシ系16員環マクロライド抗生
物質少なくとも塩基性糖と中性糖とが分子内にて
エーテル結合した基を有する16員環マクロライド
抗生物質からなる群より選ばれる塩基性16員環マ
クロライド抗生物質の吸収性に関係する溶出率に
関して研究した結果、これらの16員環マクロライ
ド抗生物質は生理食塩水中では15％以下の溶出率
しか示さず、またPH４〜５の弱酸性水溶液におい
ても50％程度以下の溶出率しか示さない。特に
９，3″−ジアセチルミデカマイシンにおいてはPH
４〜５の弱酸性水溶液でも10％以下の溶出率しか
示さないものであつた。ところが16員環マクロラ
イド抗生物質は前記の通り酸性域では不安定であ
るがPH1.2〜３の酸性水溶液においては、９，
3″−ジアセチルミデカマイシンの場合を除いて、
95％以上の良好な溶出率を示し、また９，3″−ジ
アセチルミデカマイシンもPH1.2〜2.5の酸性水溶
液では95％以上の良好な溶出率を示すものであつ
た。これらのことからこれら16員環マクロライド
抗生物質はPH４〜５付近で急激に溶解度が減少
し、その生物学的利用率が低下することを知り、
さらに研究した結果、これらの16員環マクロライ
ド抗生物質と中性アミノ酸またはその塩基性塩、
酸性アミノ酸モノ塩基性塩、塩基性アミノ酸、一
価有機カルボン酸塩基性塩、二価有機カルボン酸
モノまたはジ塩基性塩、三価有機カルボン酸ジま
たはトリ塩基性塩、ウロン酸塩基性塩および水溶
液中でPH5.5〜10を呈する無機塩類制酸剤の安定
化剤を含有する分解を防止した安定な製剤の組成
物中に一価有機カルボン酸、二価有機カルボン
酸、三価有機カルボン酸またはその酸性を示すモ
ノ塩基性塩（酸性モノ塩基性塩）、またはリン酸
２水素ナトリウムおよびリン酸２水素カリウムか
らなる群より選ばれた酸性多価無機酸モノ塩基性
塩の水溶液中でPH2.5〜４を呈する物質を溶解促
進物質として用いることにより、16員環マクロラ
イド抗生物質の安定性を損うことなく、かつ個体
差の著しく少ない生物学的利用率を改善せしめた
良好な経口用製剤が得られることを知つた。 本発明は、上記の知見に基くもので、少なくと
も９−ヒドロキシ−10，12−ジエノ基を分子内に
有する９−ヒドロキシ系16員環マクロライド抗生
物質、少なくとも９−アシルオキシ−10，12−ジ
エノ基を分子内に有する９−アシルオキシ系16員
環マクロライド抗生物質および少なくとも塩基性
糖と中性糖とが分子内にてエーテル結合した基を
有する16員環マクロライド抗生物質からなる群よ
り選ばれた一種の16員環マクロライド抗生物質経
口用製剤において、該16員環マクロライド抗生物
質および中性アミノ酸またはその塩基性塩、酸性
アミノ酸モノ塩基性塩、塩基性アミノ酸、一価有
機カルボン酸塩基性塩、二価有機カルボン酸モノ
またはジ塩基性塩、三価有機カルボン酸ジまたは
トリ塩基性塩、ウロン酸塩基性塩および水溶液中
でPH5.5〜10を呈する無機塩類制酸剤からなる群
より選ばれた安定化剤の１種または２種以上を含
有せしめることを特徴とする該16員環マクロライ
ド抗生物質の安定な経口用製剤、およびこの製剤
に水溶液中でPH2.5〜４を呈する溶解促進物質を
含有せしめてなる経口用製剤、さらに該16員環マ
クロライド抗生物質に安定化剤の１種または２種
以上を添加せしめることを特徴とする酸性水溶液
中での該16員環マクロライド抗生物質の安定化法
である。本発明は少なくとも９−ヒドロキシ−
10，12−ジエノ基を分子内に有する９−ヒドロキ
シ系16員環マクロライド抗生物質、少なくとも９
−アシルオキシ−10，12−ジエノ基を分子内に有
する９−アシルオキシ系16員環マクロライド抗生
物質および少なくとも塩基性糖と中性糖とが分子
内にてエーテル結合した基を有する16員環マクロ
ライド抗生物質からなる群より選ばれた一種の16
員環マクロライド抗生物質の経口用製剤における
安定化および安定化された製剤を得ることを目的
とし、さらに安定化された製剤においても個体差
の少ない、良好な生物学的利用率を示す優れた製
剤を得ることを目的とするものである。 まず本発明で対象とする16員環マクロライド抗
生物質としては、少なくとも９−ヒドロキシ−
10，12−ジエノ基を分子内に有する９−ヒドロキ
シ系16員環マクロライド抗生物質、少なくとも９
−アシルオキシ−10，12−ジエノ基を分子内に有
する９−アシルオキシ系16員環マクロライド抗生
物質や少なくとも塩基性糖例えばマイカミノース
と中性糖例えばマイカロースとが分子内にてエー
テル結合した基を有する16員環マクロライド抗生
物質からなる群より選ばれた一種の16員環マクロ
ライド抗生物質が挙げられる。この９−ヒドロキ
シ系16員環マクロライド抗生物質は酸性域でアリ
ル転位反応により９−デオキシ−10，12−デジエ
ノ−９，11−ジエン−13−ヒドロキシ化、即ちイ
ソ化の防止の日的対象となり、また９−アシルオ
キシ系16員環マクロライド抗生物質は酸性域にお
ける９−デアシル化によつて生成する９−ヒドロ
キシ系16員環マクロライド抗生物質のイソ化防止
の目的対象となる。さらにマイカロース基を有す
る16員環マクロライド抗生物質は酸性域で脱マイ
カロース反応によるデマイカロシル16員環マクロ
ライド抗生物質への分解防止の目的対象となるも
のである。またこれらの両基を有する16員環マク
ロライド抗生物質を対象とする場合にはイソ化の
防止およびデマイカロシル16員環マクロライド抗
生物質への分解の防止の両効果を奏することを目
的として使用できるものである。また従来より16
員環マクロライド抗生物質は種々知られており
〔例えば「抗生物質大要」第２版第124〜133頁参
照、東京大学出版会1977年４月第２版発行）〕、以
下に本発明において特に好ましい対象としてのマ
イカロース基を有する９−ヒドロキシ系16員環マ
クロライド抗生物質または９−アシルオキシ系16
員環マクロライド抗生物質を下記一般式〔〕に
て示すが、これらは特に限定するものではない。 また一般式〔〕で表わされる塩基性16員環マ
クロライド抗生物質の構造式における置換基R1、
R2、R3、R4の例示は以下に挙げるもので、R1、
R2、R3はいずれも水素原子または低級アルカノ
イル基を示し、またR4は低級アルカノイル基を
示すが、何んらこれらに限定されるものではな
い。 【表】 【表】 【表】 上記の種々の16員環マクロライド抗生物質は、
対象として好ましい化合物の例示であり、これら
の化合物のほかに、一般式〔〕で示される構造
式の代りに、その９位のR2O−基の部分構造がカ
ルボニル基として示される構造式にて示される化
合物が12、13位二重結合基の代りにエポキシ基と
して示される構造式にて示される化合物が前記の
マイカロース基を有する少なくとも９−ヒドロキ
シ−10，12−ジエノ基を分子内に有する９−ヒド
ロキシ系16員環マクロライド抗生物質、少なくと
も９−アシルオキシ−10，12−ジエノ基を分子内
に有する９−アシルオキシ系16員環マクロライド
抗生物質少なくとも塩基性糖と中性糖とが分子内
にてエーテル結合した基を有する16員環マクロラ
イド抗生物質からなる群より選ばれる16員環マク
ロライド抗生物質の範疇のものとして挙げられ
る。さらに例えば一般式〔〕に示される16員環
マクロライド抗生物質の16員環核であるアグリコ
ンに置換されている−CH2CHO基のホルミル基
を種々の化学的手段にて誘導体となした化合物や
アグリコンに糖置換基を有した種々の少なくとも
９−ヒドロキシ−10，12−ジエノ基を分子内に有
する９−ヒドロキシ系16員環マクロライド抗生物
質、少なくとも９−アシルオキシ−10，12−ジエ
ノ基を分子内に有する９−アシルオキシ系16員環
マクロライド抗生物質少なくとも塩基性糖と中性
糖とが分子内にてエーテル結合した基を有する16
員環マクロライド抗生物質からなる群より選ばれ
る塩基性16員環マクロライド抗生物質も本発明の
対象（以下単に、16員環マクロライド抗生物質と
いう）として包含されるものである。 次に、本発明に使用される安定化剤としては、
緩衝作用を有するかまたは制酸性作用を有する物
質で水溶液蒸留水中でPH5.5〜10を呈するもので
あればよく、特にPH5.5〜6.5を呈するものが好ま
しく例えば中性アミノ酸またはその塩基性塩、酸
性アミノ酸モノ塩基性塩、塩基性アミノ酸、一価
有機カルボン酸塩基性塩、二価有機カルボン酸モ
ノまたはジ塩基性塩、三価有機カルボン酸ジまた
はトリ塩基性塩、ウロン酸塩基性塩および水溶液
中でPH5.5〜10を呈する無機塩類制酸剤からなる
群より選ばれた安定化剤の１種または２種以上が
挙げられる。中性アミノ酸またはその塩基性塩と
しては、例えば、グリシン、アラニン、アミノ酪
酸、プロリン、ロイシン、イソロイシン、メチオ
ニン、スレオニン、セリン、バリン、またはそれ
らのアルミニウム塩例えばグリシン・アルミニウ
ム塩（アルミニウム・グリシネート）が挙げら
れ、特にPH5.5〜6.5を呈するグリシン、アラニ
ン、グリシン・アルミニウム塩が好ましい。また
酸性アミノ酸塩基性塩としては、例えばグルタミ
ン酸、アスパラギン酸のモノナトリウム塩、モノ
カリウム塩またはマグネシウム塩などのモノ塩基
性塩が好ましい。塩基性アミノ酸としては、例え
ばアルギニン、グルタミン、アスパラギン、シト
ルリン、トリプトフアン、ヒスチジンなどが挙げ
られ、特にヒスチジンが好ましい。一化有機カル
ボン酸塩基性塩としては、例えば酢酸、プロピオ
ン酸などの飽和一価有機カルボン酸、アクリル
酸、クロトン酸、ビニル酢酸などの不飽和一価有
機酸、乳酸、ピルビン酸、グリセリン酸、アセト
酢酸などのその他の一価有機酸のナトリウム塩、
カリウム塩、マグネシウム塩やアルミニウム塩な
どの塩基性塩が挙げられる。二価有機カルボン酸
モノまたはジ塩基性塩としては、例えばシユウ
酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン
酸、ピメリン酸などの飽和二価有機カルボン酸、
マレイン酸、フマール酸などの不飽和二価有機カ
ルボン酸、メソシユウ酸、リンゴ酸、オギザロ酢
酸などのその他の二価有機カルボン酸のモノまた
はジ−ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム
塩やアルミニウム塩が挙げられ、さらに三価有機
カルボン酸ジまたはトリ塩基性塩としてはクエン
酸などのジまたはトリ−ナトリウム塩、カリウム
塩、マグネシウム塩ややアルミニウム塩が挙げら
れ、特にクエン酸トリナトリウム塩や酒石酸モノ
ナトリウム塩が好ましい。ウロン酸塩基性塩とし
ては、例えばグルクロン酸やガラクツロン酸また
はその重合体であるアルギン酸、ペクチン酸など
のナトリウム塩やアルギン酸ナトリウム塩やジヒ
ドロキシアルミニウムアミノアセテートなどが挙
げられる。また無機塩類制酸剤としては、例えば
リン酸水素カルシウム、リン酸水素２ナトリウ
ム、リン酸水素２カリウム、リン酸水素マグネシ
ウム、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸アルミニウ
ム、炭酸マグネシウム、メタケイ酸カリウム、メ
タケイ酸アルミン酸マグネシウム、メタケイ酸ナ
トリウム、合成ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグ
ネシウム、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸アルミン
酸マグネシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウ
ム・ビスマス、酸化マグネシウム、水酸化アルミ
ナ・マグネシウム、過酸化マグネシウム、水酸化
マグネシウム、水酸化アルミニウム、合成ヒドロ
タルフアイト、リン酸アルミニウム、ホウ酸など
が挙げられ、特にリン酸カルシウム、リン酸マグ
ネシウムが好ましい。またこれらの安定化剤は１
種または２種以上を混合して用いてもよいもので
ある。 さらに安定化剤の使用量としては、例えば16員
環マクロライド抗生物質100mg力価当り10mg以上
用いればよく、好ましくは50mg以上である。 さらに本発明の16員環マクロライド抗生物質の
安定化法について詳しく述べれば、例えばまず前
記の種々の16員環マクロライド抗生物質、例えば
ミデカマイシン、3″−プロピオニルロイコマイシ
ンA5、ジヨサマイシンなどの９−ヒドロキシ系
16員環マクロライド抗生物質や、９，3″−ジアセ
チルミデカマイシン、９−プロピオニルジヨサマ
イシン、などの９−アシルオキシ系16員環マクロ
ライド抗生物質を日本薬局方第１液（PH1.2）の
酸性溶液に加えて放置する。この場合には、９−
ヒドロキシ系16員環マクロライド系抗生物質の短
時間のうちに分解してイソ体、デマイカロシル体
やイソ−デマイカロシル体を副生し、また９−ア
シルオキシ系16員環マクロライド抗生物質は９−
デアシル体、９−デアシル−イソ体、デマイカロ
シル体、９−デアシル−デマイカロシル体、９−
デアシル−イソ−デマイカロシル体を副生するも
のであつて、これら用いた16員環マクロライド抗
生物質の残存率は極めて悪いものである。これら
の安定化のためには、用いる酸性溶液にあらかじ
め、安定化剤を適宜量添加せしめることにより簡
便に改善される。例えば用いる酸性溶液がPH1.2
の場合に、該安定化剤の添加によりそのPH値を約
２付近となすことにより用いた16員環マクロライ
ド抗生物質の約70％以上が安定に残存し、またPH
値を約2.5付近となすことにより約80％以上が安
定に残存し、さらにPH値を約３付近となすことに
より約90％以上が安定に残存するものであり、こ
のように該安定化剤を過剰に用いることは何んら
安定化に悪影響を与えるものではなく、安定化の
率の目的に応じて適宜量の該安定化剤の使用量を
決定すればよいものである。さらにこれらのこと
から製剤化に当つても、該安定化剤の使用量も、
安定化の率の目的に応じて適宜量用いればよいも
のであつて、特に限定するものではない。例えば
16員環マクロライド抗生物質の経口用製剤におい
て、１回１錠投与用１錠50mg力価の錠剤の場合に
は１錠中150mg以上、特に好ましくは200〜1000mg
の該安定化剤を含有せしめればよい。また例えば
１回２錠投与用１錠100mg力価の錠剤の場合には
１錠中50mg以上、好ましくは150〜500mgの該安定
化剤を含有せしめればよく、さらに１回１錠投与
用１錠200mg力価の錠剤の場合には１錠中150mg以
上、特に好ましくは200〜1000mgの該安定化剤を
含有せしめればよく、また１回２錠投与用１錠
200mg力価の錠剤の場合には１錠当り50mg以上、
特に好ましくは150〜500mgの該安定化剤を含有せ
しめればよい。このように１回投与当り、総量的
に100mg以上、特に好ましくは150〜1000mgの該安
定化剤を含有せしめるように製剤設計すればよい
ものである。さらにこの安定化剤の使用量は例示
であつて、これらの量以上に用いることを何んら
限定するものではなく、さらに散剤、顆粒剤、細
粒剤、ドライシロツプ剤などの経口用製剤の設計
においては前記と同量または過剰量を含有せしめ
てなるものである。 さらにこのような16員環マクロライド抗生物質
経口用製剤において、安定化のみならず、好まし
くは安定化の条件下16員環マクロライド抗生物質
の吸収性を改善せしめてその生物学的利用率を向
上せしめるものであるが、そのために用いる添加
剤としては水溶液（蒸留水）中でPH2.5〜４を呈
する溶解促進物質が用いられる。この水溶液中で
PH2.5〜４を呈する溶解促進物質としては、例え
ば、一価有機カルボン酸、二価有機カルボン酸、
三価有機カルボン酸またはその酸性モノ塩基性塩
や酸性多価無機酸モノ塩基性塩が挙げられる。さ
らに詳しくは、例えば一価有機カルボン酸として
は酢酸、プロピオン酸などの飽和有機カルボン
酸、アクリル酸、クロトン酸、ビニル酢酸などの
不飽和有機カルボン酸、乳酸、ピルビン酸、グリ
セリン酸、アセト酢酸などのヒドロキシまたはカ
ルボニルカルボン酸などが挙げられ、また二価有
機カルボン酸、三価有機カルボン酸またはその酸
性モノ塩基性塩としてはシユウ酸、マロン酸、コ
ハク酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸な
どの飽和二価有機カルボン酸、マレイン酸、フマ
ール酸などの不飽和二価有機カルボン酸、酒石
酸、リンゴ酸、メソシユウ酸、オギザロ酢酸など
のヒドロキシまたはカルボニル二価有機カルボン
酸、三価有機カルボン酸またはその酸性モノ塩基
性塩としてはクエン酸、クエン酸モノナトリウム
塩、クエン酸モノカリウム塩のモノ塩基性塩など
が挙げられ、リン酸２水素ナトリウムおよびリン
酸２水素カリウムからなる群より選ばれる酸性多
価無機酸モノ塩基性塩が挙げられ、これらの１種
または２種以上の混合物を用いればよい。これら
の溶解促進物質の内、特に水溶液中でPH３〜４を
呈するものが好ましく、例えば酒石酸、クエン
酸、クエン酸モノナトリウム塩がリン酸２水素ナ
トリウムが挙げられる。またこの水溶液中でPH
2.5〜４を呈する溶解促進物質の使用量について
詳しく述べれば、例えば主薬として3″−プロピオ
ニルロイコマイシンA5100mg力価、安定化剤とし
てグリシン170mgおよび溶解促進物質としてのク
エン酸０mg（無添加）、10mg、20mg、30mg、40mg
を各々含有する錠剤において、その５錠をビーグ
ル犬に経口投与した結果、クエン酸０mgの錠剤で
のAUC（area under ａ blood level versus
time curve）は11.8μｇ力価・hr／mlで、またク
エン酸10mgの錠剤で12.3μｇ力価・hr／ml、クエ
ン酸20mgの錠剤で17.0μｇ力価・hr／ml、クエン
酸30mgの錠剤で20.5μｇ力価・hr／ml、で、クエ
ン酸40mgの錠剤で20.9μｇ力価・hr／mlであり、
ほぼ１錠当りクエン酸30mg以上の使用量にて良好
な血中濃度を示す吸収性を奏するものである。ま
た3″−プロピオニルロイコマイシンA5200mg力
価、グリシン340mgを40mlの生理食塩水に水120ml
を加えた媒体に、クエン酸無添加の場合のPH値を
測定した結果、PH5.87を示し、またクエン酸10mg
添加の場合にはPH5.51を示し、クエン酸20mg添加
の場合にはPH5.18を示したものであるが、いずれ
も3″−プロピオニルロイコマイシンA5の溶出率
は60％以下であるに対し、クエン酸40mg添加時の
PH4.35、クエン酸60mg添加時のPH4.10、クエン酸
80mg添加時のPH3.95の如くクエン酸添加量が40mg
以上においてその溶出率は95％以上を示すもので
あり、一般に良好な吸収性を奏ぜせしめるに当つ
ては溶出率の良好なPH値とせしめることが必要で
あり溶解促進物質の使用により添加時のPH値が約
４〜3.5程度になるように溶解促進物質の使用量
を決定すればよい。これらのことから、この溶解
促進物質の使用量としては、16員環マクロライド
系抗生物質100mg力価当り、５mg以上使用するこ
とにより16員環マクロライド抗生物質の吸収性は
改善され、好ましくは10〜400mgの使用量である。
またこの溶解促進物質、例えば酒石酸、クエン酸
などは１回投与における総量として40〜100mg程
度の使用量が特に好ましい。即ち１回１錠投与の
場合には１錠中40〜100mg程度を含有せしめれば
よく、また１回２錠投与の場合には１錠中20〜50
mg程度を含有せしめればよく、さらに散剤、顆粒
剤、細粒剤、カプセル剤やドライシロツプ剤など
の経口用製剤においても例えば１回200mg力価投
与の16員環マクロライド抗生物質に対して40〜
100mg程度を用いることが特に好ましい。さらに
これらの溶解促進物質はマイクロカプセル化技術
によりマイクロカプセル化したものとして用いる
ことがその製剤の保存時に好適である。 次いで目的とする安定な16員環マクロライド抗
生物質経口用製剤を得るに当つては、公知の錠
剤、散剤、顆粒剤、細粒剤、カプセル剤やドライ
シロツプ剤などの通常の経口用製剤の技術を用い
て行なえばよい。例えば錠剤を得るに当つて対象
とする16員環マクロライド抗生物質の一定量に、
前記の安定化剤、溶解促進剤を一定量および賦形
剤、例えば乳糖、白糖、ブドウ糖、デンプン、微
結晶セルロースなど、炭酸カルシウムなどの崩壊
剤、ステアリン酸マグネシウムやステアリン酸カ
ルシウムなどの滑沢剤、アラビアゴム液、ブドウ
糖液、トラガント液、カルボキシメチルセルロー
ス液やアルギン酸ナトリウム液などの結合剤や結
合性のための水またはエタノールなどを適宜選択
して乾式法または湿式法によつて錠剤となせばよ
い。一般に、小児用経口用製剤としては１回投与
50〜100mg力価として製剤化すればよく、また成
人用経口用製剤としては１回投与200〜400mg力価
として製剤化すればよい。このようにして得られ
た経口用製剤は胃液中における酸性条件下でもそ
の16員環マクロライド抗生物質は安定であり、か
つ個人差の著しく少ない、生物学的利用率の高い
優れたものである。 次いで本発明の実施例を挙げて具体的に説明す
るが、本実施例は何んら本発明における16員環マ
クロライド抗生物質の範囲、安定化剤や溶解促進
物質の種類、使用量を限定するものではない。 実施例 １ ミデカマイシンの安定化 ミデカマイシン200mgを日本薬局方第一液（PH
1.2）40mlに氷冷下溶解した。この際安定化剤と
してはグリシン150〜900mg（ただし対照としては
グリシンを用いない）を添加溶解せしめた。次い
で、これを37℃恒温槽に保存後、経時的（15分、
30分、60分）に３mlをサンプリングした。その後
この溶液を10％ｗ／ｗ炭酸ナトリウム水溶液４ml
を用いて、PH９〜10とし、酢酸エチル10mlで３回
抽出した。この抽出液を減圧濃縮後、残渣を１ml
のクロロホルムに溶解し、その2μ（重量換算
約30μｇ）をシリカゲル薄層板（Merck
art.5715）にチヤージし展開溶媒クロロホルム：
メタノール：酢酸：水＝79：７：７：１およびベ
ンゼン：酢酸エチル：メタノール＝11：４：１で
展開し、その薄層板上におけるミデカマイシンお
よびその分解物の各スポツトの相対比率をデンシ
トメーター（波長232nｍを用いた）で求めた。 その結果は、第１図に示す通りで、第１図中◎
−◎は対照（グリシンを用いない場合）としての
ミデカマイシンの安定性の経時変化の曲線を示す
ものである。また△−△は経時変化中に分解して
生じた９−デオキシ−10，12−デジエノ−９，11
ジエン−13−ヒドロキシ−ミデカマイシン（イソ
−ミデカマイシン）の生成比率を示し、×−×は
経時変化中に生じたデマイカロシル−ミデカマイ
シンの生成比率を示し、〇−〇は経時変化中に分
解して生じた、９−デオキシ−10，12デジエノ−
９，11ジエン−13−ヒドロキシ−デマイカロシル
−ミデカマイシン（イソ−デマイカロシル−ミデ
カマイシン）の生成比率の曲線を示す。 第１図に示す通り、ミデカマイシンは、胃液と
同等のPH値を示す１液中では極めて不安定なもの
で、例えば第１液との接触時間30分後にてミデカ
マイシンの残存量は45％にすぎず、55％はその分
解物となり、また60分後にてミデカマイシンの残
存量は35％にすぎず、65％はその分解物となつた
ものである。またこのミデカマイシンの代りに市
販のミデカマイシンカプセルを用いて、以下同様
の操作を行なつた場合も、第１図に示す通りとほ
とんど同一の結果を示した。 これに対して、本発明として示す安定化剤とし
てのグリシンを用いた場合、ミデカマイシンは良
好に安定化されるもので、第１図中▲−▲はグリ
シン150mgを用いたとき（この時のPH値は1.7を示
した）のミデカマイシンの安定化曲線を示し、ま
た■−■はグリシン300mgを用いたとき（PH値は
2.3を示した）のミデカマイシンの安定化曲線を
示し、さらに●−●はグリシン350mgを用いたと
き（PH値は2.36を示した）のミデカマイシンの安
定化曲線を示し、さらに★−★はグリシン400mg
を用いたとき（PH値2.5を示した）のミデカマイ
シンの安定化曲線を示し、さらにまた◆−◆はグ
リシン900mgを用いたとき（PH値2.96を示した）
のミデカマイシンの安定化曲線を示したものであ
る。 本発明において、グリシン150mg（▲−▲）を
用いときの安定化は対照に比べて、50％安定性が
改善されたものであり（30分値）、さらにグリシ
ンをより多く使用することにより、ミデカマイシ
ンの分解をほとんど生じないまでに安定化せしめ
るものであつた。 実施例 ２ 実施例１のグリシンの代りに安定化剤として、
リン酸カルシウム150〜400mgを用いて以下の実施
例１と同様の操作でミデカマイシンの安定性を検
討した。 その結果は、第２図に示す通りで第２図中◎−
◎は対照（リン酸カルシウムを用いない場合）と
してのミデカマイシンの安定性の経時変化の曲線
を示すものである。また第２図中▲−▲は、リン
酸カルシウム150mgを用いたとき（PH値は1.69を
示した）のミデカマイシンの安定化曲線を示し、
さらに■−■はリン酸カルシウム250mgを用いた
とき（PH値は2.25を示した）のミデカマイシンの
安定化曲線を示しさらに●−●はリン酸カルシウ
ム300mgを用いたとき（PH値は2.69を示した）の
ミデカマイシンの安定化曲線を示し、さらにまた
★−★はリン酸カルシウム400mgを用いたとき
（PH値3.19を示した）のミデカマイシンの安定化
曲線を示したものである。 この結果ミデカマイシンは、リン酸カルシウム
を用いることにより極めて良好に安定化された。 実施例 ３ 実施例１のグリシンの代りに、安定化剤として
クエン酸トリナトリウム塩を150〜300mgを用い
て、以下実施例１と同様の操作でミデカマイシン
の安定性を検討した。 その結果は、第３図に示す通りで第３図中◎−
◎は対照（クエン酸トリナトリウム塩を用いない
場合）としてのミデカマイシンの安定性の経時変
化の曲線を示すものである。また第３図中▲−▲
は、クエン酸トリナトリウム塩150mgを用いたと
き（PH値は1.67を示した）のミデカマイシンの安
定化曲線を示し、さらに■−■はクエン酸トリナ
トリウム塩225mgを用いたとき（PH値は2.36を示
した）のミデカマイシンの安定化曲線を示し、さ
らに●−●はクエン酸トリナトリウム塩250mgを
用いたとき（PH値は2.71を示した）のミデカマイ
シンの安定化曲線を示し、さらにまた★−★はク
エン酸トリナトリウム塩300mgを用いたとき（PH
値は3.30を示した）のミデカマイシンの安定化曲
線を示したものである。 この結果ミデカマイシンはクエン酸トリナトリ
ウム塩を用いることにより極めて良効に安定化さ
れた。 実施例 ４ 実施例１のグリシンの代りに、安定化剤として
Ｌ−アスパラギン酸モノナトリウム塩（以下、
Asp・Naという）200〜500mgを用いて、以下実
施例１と同様の操作でミデカマイシンの安定性を
検討した。 その結果は、第４図に示す通りで第４図中◎−
◎は対照（Asp・Naを用いない場合）としての
ミデカマイシンの安定性の経時変化の曲線を示す
ものである。また第４図中▲−▲は、Asp・
Na200mgを用いたとき（PH値は1.73を示した）の
ミデカマイシンの安定化曲線を示し、さらに■−
■はAsp・Na300mgを用いたとき（PH値は2.16を
示した）のミデカマイシンの安定化曲線を示し、
さらに●−●はAsp・Na400mgを用いたとき（PH
値は2.62を示した）のミデカマイシンの安定化曲
線を示し、さらにまた★−★はAsp・Na500mgを
用いたとき（PH値は3.02を示した）のミデカマイ
シンの安定化曲線を示したものである。 この結果ミデカマイシンはAsp・Naを用いる
ことにより極めて良効に安定化された。 実施例 ５ 実施例１のグリシンの代りに、安定化剤として
Ｌ−グルタミン酸モノナトリウム塩（以下、
Glu・Naという）200〜500mgを用いて、以下実
施例１と同様の操作でミデカマイシンの安定性を
検討した。 その結果は、第５図に示す通りで第５図中◎−
◎は対照（Glu・Naを用いない場合）としての
ミデカマイシンの安定性の経時変化の曲線を示す
ものである。また第５図中▲−▲は、Glu・
Na200mgを用いたとき（PH値は1.70を示した）の
ミデカマイシンの安定化曲線を示し、さらに■−
■はGlu・Na300mgを用いたとき（PH値は2.16を
示した）のミデカマイシンの安定化曲線を示し、
さらに●−●はGlu・Na400mgを用いたとき（PH
値は2.65を示した）のミデカマイシンの安定化曲
線を示し、さらにまた★−★はGlu・Na500mgを
用いたとき（PH値は3.15を示した）のミデカマイ
シンの安定化曲線を示したものである。 この結果ミデカマイシンはGlu・Na塩を用い
ることにより極めて良好に安定化された。 実施例 ６ ジヨサマイシンの安定化 ジヨサマイシン200mgを日本薬局方第一液（PH
1.2）40mlに氷冷下溶解した。この際安定化剤と
して、グリシン150〜900mg（ただし対照としては
グリシンを用いない）を添加溶解せしめた。次い
で、これを37℃恒温槽に保存後、経時的（15分、
30分、60分）に３mlをサンプリングした。その
後、この溶液を10w／ｗ％炭酸ナトリウム水溶液
４mlを用いて、PH９〜10とし、酢酸エチル10mlで
３回抽出した。この抽出液を減圧濃縮後、残渣を
１mlのクロロホルムに溶解し、その2μ（重量
換算約30μｇ）をシリカゲル薄層板（Merck
art.5715）にチヤージし展開溶媒クロロホルム：
メタノール：酢酸：水＝79：７：７：１およびベ
ンゼン：酢酸エチル：メタノール＝11：４：１で
展開し、その薄層板上におけるジヨサマイシンお
よびその分解物の各スポツトの相対比率をデンシ
トメーター（波長232nｍを用いた）で求めた。 その結果は、第６図に示すもので、第６図中◎
−◎は対照（グリシンを用いない場合）としての
ジヨサマイシンの安定性の経時変化の曲線を示す
ものである。また△−△は経時変化中に分解して
生じた９−デオキシ−10，12デジエノ−９，11ジ
エン−13ヒドロキシ−ジヨサマイシン（イソ−ジ
ヨサマイシン）の生成比率を示し、さらに×−×
は経時変化中に生じたデマイカロシル−ジヨサマ
イシンの生成比率の曲線を示しさらに〇−〇は経
時変化中に分解して生じた９−デオキシ−10，12
デジエノ−９，11ジエン−13−ヒドロキシ−デマ
イカロシルジヨサマイシン（イソ−デマイカロシ
ル−ジヨサマイシン）の生成比率の曲線を示す。 第６図に示す通り、ジヨサマイシンは胃液と同
等のPH値を示す第１液中では、極めて不安定なも
ので、例えば第１液との接触時間30分後にてジヨ
サマイシンの残在量は57.4％にすぎず42.6％はそ
の分解物となり、また60分後にてジヨサマイシン
の残在量は46.7％にすぎず、53.3％はその分解物
となつたものである。またこのジヨサマイシンの
代りに市販のジヨサマイシン錠を１錠を用いて、
以下同様の操作を行なつた場合も第６図に示す通
りとほとんど同一の結果を示した。 これに対して、本発明として示す安定化剤とし
てのグリシンを用いた場合ジヨサマイシンは良好
に安定化されるもので、第６図中▲−▲は、グリ
シン150mgを用いたとき（この時のPH値は、1.7を
示した）のジヨサマイシンの安定化曲線を示し、
また■−■はグリシン300mgを用いたとき（PH値
は2.25を示した）のジヨサマイシンの安定化曲線
を示し、さらに●−●は、グリシン350mgを用い
たとき（PHは2.36を示した）のジヨサマイシンの
安定化曲線を示し、さらに★−★はグリシン400
mgを用いたとき（PH値2.5を示した）のジヨサマ
イシンの安定化曲線を示し、さらにまた◆−◆は
グリシン900mgを用いたとき（PH値2.96を示した）
のジヨサマイシンの安定化曲線を示したものであ
る。 本発明において、グリシン150mg（▲−▲）を
用いときの安定化は対照に比べて、30％定定性が
改善されたものであり（30分値）、さらにグリシ
ンをより多く使用することにより、ジヨサマイシ
ンンの分解をほとんど生じないまでに安定化せし
めるものであつた。 実施例 ７ 実施例６のグリシンの代りに、安定化剤として
リン酸カルシウム150〜400mgを用いて、以下実施
例６と同様の操作でジヨサマイシンの安定性を検
討した。 その結果は、第７図に示す通りで第７図中◎−
◎は対照（リン酸カルシウムを用いない場合）と
してのジヨサマイシンの安定性の経時変化の曲線
を示すものである。また第７図中▲−▲は、リン
酸カルシウム150mgを用いたとき（PH値は1.69を
示した）のジヨサマイシンの安定化曲線を示し、
さらに■−■はリン酸カルシウム250mgを用いた
とき（PH値は2.25を示した）のジヨサマイシンの
安定化曲線を示し、さらに●−●はリン酸カルシ
ウム300mgを用いたとき（PH値は2.69を示した）
のジヨサマイシンの安定化曲線を示し、さらにま
た★−★はリン酸カルシウム400mgを用いたとき
（PH値は3.18を示した）のジヨサマイシンの安定
化曲線を示したものである。 この結果ジヨサマイシンはリン酸カルシウムを
用いることにより極めて良効に安定化された。 実施例 ８ 実施例６のグリシンの代りに、安定化剤として
クエン酸トリナトリウム塩150〜300mgを用いて、
以下実施例６と同様の操作でジヨサマイシンの安
定性を検討した。 その結果は、第８図に示す通りで第８図中◎−
◎は対照（クエン酸トリナトリウム塩を用いない
場合）としてのジヨサマイシンの安定性の経時変
化の曲線を示すものである。また第８図中▲−▲
は、クエン酸トリナトリウム塩150mgを用いたと
き（PH値は1.68を示した）のジヨサマイシンの安
定化曲線を示し、さらに■−■はクエン酸トリナ
トリウム塩255mgを用いたとき（PH値は2.35を示
した）のジヨサマイシンの安定化曲線を示し、さ
らに●−●はクエン酸トリナトリウム塩250mgを
用いたとき（PH値は2.70を示した）のジヨサマイ
シンの安定化曲線を示し、さらにまた★−★はク
エン酸トリナトリウム塩300mgを用いたとき（PH
値は3.30を示した）のジヨサマイシンの安定化曲
線を示したものである。 この結果ジヨサマイシンはクエン酸トリナトリ
ウム塩を用いることにより極めて良効に安定化さ
れた。 実施例 ９ 実施例６のグリシンの代りに、安定化剤として
Asp・Na200〜500mgを用いて、以下実施例６と
同様の操作でジヨサマイシンの安定性を検討し
た。 その結果は、第９図に示す通りで第９図中◎−
◎は対照（Asp・Naを用いない場合）としての
ジヨサマイシンの安定性の経時変化の曲線を示す
ものである。また第９図中▲−▲は、Asp・
Na200mgを用いたとき（PH値は1.75を示した）の
ジヨサマイシンの安定化曲線を示し、さらに■−
■はAsp・Na300mgを用いたとき（PH値は2.16を
示した）のジヨサマイシンの安定化曲線を示し、
さらに●−●はAsp・Na400mgを用いたとき（PH
値は2.62を示した）のジヨサマイシンの安定化曲
線を示し、さらにまた★−★はAsp・Na500mgを
用いたとき（PH値は3.02を示した）のジヨサマイ
シンの安定化曲線を示したものである。 この結果ジヨサマイシンはAsp・Naを用いる
ことにより極めて良効に安定化された。 実施例 10 実施例６のグリシンの代りに、安定化剤として
Glu・Na200〜500mgを用いて、以下実施例６と
同様の操作でジヨサマイシンの安定性を検討し
た。 その結果は、第１０図に示す通りで第１０図中
◎−◎は対照（Glu・Naを用いない場合）とし
てのジヨサマイシンの安定性の経時変化の曲線を
示すものである。また第１０図中▲−▲は、
Glu・Na200mgを用いたとき（PH値は1.72を示し
た）のジヨサマイシンの安定化曲線を示し、さら
に■−■はGlu・Na300mgを用いたとき（PH値は
2.14を示した）のジヨサマイシンの安定化曲線を
示し、さらに●−●はGlu・Na400mgを用いたと
き（PH値は2.66を示した）のジヨサマイシンの安
定化曲線を示し、さらにまた★−★はGlu・
Na500mgを用いたとき（PH値は3.14を示した）の
ジヨサマイシンの安定化曲線を示したものであ
る。 この結果ジヨサマイシンはGlu・Naを用いる
ことにより極めて良効に安定化された。 実施例 11 ９−プロピオニルジヨサマイシンの安定化 ９−プロピオニルジヨサマイシンを日本薬局方
第一液（PH1.2）40mlに氷冷下溶解した。この際
安定化剤として、グリシン150〜900mg（ただし対
照としてはグリシンを用いない）を添加溶解せし
めた。次いで、これを37℃恒温槽に保存後、経時
的（15分、30分、60分）に３mlをサンプリングし
た。その後、この溶液を10w／ｗ％炭酸ナトリウ
ム水溶液４mlを用いて、PH９〜10とし、酢酸エチ
ル10mlで３回抽出した。この抽出液を減圧濃縮
後、残渣を１mlのクロロホルムに溶解し、その
2μ（重量換算約30μｇ）をシリカゲル薄層板
（Merck art.5715）にチヤージし展開溶媒クロロ
ホルム：メタノール：酢酸：水＝79：７：７：１
およびベンゼン：酢酸エチル：メタノール＝11：
４：１で展開し、その薄層板上における９−プロ
ピオニルジヨサマイシンおよびその分解物の各ス
ポツト相対比率をデンシトメーター（波長232n
ｍを用いた）で求めた。 その結果は、第１１図に示すもので、第１１図
中◎−◎は対照（グリシンを用いない場合）とし
ての９−プロピオニルジヨサマイシンの安定性の
経時変化の曲線を示すものである。また△−△は
経時変化中に分解して生じたジヨサマイシンの生
成比率を示し、さらに×−×は経時変化中に生じ
た９−プロピオニル−デマイカロシルジヨサマイ
シンの生成比率の曲線を示し、さらに〇−〇は経
時変化中に分解して生じた９−デオキシ−10，12
デジエノ−９，11ジエン−13−ヒドロキシジヨサ
マイシン（イソ−ジヨサマイシン）の生成比率の
曲線を示し、さらに□−□は経時変化中に生じた
デマイカロシルジヨサマイシンの生成比率の曲線
を示し、さらに☆−☆は経時変化中に生じた９−
デオキシ−10，12デジエノ−９，11ジエン13−ヒ
ドロキシ−デマイカロシル−ジヨサマイシン（イ
ソ−デマイカロシルジヨサマイシン）の生成比率
の曲線を示した。 この第１１図に示す通り、９−プロピオニルジ
ヨサマイシンは胃液と同等のPH値を示す第１液中
では、極めて不安定なもので、例えば第１液との
接触時間30分後にて９−プロピオニルジヨサマイ
シンの残存量は44.2％にすぎず55.8％はその分解
物となり、また60分後にて９−プロピオニルジヨ
サマイシンの残在量は15.9％にすぎず、84.1％は
その分解物となつたものである。またこの９−プ
ロピオニルジヨサマイシンの代りに市販の９−プ
ロピオニルジヨサマイシン−シロツプを用いて、
以下同様の操作を行つた場合も第１１図に示す通
りとほとんど同一の結果を示した。 これに対して、本発明として示す安定化剤とし
てのグリシンを用いた場合９−プロピオニルジヨ
サマイシンは良好に安定化されるので、第１１図
中▲−▲は、グリシン150mgを用いたとき（この
時のPH値は、1.71を示した）の９−プロピオニル
ジヨサマイシンの安定化曲線を示し、また■−■
はグリシン300mgを用いたとき（PH値は2.27を示
した）の９−プロピオニルジヨサマイシンの安定
化曲線を示し、さらに●−●は、グリシン400mg
を用いたとき（PH値は2.49を示した）の９−プロ
ピオニルジヨサマイシンの安定化曲線を示し、さ
らに★−★はグリシン900mgを用いたとき（PH値
2.98を示した）の９−プロピオニルジヨサマイシ
ンの安定化曲線を示したものである。この本発明
において、グリシン150mg（▲−▲）を用いたと
きの安定化は対照に比べて、４倍安定性が改善さ
れたものであり（60分値）、さらにグリシンをよ
り多く使用することにより、９−プロピオニルジ
ヨサマイシンの分解をほとんど生じないまでに安
定化せしめるものであつた。 実施例 12 実施例11のグリシンの代りに、安定化剤として
リン酸カルシウム150〜300mgを用いて、以下実施
例11と同様の操作で９−プロピオニルジヨサマイ
シンの安定性を検討した。 その結果は、第１２図に示す通りで第１２図中
◎−◎は対照（リン酸カルシウムを用いない場
合）としての９−プロピオニルジヨサマイシンの
安定性の経時変化の曲線を示すものである。また
第１２図中▲−▲は、リン酸カルシウム150mgを
用いたとき（PH値は1.73を示した）の９−プロピ
オニルジヨサマイシンの安定化曲線を示し、さら
に■−■はリン酸カルシウム250mgを用いたとき
（PH値は2.22を示した）の９−プロピオニルジヨ
サマイシンの安定化曲線を示し、さらに●−●は
リン酸カルシウム300mgを用いたとき（PH値は
2.71を示した）の９−プロピオニルジヨサマイシ
ンの安定化曲線を示し、さらにまた★−★はリン
酸カルシウム400mgを用いたとき（PH値は3.16を
示した）の９−プロピオニルジヨサマイシンの安
定化曲線を示したものである。 この結果９−プロピオニルジヨサマイシンはリ
ン酸カルシウムを用いることにより極めて良好に
安定化された。 実施例 13 実施例11のグリシンの代りに、安定化剤として
クエン酸トリナトリウム塩150〜300mgを用いて、
以下実施例11と同様の操作で９−プロピオニルジ
ヨサマイシンの安定性を検討した。 その結果は、第１３図に示す通りで第１３図中
◎−◎は対照（クエン酸トリナトリウム塩を用い
ない場合）としての９−プロピオニルジヨサマイ
シンの安定性の経時変化の曲線を示すものであ
る。また第１３図中▲−▲は、クエン酸トリナト
リウム塩150mgを用いたとき（PH値は1.69を示し
た）の９−プロピオニルジヨサマイシンの安定化
曲線を示し、さらに■−■はクエン酸トリナトリ
ウム塩225mgを用いたとき（PH値は2.34を示した）
の９−プロピオニルジヨサマイシンの安定化曲線
を示し、さらに●−●はクエン酸トリナトリウム
塩250mgを用いたとき（PH値は2.72を示した）の
９−プロピオニルジヨサマイシンの安定化曲線を
示し、さらにまた★−★はクエン酸トリナトリウ
ム塩300mgを用いたとき（PH値は3.32を示した）
の９−プロピオニルジヨサマイシンの安定化曲線
を示したものである。 この結果９−プロピオニルジヨサマイシンはク
エン酸トリナトリウム塩を用いることにより極め
て良好に安定化された。 実施例 14 実施例11のグリシンの代りに、安定化剤として
Asp・Na200〜500mgを用いて、以下実施例11と
同様の操作で９−プロピオニルジヨサマイシンの
安定性を検討した。 その結果は、第１４図に示す通りで第１４図中
◎−◎は対照（Asp・Naを用いない場合）とし
ての９−プロピオニルジヨサマイシンの安定性の
経時変化の曲線を示すものである。また第１４図
中▲−▲は、Asp・Na200mgを用いたとき（PH値
は1.72を示した）の９−プロピオニルジヨサマイ
シンの安定化曲線を示し、さらに■−■はAsp・
Na300mgを用いたとき（PH値は2.15を示した）の
９−プロピオニルジヨサマイシンの安定化曲線を
示し、さらに●−●はAsp・Na400mgを用いたと
き（PH値は2.60を示した）の９−プロピオニルジ
ヨサマイシンの安定化曲線を示し、さらにまた★
−★はAsp・Na500mgを用いたとき（PH値は3.04
を示した）の９−プロピオニルジヨサマイシンの
安定化曲線を示したものである。 この結果９−プロピオニルジヨサマイシンは
Asp・Naを用いることにより極めて良効に安定
化された。 実施例 15 実施例11のグリシンの代りに、安定化剤として
Glu・Na200〜500mgを用いて、以下実施例11と
同様の操作で９−プロピオニルジヨサマイシンの
安定性を検討した。 その結果は、第１５図に示す通りで第１５図中
◎−◎は対照（Glu・Naを用いない場合）とし
ての９−プロピオニルジヨサマイシンの安定性の
経時変化の曲線を示すものである。また第１５図
中▲−▲は、Glu・Na200mgを用いたとき（PH値
は1.70を示した）の９−プロピオニルジヨサマイ
シンの安定化曲線を示し、さらに■−■はGlu・
Na300mgを用いたとき（PH値は2.16を示した）の
９−プロピオニルジヨサマイシンの安定化曲線を
示し、さらに●−●はGlu・Na400mgを用いたと
き（PH値は2.66を示した）の９−プロピオニルジ
ヨサマイシンの安定化曲線を示し、さらにまた★
−★はGlu・Na500mgを用いたとき（PH値は3.13
を示した）の９−プロピオニルジヨサマイシンの
安定化曲線を示したものである。 この結果９−プロピオニルジヨサマイシンは
Glu・Naを用いることにより極めて良効に安定
化された。 実施例 16 3″−プロピオニルロイコマイシンA5の安定化 3″−プロピオニルロイコマイシンA5（以下、
TMS−19−Ｑという）を日本薬局方第一液（PH
1.2）40mlに氷冷下溶解した。この際安定化剤と
しては、グリシン150〜900mg（ただし対照として
はグリシンを用いない）を添加溶解せしめた。次
いで、これを37℃恒温槽に保存後、経時的（15
分、30分、60分）に３mlをサンプリングした。そ
の後、この溶液を10w／ｗ％炭酸ナトリウム水溶
液４mlを用いて、PH９〜10とし、酢酸エチル10ml
で３回抽出した。この抽出液を減圧濃縮後、残渣
を１mlのクロロホルムに溶解し、その2μ（重
量換算約30μｇ）をシリカゲル薄層板（Merck
art.5715）にチヤージし展開溶媒クロロホルム：
メタノール：酢酸：水＝79：７：７：１で展開
し、その薄膜板上におけるTMS−19−Ｑおよび
その分解物の各スポツトの相対比率をデンシトメ
ーター（波長232nｍを用いた）で求めた。 その結果は、第１６図に示すもので、第１６図
中◎−◎は対照（グリシンを用いない場合）とし
てのTMS−19−Ｑの安定性の経時変化の曲線を
示すものである。また△−△は経時変化中に分解
して生じた９−デオキシ−10，12−デジエノ−
９，11ジエン−13−ヒドロキシ−THS−19−Ｑ
の生成比率を示し、さらに×−×は経時変化中に
生じた９−デオキシ−10，12デジエノ−９，11ジ
エン−13−エピヒドロキシTMS−19−Ｑの生成
比率の曲線を示した。この第１６図に示す通り、
TMS−19−Ｑは胃液と同等のPH値を示す第１液
中では、極めて不安定なもので、例えば第１液と
の接触時間30分後にてTMS−19−Ｑの残在量は
60.5％にすぎず39.5％はその分解物となり、また
60分後にてTMS−19−Ｑの残在量は58.6％にす
ぎず、41.4％はその分解物となつたものである。 これに対して、本発明として示す安定化剤とし
てのグリシンを用いた場合TMS−19−Ｑは良好
に安定化されるので、第１６図中▲−▲は、グリ
シン150mgを用いたとき（この時のPH値は、1.68
を示した）のTMS−19−Ｑの安定化曲線を示し、
また■−■はグリシン300mgを用いたとき（PH値
は2.31を示した）のTMS−19−Ｑの安定化曲線
を示し、さらに●−●は、グリシン350mgを用い
たとき（PH値は2.39を示した）のTMS−19−Ｑ
の安定化曲線を示し、さらに★−★はグリシン
400mgを用いたとき（PH値2.51を示した）のTMS
−19−Ｑの安定化曲線を示し、さらにまた◆−◆
はグリシン900mgを用いたとき（PH値2.99を示し
た）のTMS−19−Ｑの安定化曲線を示したもの
である。この本発明において、グリシン150mg
（▲−▲）を用いたときの安定化は対照に比べて、
30％安定性が改善されたものであり（30分値）、
さらにグリシンをより多く使用することにより、
TMS−19−Ｑの分解をほとんど生じないまでに
安定化せしめるものである。 実施例 17 実施例16のグリシンの代りに、安定化剤として
リン酸カルシウム150〜400mgを用いて、以下実施
例16と同様の操作でTMS−19−Ｑの安定性を検
討した。 その結果は、第１７図に示す通りで第１７図中
◎−◎は対照（リン酸カルシウムを用いない場
合）としてのTMS−19−Ｑの安定性の経時変化
の曲線を示すものである。また第１７図中▲−▲
は、リン酸カルシウム150mgを用いたとき（PH値
は1.73を示した）のTMS−19−Ｑの安定化曲線
を示し、さらに■−■はリン酸カルシウム250mg
を用いたとき（PH値は2.21を示した）のTMS−
19−Ｑの安定化曲線を示し、さらに●−●はリン
酸カルシウム300mgを用いたとき（PH値は2.70を
示した）のTMS−19−Ｑの安定化曲線を示し、
さらにまた★−★はリン酸カルシウム400mgを用
いたとき（PH値は3.16を示した）のTMS−19−
Ｑの安定化曲線を示したものである。 この結果TMS−19−Ｑはリン酸カルシウムを
用いることにより極めて良効に安定化された。 実施例 18 実施例16のグリシンの代りに、安定化剤として
クエン酸トリナトリウム塩150〜300mgを用いて、
以下実施例16と同様の操作でTMS−19−Ｑの安
定性を検討した。 その結果は、第１８図に示す通りで第１８図中
◎−◎は対照（クエン酸トリナトリウム塩を用い
ない場合）としてのTMS−19−Ｑの安定性の経
時変化の曲線を示すものである。また第１８図中
▲−▲は、クエン酸ナトリウム塩150mgを用いた
とき（PH値は1.67を示した）のTMS−19−Ｑの
安定化曲線を示し、さらに■−■はクエン酸トリ
ナトリウム塩225mgを用いたとき（PH値は2.34を
示した）のTMS−19−Ｑの安定化曲線を示し、
さらに●−●はクエン酸トリナトリウム塩250mg
を用いたとき（PH値は2.72を示した）のTMS−
19−Ｑの安定化曲線を示し、さらにまた★−★は
クエン酸トリナトリウム塩300mgを用いたとき
（PH値は3.32を示した）のTMS−19−Ｑの安定化
曲線を示したものである。 この結果TMS−19−Ｑはクエン酸トリナトリ
ウム塩を用いることにより極めて良効に安定化さ
れた。 実施例 19 実施例16のグリシンの代りに、安定化剤として
Asp・Na200〜500mgを用いて、以下実施例16と
同様の操作でTMS−19−Ｑの安定性を検討した。 その結果は、第１９図に示す通りで第１９図中
◎−◎は対照（Asp・Naを用いない場合）とし
てのTMS−19−Ｑの安定性の経時変化の曲線を
示すものである。また第１９図中▲−▲は、
Asp・Na200mgを用いたとき（PH値は1.72を示し
た）のTMS−19−Ｑの安定化曲線を示し、さら
に■−■はAsp・Na300mgを用いたとき（PH値は
2.15を示した）のTMS−19−Ｑの安定化曲線を
示し、さらに●−●はAsp・Na400mgを用いたと
き（PH値は2.60を示した）のTMS−19−Ｑの安
定化曲線を示し、さらにまた★−★はAsp・
Na500mgを用いたとき（PH値は3.04を示した）の
TMS−19−Ｑの安定化曲線を示したものである。 この結果TMS−19−ＱはAsp・Naを用いるこ
とにより極めて良効に安定化された。 実施例 20 実施例16のグリシンの代りに、安定化剤として
Glu・Na200〜500mgを用いて、以下実施例16と
同様の操作でTMS−19−Ｑの安定性を検討した。 その結果は、第２０図に示す通りで第２０図中
◎−◎は対照Glu・Naを用いない場合）として
のTMS−19−Ｑの安定性の経時変化の曲線を示
すものである。また第２０図中▲−▲は、Glu・
Na200mgを用いたとき（PH値は1.70を示した）の
TMS−19−Ｑの安定化曲線を示し、さらに■−
■はGlu・Na300mgを用いたとき（PH値は2.17を
示した）のTMS−19−Ｑの安定化曲線を示し、
さらに●−●はGlu・Na400mgを用いたとき（PH
値は2.66を示した）のTMS−19−Ｑの安定化曲
線を示し、さらにまた★−★はGlu・Na500mgを
用いたとき（PH値は3.13を示した）のTMS−19
−Ｑの安定化曲線を示したものである。 この結果TMS−19−ＱはGlu・Naを用いるこ
とにより極めて良効に安定化された。 実施例 21 ９，3″−ジアセチルミデカマイシンの安定化 ９，3″−ジアセチルミデカマイシンを日本薬局
方第一液（PH1.2）40mlに氷冷下溶解した。この
際安定化剤として、グリシン150〜900mg（ただし
対照としてはグリシンを用いない）を添加溶解せ
しめた。次いで、これを37℃恒温槽に保存後、経
時的（15分、30分、60分）に３mlをサンプリング
した。その後、この溶液を10w／ｗ％炭酸ナトリ
ウム水溶液４mlを用いて、PH９〜10とし、酢酸エ
チル10mlで３回抽出した。この抽出液を減圧濃縮
後、残渣を１mlのクロロホルムに溶解し、その
2μ（重量換算約30μｇ）をシリカゲル薄層板
（Merck art.5715）にチヤージし展開溶媒クロロ
ホルム：メタノール：酢酸：水＝79：７：７：１
およびベンゼン：酢酸エチル：メタノール＝11：
４：１で展開し、その薄層板上における９，3″−
ジアセチルミデカマイシンおよびその分解物の各
スポツト相対比率をデンシトメーター（波長
232nｍを用いた）で求めた。 その結果は、第２１図に示すもので、第２１図
中◎−◎は対照（グリシンを用いない場合）とし
ての９，3″−ジアセチルミデカマイシンの安定性
の経時変化の曲線を示すものである。また△−△
は経時変化中に分解して生じた９−デアセチル−
3″−アセチルミデカマイシンの生成比率を示し、
さらに×−×は経時変化中に生じた９−デオキシ
−3″−アセチル−10，12デジエノ−９，11ジエン
−13−ヒドロキシミデカマイシンの生成比率の曲
線を示し、さらに〇−〇は経時変化中に分解して
生じた未知物質の生成比率の曲線を示した。 この第２１図に示す通り、９，3″−ジアセチル
ミデカマイシンは胃液と同等のPH値を示す第１液
中では、極めて不安定なもので、例えば第１液と
の接触時間30分後にて９，3″−ジアセチルミデカ
マイシンの残在量は49.4％にすぎず50.6％はその
分解物となり、また60分後にて９，3″−ジアセチ
ルミデカマイシンの残在量は24.5％にすぎず、
75.5％はその分解物となつたものである。 これに対して、本発明として示す安定化剤とし
てのグリシンを用いた場合９，3″−ジアセチルミ
デカマイシンは良好に安定化されるもので、第２
１図中▲−▲は、グリシン150mgを用いたとき
（この時のPH値は、1.70を示した）の９，3″−ジ
アセチルミデカマイシンの安定化曲線を示し、ま
た■−■はグリシン300mgを用いたとき（PH値は
2.25を示した）の９，3″−ジアセチルミデカマイ
シンの安定化曲線を示し、さらに●−●は、グリ
シン400mgを用いたとき（PH値は2.50を示した）
の９，3″−ジアセチルミデカマイシンの安定化曲
線を示し、さらに★−★はグリシン900mgを用い
たとき（PH値2.96を示した）の９，3″−ジアセチ
ルミデカマイシンの安定化曲線を示した。この本
発明において、グリシン150mg（▲−▲）を用い
ときの安定化は対照に比べて、60％安定性が改善
されたものであり（30分値）、さらにグリシンを
より多く使用することにより、９，3″−ジアセチ
ルミデカマイシンの分解をほとんど生じないまで
に安定化せしめるものである。 実施例 22 実施例21のグリシンの代りに、安定化剤として
リン酸カルシウム150〜400mgを用いて、以下実施
例21と同様の操作で９，3″−ジアセチル−ミデカ
マイシンの安定性を検討した。 その結果は、第２２図に示す通りで第２２図中
◎−◎は対照（リン酸カルシウムを用いない場
合）としての９，3″−ジアセチルミデカマイシン
の安定性の経時変化の曲線を示すものである。ま
た第２２図中▲−▲は、リン酸カルシウム150mg
を用いたとき（PH値は1.71を示した）の９，3″−
ジアセチルミデカマイシンの安定化曲線を示し、
さらに■−■はリン酸カルシウム250mgを用いた
とき（PH値は2.24を示した）の９，3″−ジアセチ
ルミデカマイシンの安定化曲線を示し、さらに●
−●はリン酸カルシウム300mgを用いたとき（PH
値は2.73を示した）の９，3″−ジアセチルミデカ
マイシンの安定化曲線を示し、さらにまた★−★
はリン酸カルシウム400mgを用いたとき（PH値は
3.18を示した）の９，3″−ジアセチルミデカマイ
シンの安定化曲線を示したものである。 この結果９，3″−ジアセチルミデカマイシンは
リン酸カルシウムを用いることにより極めて良効
に安定化された。 実施例 23 実施例21のグリシンの代りに、安定化剤として
クリン酸トリナトリウム塩150〜300mgを用いて、
以下実施例21と同様の操作で９，3″−ジアセチル
ミデカマイシンの安定性を検討した。 その結果は、第２３図に示す通りで第２３図中
◎−◎は対照（クエン酸トリナトリウム塩を用い
ない場合としての９，3″−ジアセチルミデカマイ
シンの安定性の経時変化の曲線を示すものであ
る。また第２３図中▲−▲は、クエン酸トリナト
リウム塩150mgを用いたとき（PH値は1.69を示し
た）の９，3″−ジアセチルミデカマイシンの安定
化曲線を示し、さらに■−■はクエン酸トリナト
リウム塩225mgを用いたとき（PH値は2.35を示し
た）の９，3″−ジアセチルミデカマイシンの安定
化曲線を示し、さらに●−●はクエン酸トリナト
リウム塩250mgを用いたとき（PH値は2.72を示し
た）の９，3″−ジアセチルミデカマイシンの安定
化曲線を示し、さらにまた★−★はクエン酸トリ
ナトリウム塩300mgを用いたとき（PH値は3.32を
示した）の９，3″−ジアセチルミデカマイシンの
安定化曲線を示したものである。 この結果９，3″−ジアセチルミデカマイシンは
クエン酸トリナトリウム塩を用いることにより極
めて良効に安定化された。 実施例 24 実施例21のグリシンの代りに、安定化剤として
Asp・Na200〜500mgを用いて、以下実施例21と
同様の操作で９，3″−ジアセチルミデカマイシン
の安定性を検討した。 その結果は、第２４図に示す通りで第２４図中
◎−◎は対照（Asp・Naを用いない場合）とし
ての９，3″−ジアセチルミデカマイシンの安定性
の経時変化の曲線を示すものである。また第２４
図中▲−▲は、Asp・Na200mgを用いたとき（PH
値は1.73を示した）の９，3″−ジアセチルミデカ
マイシンの安定化曲線を示し、さらに■−■は
Asp・Na300mgを用いたとき（PH値は2.14を示し
た）の９，3″−ジアセチルミデカマイシンの安定
化曲線を示し、さらに●−●はAsp・Na400mgを
用いたとき（PH値は2.62を示した）の９，3″−ジ
アセチルミデカマイシンの安定化曲線を示し、さ
らにまた★−★はAsp・Na500mgを用いたとき
（PH値は3.04を示した）の９，3″−ジアセチルミ
デカマイシンの安定化曲線を示したものである。 この結果９，3″−ジアセチルミデカマイシンは
Asp・Naを用いることにより極めて良効に安定
化された。 実施例 25 実施例21のグリシンの代りに、安定化剤として
Glu・Na200〜300mgを用いて、以下実施例21と
同様の操作で９，3″−ジアセチルミデカマイシン
の安定性を検討した。 その結果は、第２５図に示す通りで第２５図中
◎−◎は対照（Glu・Naを用いない場合）とし
ての９，3″−ジアセチルミデカマイシンの安定性
の経時変化の曲線を示すものである。また第２５
図中▲−▲は、Glu・Na200mgを用いたとき（PH
値は1.69を示した）の９，3″−ジアセチルミデカ
マイシンの安定化曲線を示し、さらに■−■は
Glu・Na300mgを用いたとき（PH値は2.15を示し
た）の９，3″−ジアセチルミデカマイシンの安定
化曲線を示し、さらに●−●はGlu・Na400mgを
用いたとき（PH値は2.68を示した）の９，3″−ジ
アセチルミデカマイシンの安定化曲線を示し、さ
らにまた★−★はGlu・Na500mgを用いたとき
（PH値は3.15を示した）の９，3″−ジアセチルミ
デカマイシンの安定化曲線を示したものである。 この結果９，3″−ジアセチルミデカマイシンは
Glu・Naを用いることにより極めて良効に安定
化された。 実施例 26 日本薬局方第一液（PH1.2）40mlを37℃恒温槽
に保存後、TMS−19−Q200mgを加え、マグネチ
ツクスターラーで攪拌し、経時的（15分、30分、
60分）に５mlをサンプリングし吸光度（波長：
232nｍ）を測定し、溶出率を求めた。さらに、
日本薬局方第一液と日本薬局方第二液を混ぜ合
せ、PH２、PH３、PH４、PH５に調製した水溶液お
よび生理食塩水を用い、前記の操作に従い、各々
の溶出率を求めた。 その結果は第２６図に示す通りで、第２６図中
〇−〇はPH1.2の水溶液、●−●はPH２の水溶液、
△−△はPH３の水溶液、▲−▲はPH４の水溶液、
×−×はPH５の水溶液、×…×は生理食塩水にお
ける溶出曲線を示すものである。このことから、
PH1.2、PH２、PH３の水溶液における15分値の溶
出率は90％以上と良好であつた。しかし、PH４、
PH５の水溶液では、15分値の溶出率が40〜45％で
あり、さらに生理食塩水では15分値の溶出率が10
％と非常に悪かつた。このことは60分後のPHが、
PH1.2の水溶液ではPH1.62、PH２の水溶液ではPH
2.51、PH３の水溶液ではPH4.52、PH４の水溶液で
はPH5.90、PH５の水溶液ではPH5.85、生理食塩水
ではPH5.87であり、最終PHが4.5以下のPHで、溶
出率は、15分値でほとんど溶出せしめるものであ
つた。 実施例 27 生理食塩水40mlに水120mlを加え、37℃恒温槽
に保存後、TMS−19−Q200mg、グリシン340mg
にクエン酸０〜80mgを加え、マグネチツクスター
ラーで攪拌し、経時的（５分、15分、30分）にサ
ンプリングし吸光度（波長：232nｍ）を測定し
溶出率を求めた。 その結果は第２７図に示す通りで、第２７図中
〇−〇はクエン酸80mg、●−●はクエン酸60mg、
△−△はクエン酸40mg、▲−▲はクエン酸20mg、
×−×はクエン酸10mg、×…×は、クエン酸０mg
における溶出曲線を示すものである。この溶出曲
線からクエン酸量40mg以上の溶出率は、15分値
で、95％以上と良好であつた。しかしクエン酸量
20mgおよび10mgでは、15分値の溶出率が45〜55％
であり、さらにクエン酸量０mgでは、15分値の溶
出率は10％と非常に悪かつた。このことは30分後
のPHが、クエン酸量80mgではPH3.84、クエン酸量
60mgではPH4.00、クエン酸量40mgではPH4.23、ク
エン酸量20mgではPH5.08、クエン酸量10mgではPH
5.40、クエン酸量０mgでは、PH5.87であり、最終
PHが4.23以下のPHで、溶出率は、15分値でほとん
ど溶出せしめるものであつた。 実施例 28 生理食塩水40mlに水120mlを加え、37℃恒温槽
に保存後TMS−19−Q200mg、グリシン340mgで
酒石酸０〜80mgを加え、以下実施例27の操作で、
TMS−19−Ｑの溶出率を検討した。 その結果は第２８図に示す通りで、第２８図中
〇−〇は酒石酸80mg、●−●は酒石酸60mg、△−
△は酒石酸40mg、▲−▲は酒石酸20mg×−×は酒
石酸10mg、×…×は酒石酸０mgの溶出曲線を示す
ものである。この溶出曲線から酒石酸量40mg以上
の溶出率は、15分値で、95％以上と良好であつ
た。しかし酒石酸20mgおよび10mgでは15分値の溶
出率が40〜55％であり、さらに酒石酸０mgでは15
分値の溶出率は10％と非常に悪かつた。このこと
は30分後のPHが、酒石酸量80mgではPH3.77、酒石
酸量60mgではPH3.95、酒石酸量40mgではPH4.09、
酒石酸量20mgではPH4.96、酒石酸量10mgではPH
5.32、酒石酸量０mgではPH5.87であり、最終PHが
4.09以下のPHで、溶出率は、15分値でほとんど溶
出せしめるものであつた。 実施例 29 〔造粒物Ａの組成〕 TMS−19−Ｑ 105.3ｇ 軽質無水ケイ酸 30.0ｇ HPMC（ヒドロキシプロピルメチルセルロース：
信越化学社製） 7.0ｇ 〔造粒物Ｂ組成〕 グリシン 170.0ｇ 無水クエン酸
０〜40ｇ（０ｇ、10ｇ、20ｇ、30ｇ、40ｇ、） 軽質無水ケイ酸 10.0ｇ HPMC 5.0ｇ 賦形剤等 Ｌ−HPC（低置換−ヒドロキシプロピルセルロー
ス：信越化学社製） 40.0ｇ アビセルPH301（旭化成工業社製） 52.7〜12.7
ｇ（52.7ｇ、42.7ｇ、32.7ｇ、22.7ｇ、12.7ｇ） ステアリン酸マグネシウム 10.0ｇ 合 計 430.0ｇ TMS−19−Ｑ、軽質無水ケイ酸からなる混合
物に10％ｗ／wHPMC水溶液を加えて練合し、
次いで乾燥した後24メツシユ篩で篩過して造粒物
Ａを得た。 またグリシン、無水クエン酸（０〜40ｇ）、軽
質無水ケイ酸からなる混合物を５％ｗ／
wHPMC水溶液を噴霧結合剤として流動層造粒
機にて造粒し、乾燥後24メツシユで篩過を行つて
造粒物Ｂを得た。 次いで、造粒物Ａおよび造粒物ＢにＬ−HPC
およびアビセルPH301（用いたクエン酸量により
調整する：52.7〜12.7ｇ）、ステアリン酸マグネ
シウムを加えて混合し、この混合末を14×８mmに
成型圧縮して１錠（430mg）当りTMS−19−
Q100mg力価、グリシン170mg、クエン酸（０、
10、20、30、40mg）を含有する錠剤を得た。 次いでこのクエン酸０〜40mgのTMS−19−
Q100mg力価錠を、24時間絶食状態に置いた、ビ
ーグル犬（体重10Kg雄）８頭に５錠づつ100mlの
水とともに、経口投与し、経時的（15分、30分、
１時間、２時間、４時間、６時間）に2.5c.c.採血
し、バイオアツセイ法（マイクロコツカス・ルテ
ウスATCC9341被検菌使用）にて、各時間の血中
濃度を測定し、各クエン酸量におけるAUCを算
出した。 その平均AUCの結果は、第２９図に示す通り
であり、クエン酸量30mg〜40mgで、AUC値は、
飽和することがわかつた。 実施例 30 健康成人14名に、後述実施例35で得たグリシン
170mg、クエン酸35mgを含有するTMS−19−
Q100mg力価錠を空復時６錠づつ120mlの水ととも
に服用し、経時的（15分、30分、１時間、２時
間、４時間、６時間、８時間）に５ml採血し、バ
イオエツセイ法にて各時間の血中濃度を測定し
た。さらにクロスオーバー法にて、グリシンおよ
びクエン酸を除いたTMS−19−Q100mg力価錠を
実施例35に準じて調製し、これを上記の操作通り
投与し、血中濃度を測定した。その14名の平均血
中濃度は第３０図に示す通りで、第３０図中●−
●はグリシン、クエン酸含有TMS−19−Q100mg
力価錠の平均血中濃度曲線であり、Γ−Γは、グ
リシン、クエン酸を含有しないTMS−19−Q100
mg力価の平均血中濃度曲線である。この血中濃度
曲線から、グリシン、クエン酸含有TMS−19−
Ｑ錠の場合のAUCを求めると3.05μｇ力価・hr／
ml、グリシン、クエン酸を含有しないTMS−19
−Ｑ錠の場合のAUCを求めると1.65μｇ力価・
hr／mlであり、AUCはグリシン、クエン酸含有
TMS−19−Ｑ錠の方が約２倍改善されたもので
あつた。さらに、14名の中の無酸症群６名の平均
血中濃度は第３１図に示す通りで、第３１図中●
−●はグリシン、クエン酸含有TMS−19−Ｑ錠
〇−〇はグリシン、クエン酸を含有しないTMS
−19−Ｑ錠の血中濃度曲線である。この血中濃度
曲線からグリシン、クエン酸含有TMS−19−Ｑ
錠の場合のAUCを求めると、1.99μｇ力価・hr／
ml、グリシン、クエン酸を含有しないTMS−19
−Ｑ錠の場合のAUCを求めると0.23μｇ力価・
hr／mlとなり、AUCは、グリシン、クエン酸含
有TMS−19−Ｑ錠の方が約５倍改善されたもの
であつた。 実施例 31 日本薬局方第一液（PH1.2）40mlに水120mlを加
え、30℃恒温槽に保存後、ミデカマイシン200mg
を加え、マグネチツクスターラーで攪拌し、経時
的（５分、15分、30分）に５mlをサンプリングし
吸光度（波長232nｍ）を測定し、溶出率を求め
た。さらに日本薬局方第一液と日本薬局方第二液
を混ぜ合せ、PH２、PH３、PH４、PH５に調製した
水溶液および生理食塩水を用い、前記の操作に従
い溶出率を求めた。 その結果は、第３２図に示す通りで、第３２図
中Γ−ΓはPH1.2の水溶液●−●はPH２の水溶液、
△−△はPH３の水溶液、▲−▲はPH４の水溶液、
×−×はPH５の水溶液、×…×は生理食塩水にお
ける溶出曲線を示すものである。このことからPH
1.2、PH２、PH３の水溶液における15分値の溶出
率は95％以上と良好であつた。しかし、PH４、PH
５の水溶液では15分値の溶出率は、40〜60％であ
り、さらに生理食塩水では15分値の溶出率は、15
％と非常に悪かつた。このことは、30分後のPHが
PH1.2の水溶液ではPH1.68、PH２の水溶液ではPH
2.94、PH３の水溶液ではPH4.37、PH４の水溶液で
はPH5.66、PH５の水溶液ではPH5.75、生理食塩水
ではPH5.85であり、最終PHが4.37以下のPHで、溶
出率は、15分値でほとんど溶出せしめるものであ
つた。 実施例 32 実施例31と同様の操作、条件で９−プロピオニ
ルジヨサマイシンの溶出率を求めた。 その結果は、第３３図に示す通りで、第３３図
とΓ−ΓはPH1.2の水溶液、●−●はPH２の水溶
液、△−△はPH３の水溶液、▲−▲はPH４の水溶
液、×−×はPH５の水溶液、×…×は生理食塩水に
おける溶出曲線を示すものである。このことか
ら、PH1.2、PH２、PH３の水溶液における15分値
の溶出率は、95％以上と良好であつた。しかし、
PH４、PH５の水溶液では、15分値の溶出率は45〜
55％であり、さらに生理食塩水では15分値の溶出
率が、10％と非常に悪かつた。このことは、30分
後のPHが、PH1.2の水溶液ではPH1.69、PH２の水
溶液ではPH2.98、PH３の水溶液ではPH4.37、PH４
の水溶液ではPH5.67、PH５の溶液ではPH5.76、生
理食塩水ではPH5.84であり、最終PHが4.37以下の
PHで、溶出率は、15分値でほとんど溶出せしめる
ものであつた。 実施例 33 実施例31と同様の操作、条件でジヨサマイシン
の溶出率を求めた。 その結果は、第３４図に示す通りで、第３４図
中Γ−ΓはPH1.2の水溶液、●−●はPH２の水溶
液、△−△はPH３の水溶液、▲−▲はPH４の水溶
液、×−×はPH５の水溶液、×…×は生理食塩水の
溶出曲線を示すものである。このことから、PH
1.2、PH２、PH３の水溶液における15分値の溶出
率は、95％以上と良好であつた。しかし、PH４、
PH５の水溶液では、15分値の溶出率が50〜60％で
あり、さらに生理食塩水では15分値の溶出率が15
％と非常に悪かつた。このことは、30分後のPHが
PH1.2の水溶液ではPH1.65、PH２の水溶液ではPH
2.95、PH３の水溶液ではPH4.35、PH４の水溶液で
はPH5.65、PH５の水溶液ではPH5.72、生理食塩水
ではPH5.82であり、最終PHが4.35以下のPHで、溶
出率は、15分値でほとんど溶出せしめるものであ
つた。 実施例 34 実施例31の条件にさらに日本薬局方第一液と日
本薬局方第二液を混ぜ合せPH2.5の水溶液も調製
し、実施例31と同様操作で９，3″−ジアセチルミ
デカマイシンの溶出率を求めた。 その結果は、第３５図に示す通りで、第３５図
中Γ−ΓはPH1.2の水溶液、●−●はPH２の水溶
液、★−★はPH2.5の水溶液、△−△はPH３の水
溶液、▲−▲はPH４の水溶液、×−×はPH５の水
溶液、×…×は生理食塩水の溶出曲線を示すもの
である。このことから、PH1.2、PH２、PH2.5の水
溶液における15分値の溶出率は、95％以上と良好
であつた。しかしPH３の水溶液では、15分値の溶
出率が50％であり、さらにPH４、PH５の水溶液や
生理食塩水では、15分値の溶出率が５〜10％と悪
かつた。このことは、30分後のPHが、PH1.2の水
溶液ではPH1.96、PH2.0の水溶液では2.95、PH2.5
の水溶液ではPH3.77、PH３の水溶液ではPH4.37、
PH４の溶液ではPH5.63、PH５の水溶液では5.77、
生理食塩水では、PH5.80であり、最終PHが3.77以
下のPHで、溶出率は、15分値でほとんど溶出せし
めるものであつた。 実施例 35 〔造粒物Ａの組成〕 TMS−19−Ｑ 105.3ｇ 軽質無水ケイ酸 30.0ｇ HPMC 7.0ｇ 〔造粒物Ｂ組成〕 グリシン 170.0ｇ 無水クエン酸 35.0ｇ 軽質無水ケイ酸 10.0ｇ HPMC 5.0ｇ 〔賦形剤〕 Ｌ−HPC 40.0ｇ アビセルPH301 17.7ｇ ステアリン酸マグネシウム 10.0ｇ 合 計 430.0ｇ TMS−19−Ｑ、軽質無水ケイ酸からなる混合
物に10％（ｗ／ｗ）HPMC水溶液を加えて練合
した後乾燥し、次いで24メツシユ篩で、篩過して
造粒物Ａを得た。 またグリシン、無水クエン酸、軽質無水ケイ酸
からなる混合物に噴霧結合剤として５％（ｗ／
ｗ）HPMC水溶液を用いて流動層造粒機で造粒
を行ない、次いでこれを乾燥後、24メツシユで篩
過を行なつて造粒物Ｂを得た。この造粒物Ａおよ
び造粒物ＢにＬ−HPC、アビセルPH301、ステア
リン酸マグネシウムを加えて混合し、この混合末
を14×８mmに成型圧縮して１錠（430mg）当り
TMS−19−Q100mg力価グリシン170mg、クエン
酸35mgを含有する錠剤を得た。 また、この錠剤２錠をPH1.2、PH２、PH３、PH
４、PH５の水溶液生理食塩水の各40mlに水120ml
を用い、スターラー法で溶出率を求めると、各PH
とも、15分値で95％以上の良好な溶出率を示し
た。 実施例 36 ＜処方＞ TMS−19−Ｑ 105.3ｇ グリシン 170.0ｇ 無水クエン酸 35.0ｇ 軽質無水ケイ酸 35.0ｇ 白 糖 649.7ｇ HPMC 10.0ｇ 合 計 1000.0ｇ TMS−19−Ｑ、グリシン、無水クエン酸、軽
質無水ケイ酸、白糖からなる混合物に10％（ｗ／
ｗ）HPMC水溶液を加えて練合した。この練合
物を円筒式造粒機で顆粒にした後乾燥して１ｇ中
にTMS−19−Q100mg力価、グリシン170mg、ク
エン酸35mg含有する顆粒剤とした。またこの顆粒
剤２ｇを用いた各PHの溶出率は、15分値で95％以
上と良好であつた。 実施例 37 ＜処方＞ TMS−19−Ｑ 105.3ｇ グリシン 170.0ｇ 無水クエン酸 35.0ｇ 白 糖 699.7ｇ HPMC 20.0ｇ 合 計 1000.0ｇ TMS−19−Ｑ、グリシン、無水クエン酸、白
糖からなる混合物を流動層造粒法で造粒を行つ
た。この時噴霧結合剤として５％（ｗ／ｗ）
HPMC（50％アルコール溶液）を用いて造粒を行
つた。乾燥後30メツシユの篩で篩過して１ｇ中に
TMS−19−Q100mg力価グリシン170mg、クエン
酸35mgを含有する細粒を得た。また、この細粒２
ｇを用いた各PHの溶出率は、15分値で95％以上と
良好であつた。 実施例 38 〔造粒物Ａ組成〕 TMS−19−Ｑ 105.3ｇ 軽質無水ケイ酸 30.0ｇ HPMC 7.0ｇ 〔造粒物Ｂ組成〕 Glu・Na 150ｇ 酒石酸 35ｇ 軽質無水ケイ酸 10ｇ HPMC 5.0ｇ 〔賦形剤等〕 Ｌ−HPC 40.0ｇ アビセルPH301 17.7ｇ ステアリン酸マグネシウム 10.0ｇ 合 計 410.0ｇ 実施例35と同様の操作を行ない、１錠（410mg）
当りTMS−19−Q100mg力価、Glu・Na150mg、
酒石酸35mgを含有する錠剤を得た。またこの錠剤
２錠を用いた各PHでの溶出率は、15分値で95％以
上と良好であつた。 実施例 39 ＜処方＞ TMS−19−Ｑ 10.5ｇ リン酸カルシウム 15.0ｇ 無水クエン酸 3.5ｇ 軽質無水ケイ酸 3.0ｇ 白 糖 67.0ｇ HPMC 1.0ｇ 合 計 100.0ｇ 実施例36と同様の操作を行ない、１ｇ中に、
TMS−19−Q100mg力価、リン酸カルシウム150
mg、クエン酸35mgを含有する顆粒剤を得た。ま
た、この顆粒剤２ｇを用いた各PHでの溶出率は、
15分値で95％以上と良好であつた。 実施例 40 ＜処方＞ TMS−19−Ｑ 10.5ｇ Asp・Na 15.0ｇ 無水クエン酸 3.5ｇ 白 糖 69.0ｇ HPMC 2.0ｇ 合 計 100.0ｇ 実施例37と同様の操作を行ない、１ｇ中に
TMS−19−Q100mg力価Asp・Na150mg、クエン
酸35mgを含有する細粒を得た。また、この細粒２
ｇを用いた各PHでの溶出率は15分値で95％以上と
良好であつた。 実施例 41 ＜処方＞ ミデカマイシン 10ｇ リン酸カルシウム 7.5ｇ 無水クエン酸 1.8ｇ 軽質無水ケイ酸 1.5ｇ 白 糖 28.7ｇ HPMC（TC−５） 0.5ｇ 合 計 50ｇ 上記含量より成るミデカマイシン、グリシン、
無水クエン酸、軽質無水ケイ酸、白糧からなる混
合物に10％（ｗ／ｗ）HPMC水溶液を加えて練
合した。この練合物を円筒式造粒機で顆粒にした
後、乾燥して１ｇ中にミデカマイシン200mg、リ
ン酸カルシウム150mg、クエン酸36mgを含有する
顆粒剤を得た。またこの顆粒２ｇを用いた各PHで
の溶出率は、15分値で95％以上と良好であつた。 実施例 42 ＜処方＞ ９−プロピオニル−ジヨサマイシン 10ｇ グリシン 8.5ｇ 無水クエン酸 1.8ｇ 軽質無水ケイ酸 1.5ｇ 白 糖 27.7ｇ HPMC（TC−５） 0.5ｇ 合 計 50ｇ 実施例36と同様の操作を行ない、１ｇ中に９−
プロピオニル−ジヨサマイシン200mg、グリシン
170mg、クエン酸36mg含有する顆粒剤を得た。ま
たこの顆粒剤２ｇを用いた各PHでの溶出率は、15
分値で95％以上と良好であつた。 実施例 43 ＜処方＞ ジヨサマイシン 10ｇ グリシン 8.5ｇ 無水クエン酸 1.8ｇ 軽質無水ケイ酸 1.5ｇ 白 糖 27.7ｇ HPMC（TC−５） 0.5ｇ 合 計 50ｇ 実施例36と同様の操作を行ない、１ｇ中にジヨ
サマイシン200mg、グリシン170mg、クエン酸36mg
含有する顆粒剤を得た。またこの顆粒剤２ｇを用
いた各PHでの溶出率は、15分値で95％以上と良好
であつた。 実施例 44 ＜処方＞ ９，3″−ジアセチル−ミデカマイシン ５ｇ グリシン 8.5ｇ 酒石酸 2.0ｇ 軽質無水ケイ酸 1.5ｇ 白 糖 32.5ｇ HPMC（TC−５） 0.5ｇ 合 計 50ｇ 実施例36と同様の操作を行ない、１ｇ中に９，
3″−ジアセチル−ミデカマイシン100mg、グリシ
ン170mg、酒石酸40mg含有する顆粒剤を得た。ま
たこの顆粒剤２ｇを用いた各PHでの溶出率は、15
分値で、95％以上と良好であつた。 実施例 45 〔造粒物Ａ組成〕 TMS−19−Ｑ 105.3ｇ グリシン 70.0ｇ 軽質無水ケイ酸 20.0ｇ HPMC 10.0ｇ 〔造粒物Ｂ組成〕 グリシン 100.0ｇ 無水クエン酸 35.0ｇ 軽質無水ケイ酸 10.0ｇ HPMC 5.0ｇ 〔賦形剤等〕 Ｌ−HPC 30.0ｇ アビセルPH301 6.7ｇ ステアリン酸マグネシウム 8.0ｇ 合 計 400.0ｇ TMS−19−Ｑ、グリシン、軽質無水ケイ酸か
らなる混合物に、10％（ｗ／ｗ）HPMC水溶液
を加えて練合した後乾燥し、次いで32メツシユ篩
で篩過して造粒物Ａを得た。 またグリシン、無水クエン酸、軽質無水ケイ酸
からなる混合物に10％（ｗ／ｗ）HPMC水溶液
を加えて練合した後乾燥し、次いで32メツシユ篩
で篩過して造粒物Ｂを得た。 この造粒物Ａおよび造粒物Ｂに、Ｌ−HPC、
アビセルPH301、ステアリン酸マグネシウムを加
えて混合し、この混合末をザナシ−LZ−64
（Zanashi社製）で硬カプセルに充填して１カプ
セル（400mg）当りTMS100mg力価、グリシン170
mg、クエン酸35mgを含有するカプセル剤を得た。 またこのカプセル剤２カプセルを各々PH1.2、
PH２、PH３、PH４、PH５の水溶液、および生理食
塩水による溶出率は、各PHとも15分値で95％以上
の良好な溶出率を示した。 実施例 46 〔造粒物Ａ組成〕 TMS−19−Ｑ 105.3ｇ Glu・Na 50.0ｇ 軽質無水ケイ酸 25.0ｇ HPMC 7.0ｇ 〔造粒物Ｂ組成〕 Glu・Na 100.0ｇ 酒石酸 35.0ｇ 軽質無水ケイ酸 10.0ｇ HPMC 5.0ｇ 〔賦形剤等〕 Ｌ−HPC 30.0ｇ アビセルPH301 6.7ｇ ステアリン酸マグネシウム 6.0ｇ 合 計 380.0ｇ 実施例45と同様の操作を行ない、１カプセル
（380mg）当り、TMS−19−Q100mg、Glu・
Na150mg、酒石酸35mgを含有するカプセル剤を得
た。 またこのカプセル剤２カプセルを用いた各PHで
の溶出率は、15分値で95％以上と良好であつた。
−ジエノ基を分子内に有する９−ヒドロキシ系16
員環マクロライド抗生物質、少なくとも９−アシ
ルオキシ−10，12−ジエノ基を分子内に有する９
−アシルオキシ系16員環マクロライド抗生物質お
よび少なくとも塩基性糖と中性糖とが分子内にて
エーテル結合した基を有する16員環マクロライド
抗生物質からなる群より選ばれた一種の16員環マ
クロライド抗生物質の安定な経口用製剤および安
定化法に関する。 少なくとも９−ヒドロキシ−10，12−ジエノ基
を分子内に有する９−ヒドロキシ系16員環マクロ
ライド抗生物質、少なくとも９−アシルオキシ−
10，12−ジエノ基を分子内に有する９−アシルオ
キシ系16員環マクロライド抗生物質少なくとも塩
基性糖と中性糖とが分子内にてエーテル結合した
基を有する16員環マクロライド抗生物質、例えば
ロイコマイシン〔Chem.Pharm.Bull.、16、1402
（1968）〕、SF−837〔ミデカマイシン、J.
Antibiot.、29、536（1976）〕、９，3″−ジアセチ
ル−SF−837（特開昭54−115389号公報）などは、
酸性処理によりアリル転位反応および脱マイカロ
ース反応を生ずることが報告されている通り、16
員環マクロライド系抗生物質は一般に酸性域では
不安定である。 例えば37℃で日本薬局方第１液（PH1.2）に、
SF−837（以下、ミデカマイシンという）を溶解
すると短時間のうちに分解が進行して９−デオキ
シ−10，12−デジエノ−９，11−ジエン−13−ヒ
ドロキシ−ミデカマイシン（イソ−ミデカマイシ
ン）、デマイカロシル−ミデカマイシン、イソ−
デマイカロシル−ミデカマイシンを副生してなる
不安定なものであつた。また９−プロピオニルジ
ヨサマイシンの場合には、第１液との接触時間25
分程度にて９−プロピオニルジヨサマイシンの50
％が分解してジヨサマイシン、イソジヨサマイシ
ン、デマイカロシル−ジヨサマイシン、イソ−デ
マイカロシル−ジヨサマイシン、９−プロピオニ
ル−デマイカロシル−ジヨサマイシンを副生する
ものであつた。さらにジヨサマイシン（ロイコマ
イシンA3）の場合にも、第１液との接触により、
ジヨサマイシンはすみやかに分解してイソ−ジヨ
サマイシン、デマイカロシル−ジヨサマイシン、
イソ−デマイカロシル−ジヨサマイシンを副生す
るものであつた。これらのことから、このような
16員環マクロライド抗生物質の経口用製剤では、
経口投与後胃液中でも同様の分解が起ることが推
測される。 そこで本発明者らはこのような16員環マクロラ
イド抗生物質の酸性域の水溶液中での分解防止の
ために鋭意研究した結果、全く意外にも、中性ア
ミノ酸またはその塩基性塩、酸性アミノ酸モノ塩
基性塩、塩基性アミノ酸、一価有機カルボン酸塩
基性塩、二価有機カルボン酸モノまたはジ塩基性
塩、三価有機カルボン酸ジまたはトリ塩基性塩、
ウロン酸塩基性塩および水溶液中でPH5.5〜10を
呈する無機塩類制酸剤からなる群より選ばれた１
種または２種以上の緩衝作用を有するかまたは制
酸性作用を有する物質を安定化剤として添加する
ことにより良好にアリル転位反応や脱マイカロー
ス反応による分解を防止し、16員環マクロライド
抗生物質を安定化し得ることを見い出した。しか
しまた16員環マクロライド抗生物質は中性〜アル
カリ性域では安定化されるものの溶解せず、析出
するためにその経口用製剤の製剤化における生物
学的利用率（Bioavera bility）が低下する欠点
があつた。一般に水に難溶性で、酸性域で不安定
な医薬化合物は、微粉化などにより溶解性を向上
させれば、胃液中での分解を生じ、その生物学的
利用率は低下するものであつた〔Am.J.Pharm.、
135、78（1963）〕。また生物学的利用率の向上を計
る方法として、医薬化合物を誘導体となし、胃液
中での溶解度を低下せしめて胃液中での分解を抑
え、かつ誘導体とすることによる分配係数の違い
を利用してなる方法〔Chem.Pharm.Bull.、11、
1099（1962）〕や14員環マクロライド抗生物質であ
るエリスロマイシンのように腸溶性製剤として胃
液中での溶解を阻止し、十二脂腸以下の部分で溶
解されて生物学的利用率を向上せしめる方法も知
られている。 本発明者らはミデカマイシン、ジヨサマイシ
ン、3″−プロピオニルロイコマイシンA5、９−
プロピルジヨサマイシンや９，3″−ジアセチルミ
デカマイシンなどの少なくとも９−ヒドロキシ−
10，12−ジエノ基を分子内に有する９−ヒドロキ
シ系16員環マクロライド抗生物質、少なくとも９
−アシルオキシ−10，12−ジエノ基を分子内に有
する９−アシルオキシ系16員環マクロライド抗生
物質少なくとも塩基性糖と中性糖とが分子内にて
エーテル結合した基を有する16員環マクロライド
抗生物質からなる群より選ばれる塩基性16員環マ
クロライド抗生物質の吸収性に関係する溶出率に
関して研究した結果、これらの16員環マクロライ
ド抗生物質は生理食塩水中では15％以下の溶出率
しか示さず、またPH４〜５の弱酸性水溶液におい
ても50％程度以下の溶出率しか示さない。特に
９，3″−ジアセチルミデカマイシンにおいてはPH
４〜５の弱酸性水溶液でも10％以下の溶出率しか
示さないものであつた。ところが16員環マクロラ
イド抗生物質は前記の通り酸性域では不安定であ
るがPH1.2〜３の酸性水溶液においては、９，
3″−ジアセチルミデカマイシンの場合を除いて、
95％以上の良好な溶出率を示し、また９，3″−ジ
アセチルミデカマイシンもPH1.2〜2.5の酸性水溶
液では95％以上の良好な溶出率を示すものであつ
た。これらのことからこれら16員環マクロライド
抗生物質はPH４〜５付近で急激に溶解度が減少
し、その生物学的利用率が低下することを知り、
さらに研究した結果、これらの16員環マクロライ
ド抗生物質と中性アミノ酸またはその塩基性塩、
酸性アミノ酸モノ塩基性塩、塩基性アミノ酸、一
価有機カルボン酸塩基性塩、二価有機カルボン酸
モノまたはジ塩基性塩、三価有機カルボン酸ジま
たはトリ塩基性塩、ウロン酸塩基性塩および水溶
液中でPH5.5〜10を呈する無機塩類制酸剤の安定
化剤を含有する分解を防止した安定な製剤の組成
物中に一価有機カルボン酸、二価有機カルボン
酸、三価有機カルボン酸またはその酸性を示すモ
ノ塩基性塩（酸性モノ塩基性塩）、またはリン酸
２水素ナトリウムおよびリン酸２水素カリウムか
らなる群より選ばれた酸性多価無機酸モノ塩基性
塩の水溶液中でPH2.5〜４を呈する物質を溶解促
進物質として用いることにより、16員環マクロラ
イド抗生物質の安定性を損うことなく、かつ個体
差の著しく少ない生物学的利用率を改善せしめた
良好な経口用製剤が得られることを知つた。 本発明は、上記の知見に基くもので、少なくと
も９−ヒドロキシ−10，12−ジエノ基を分子内に
有する９−ヒドロキシ系16員環マクロライド抗生
物質、少なくとも９−アシルオキシ−10，12−ジ
エノ基を分子内に有する９−アシルオキシ系16員
環マクロライド抗生物質および少なくとも塩基性
糖と中性糖とが分子内にてエーテル結合した基を
有する16員環マクロライド抗生物質からなる群よ
り選ばれた一種の16員環マクロライド抗生物質経
口用製剤において、該16員環マクロライド抗生物
質および中性アミノ酸またはその塩基性塩、酸性
アミノ酸モノ塩基性塩、塩基性アミノ酸、一価有
機カルボン酸塩基性塩、二価有機カルボン酸モノ
またはジ塩基性塩、三価有機カルボン酸ジまたは
トリ塩基性塩、ウロン酸塩基性塩および水溶液中
でPH5.5〜10を呈する無機塩類制酸剤からなる群
より選ばれた安定化剤の１種または２種以上を含
有せしめることを特徴とする該16員環マクロライ
ド抗生物質の安定な経口用製剤、およびこの製剤
に水溶液中でPH2.5〜４を呈する溶解促進物質を
含有せしめてなる経口用製剤、さらに該16員環マ
クロライド抗生物質に安定化剤の１種または２種
以上を添加せしめることを特徴とする酸性水溶液
中での該16員環マクロライド抗生物質の安定化法
である。本発明は少なくとも９−ヒドロキシ−
10，12−ジエノ基を分子内に有する９−ヒドロキ
シ系16員環マクロライド抗生物質、少なくとも９
−アシルオキシ−10，12−ジエノ基を分子内に有
する９−アシルオキシ系16員環マクロライド抗生
物質および少なくとも塩基性糖と中性糖とが分子
内にてエーテル結合した基を有する16員環マクロ
ライド抗生物質からなる群より選ばれた一種の16
員環マクロライド抗生物質の経口用製剤における
安定化および安定化された製剤を得ることを目的
とし、さらに安定化された製剤においても個体差
の少ない、良好な生物学的利用率を示す優れた製
剤を得ることを目的とするものである。 まず本発明で対象とする16員環マクロライド抗
生物質としては、少なくとも９−ヒドロキシ−
10，12−ジエノ基を分子内に有する９−ヒドロキ
シ系16員環マクロライド抗生物質、少なくとも９
−アシルオキシ−10，12−ジエノ基を分子内に有
する９−アシルオキシ系16員環マクロライド抗生
物質や少なくとも塩基性糖例えばマイカミノース
と中性糖例えばマイカロースとが分子内にてエー
テル結合した基を有する16員環マクロライド抗生
物質からなる群より選ばれた一種の16員環マクロ
ライド抗生物質が挙げられる。この９−ヒドロキ
シ系16員環マクロライド抗生物質は酸性域でアリ
ル転位反応により９−デオキシ−10，12−デジエ
ノ−９，11−ジエン−13−ヒドロキシ化、即ちイ
ソ化の防止の日的対象となり、また９−アシルオ
キシ系16員環マクロライド抗生物質は酸性域にお
ける９−デアシル化によつて生成する９−ヒドロ
キシ系16員環マクロライド抗生物質のイソ化防止
の目的対象となる。さらにマイカロース基を有す
る16員環マクロライド抗生物質は酸性域で脱マイ
カロース反応によるデマイカロシル16員環マクロ
ライド抗生物質への分解防止の目的対象となるも
のである。またこれらの両基を有する16員環マク
ロライド抗生物質を対象とする場合にはイソ化の
防止およびデマイカロシル16員環マクロライド抗
生物質への分解の防止の両効果を奏することを目
的として使用できるものである。また従来より16
員環マクロライド抗生物質は種々知られており
〔例えば「抗生物質大要」第２版第124〜133頁参
照、東京大学出版会1977年４月第２版発行）〕、以
下に本発明において特に好ましい対象としてのマ
イカロース基を有する９−ヒドロキシ系16員環マ
クロライド抗生物質または９−アシルオキシ系16
員環マクロライド抗生物質を下記一般式〔〕に
て示すが、これらは特に限定するものではない。 また一般式〔〕で表わされる塩基性16員環マ
クロライド抗生物質の構造式における置換基R1、
R2、R3、R4の例示は以下に挙げるもので、R1、
R2、R3はいずれも水素原子または低級アルカノ
イル基を示し、またR4は低級アルカノイル基を
示すが、何んらこれらに限定されるものではな
い。 【表】 【表】 【表】 上記の種々の16員環マクロライド抗生物質は、
対象として好ましい化合物の例示であり、これら
の化合物のほかに、一般式〔〕で示される構造
式の代りに、その９位のR2O−基の部分構造がカ
ルボニル基として示される構造式にて示される化
合物が12、13位二重結合基の代りにエポキシ基と
して示される構造式にて示される化合物が前記の
マイカロース基を有する少なくとも９−ヒドロキ
シ−10，12−ジエノ基を分子内に有する９−ヒド
ロキシ系16員環マクロライド抗生物質、少なくと
も９−アシルオキシ−10，12−ジエノ基を分子内
に有する９−アシルオキシ系16員環マクロライド
抗生物質少なくとも塩基性糖と中性糖とが分子内
にてエーテル結合した基を有する16員環マクロラ
イド抗生物質からなる群より選ばれる16員環マク
ロライド抗生物質の範疇のものとして挙げられ
る。さらに例えば一般式〔〕に示される16員環
マクロライド抗生物質の16員環核であるアグリコ
ンに置換されている−CH2CHO基のホルミル基
を種々の化学的手段にて誘導体となした化合物や
アグリコンに糖置換基を有した種々の少なくとも
９−ヒドロキシ−10，12−ジエノ基を分子内に有
する９−ヒドロキシ系16員環マクロライド抗生物
質、少なくとも９−アシルオキシ−10，12−ジエ
ノ基を分子内に有する９−アシルオキシ系16員環
マクロライド抗生物質少なくとも塩基性糖と中性
糖とが分子内にてエーテル結合した基を有する16
員環マクロライド抗生物質からなる群より選ばれ
る塩基性16員環マクロライド抗生物質も本発明の
対象（以下単に、16員環マクロライド抗生物質と
いう）として包含されるものである。 次に、本発明に使用される安定化剤としては、
緩衝作用を有するかまたは制酸性作用を有する物
質で水溶液蒸留水中でPH5.5〜10を呈するもので
あればよく、特にPH5.5〜6.5を呈するものが好ま
しく例えば中性アミノ酸またはその塩基性塩、酸
性アミノ酸モノ塩基性塩、塩基性アミノ酸、一価
有機カルボン酸塩基性塩、二価有機カルボン酸モ
ノまたはジ塩基性塩、三価有機カルボン酸ジまた
はトリ塩基性塩、ウロン酸塩基性塩および水溶液
中でPH5.5〜10を呈する無機塩類制酸剤からなる
群より選ばれた安定化剤の１種または２種以上が
挙げられる。中性アミノ酸またはその塩基性塩と
しては、例えば、グリシン、アラニン、アミノ酪
酸、プロリン、ロイシン、イソロイシン、メチオ
ニン、スレオニン、セリン、バリン、またはそれ
らのアルミニウム塩例えばグリシン・アルミニウ
ム塩（アルミニウム・グリシネート）が挙げら
れ、特にPH5.5〜6.5を呈するグリシン、アラニ
ン、グリシン・アルミニウム塩が好ましい。また
酸性アミノ酸塩基性塩としては、例えばグルタミ
ン酸、アスパラギン酸のモノナトリウム塩、モノ
カリウム塩またはマグネシウム塩などのモノ塩基
性塩が好ましい。塩基性アミノ酸としては、例え
ばアルギニン、グルタミン、アスパラギン、シト
ルリン、トリプトフアン、ヒスチジンなどが挙げ
られ、特にヒスチジンが好ましい。一化有機カル
ボン酸塩基性塩としては、例えば酢酸、プロピオ
ン酸などの飽和一価有機カルボン酸、アクリル
酸、クロトン酸、ビニル酢酸などの不飽和一価有
機酸、乳酸、ピルビン酸、グリセリン酸、アセト
酢酸などのその他の一価有機酸のナトリウム塩、
カリウム塩、マグネシウム塩やアルミニウム塩な
どの塩基性塩が挙げられる。二価有機カルボン酸
モノまたはジ塩基性塩としては、例えばシユウ
酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン
酸、ピメリン酸などの飽和二価有機カルボン酸、
マレイン酸、フマール酸などの不飽和二価有機カ
ルボン酸、メソシユウ酸、リンゴ酸、オギザロ酢
酸などのその他の二価有機カルボン酸のモノまた
はジ−ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム
塩やアルミニウム塩が挙げられ、さらに三価有機
カルボン酸ジまたはトリ塩基性塩としてはクエン
酸などのジまたはトリ−ナトリウム塩、カリウム
塩、マグネシウム塩ややアルミニウム塩が挙げら
れ、特にクエン酸トリナトリウム塩や酒石酸モノ
ナトリウム塩が好ましい。ウロン酸塩基性塩とし
ては、例えばグルクロン酸やガラクツロン酸また
はその重合体であるアルギン酸、ペクチン酸など
のナトリウム塩やアルギン酸ナトリウム塩やジヒ
ドロキシアルミニウムアミノアセテートなどが挙
げられる。また無機塩類制酸剤としては、例えば
リン酸水素カルシウム、リン酸水素２ナトリウ
ム、リン酸水素２カリウム、リン酸水素マグネシ
ウム、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸アルミニウ
ム、炭酸マグネシウム、メタケイ酸カリウム、メ
タケイ酸アルミン酸マグネシウム、メタケイ酸ナ
トリウム、合成ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグ
ネシウム、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸アルミン
酸マグネシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウ
ム・ビスマス、酸化マグネシウム、水酸化アルミ
ナ・マグネシウム、過酸化マグネシウム、水酸化
マグネシウム、水酸化アルミニウム、合成ヒドロ
タルフアイト、リン酸アルミニウム、ホウ酸など
が挙げられ、特にリン酸カルシウム、リン酸マグ
ネシウムが好ましい。またこれらの安定化剤は１
種または２種以上を混合して用いてもよいもので
ある。 さらに安定化剤の使用量としては、例えば16員
環マクロライド抗生物質100mg力価当り10mg以上
用いればよく、好ましくは50mg以上である。 さらに本発明の16員環マクロライド抗生物質の
安定化法について詳しく述べれば、例えばまず前
記の種々の16員環マクロライド抗生物質、例えば
ミデカマイシン、3″−プロピオニルロイコマイシ
ンA5、ジヨサマイシンなどの９−ヒドロキシ系
16員環マクロライド抗生物質や、９，3″−ジアセ
チルミデカマイシン、９−プロピオニルジヨサマ
イシン、などの９−アシルオキシ系16員環マクロ
ライド抗生物質を日本薬局方第１液（PH1.2）の
酸性溶液に加えて放置する。この場合には、９−
ヒドロキシ系16員環マクロライド系抗生物質の短
時間のうちに分解してイソ体、デマイカロシル体
やイソ−デマイカロシル体を副生し、また９−ア
シルオキシ系16員環マクロライド抗生物質は９−
デアシル体、９−デアシル−イソ体、デマイカロ
シル体、９−デアシル−デマイカロシル体、９−
デアシル−イソ−デマイカロシル体を副生するも
のであつて、これら用いた16員環マクロライド抗
生物質の残存率は極めて悪いものである。これら
の安定化のためには、用いる酸性溶液にあらかじ
め、安定化剤を適宜量添加せしめることにより簡
便に改善される。例えば用いる酸性溶液がPH1.2
の場合に、該安定化剤の添加によりそのPH値を約
２付近となすことにより用いた16員環マクロライ
ド抗生物質の約70％以上が安定に残存し、またPH
値を約2.5付近となすことにより約80％以上が安
定に残存し、さらにPH値を約３付近となすことに
より約90％以上が安定に残存するものであり、こ
のように該安定化剤を過剰に用いることは何んら
安定化に悪影響を与えるものではなく、安定化の
率の目的に応じて適宜量の該安定化剤の使用量を
決定すればよいものである。さらにこれらのこと
から製剤化に当つても、該安定化剤の使用量も、
安定化の率の目的に応じて適宜量用いればよいも
のであつて、特に限定するものではない。例えば
16員環マクロライド抗生物質の経口用製剤におい
て、１回１錠投与用１錠50mg力価の錠剤の場合に
は１錠中150mg以上、特に好ましくは200〜1000mg
の該安定化剤を含有せしめればよい。また例えば
１回２錠投与用１錠100mg力価の錠剤の場合には
１錠中50mg以上、好ましくは150〜500mgの該安定
化剤を含有せしめればよく、さらに１回１錠投与
用１錠200mg力価の錠剤の場合には１錠中150mg以
上、特に好ましくは200〜1000mgの該安定化剤を
含有せしめればよく、また１回２錠投与用１錠
200mg力価の錠剤の場合には１錠当り50mg以上、
特に好ましくは150〜500mgの該安定化剤を含有せ
しめればよい。このように１回投与当り、総量的
に100mg以上、特に好ましくは150〜1000mgの該安
定化剤を含有せしめるように製剤設計すればよい
ものである。さらにこの安定化剤の使用量は例示
であつて、これらの量以上に用いることを何んら
限定するものではなく、さらに散剤、顆粒剤、細
粒剤、ドライシロツプ剤などの経口用製剤の設計
においては前記と同量または過剰量を含有せしめ
てなるものである。 さらにこのような16員環マクロライド抗生物質
経口用製剤において、安定化のみならず、好まし
くは安定化の条件下16員環マクロライド抗生物質
の吸収性を改善せしめてその生物学的利用率を向
上せしめるものであるが、そのために用いる添加
剤としては水溶液（蒸留水）中でPH2.5〜４を呈
する溶解促進物質が用いられる。この水溶液中で
PH2.5〜４を呈する溶解促進物質としては、例え
ば、一価有機カルボン酸、二価有機カルボン酸、
三価有機カルボン酸またはその酸性モノ塩基性塩
や酸性多価無機酸モノ塩基性塩が挙げられる。さ
らに詳しくは、例えば一価有機カルボン酸として
は酢酸、プロピオン酸などの飽和有機カルボン
酸、アクリル酸、クロトン酸、ビニル酢酸などの
不飽和有機カルボン酸、乳酸、ピルビン酸、グリ
セリン酸、アセト酢酸などのヒドロキシまたはカ
ルボニルカルボン酸などが挙げられ、また二価有
機カルボン酸、三価有機カルボン酸またはその酸
性モノ塩基性塩としてはシユウ酸、マロン酸、コ
ハク酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸な
どの飽和二価有機カルボン酸、マレイン酸、フマ
ール酸などの不飽和二価有機カルボン酸、酒石
酸、リンゴ酸、メソシユウ酸、オギザロ酢酸など
のヒドロキシまたはカルボニル二価有機カルボン
酸、三価有機カルボン酸またはその酸性モノ塩基
性塩としてはクエン酸、クエン酸モノナトリウム
塩、クエン酸モノカリウム塩のモノ塩基性塩など
が挙げられ、リン酸２水素ナトリウムおよびリン
酸２水素カリウムからなる群より選ばれる酸性多
価無機酸モノ塩基性塩が挙げられ、これらの１種
または２種以上の混合物を用いればよい。これら
の溶解促進物質の内、特に水溶液中でPH３〜４を
呈するものが好ましく、例えば酒石酸、クエン
酸、クエン酸モノナトリウム塩がリン酸２水素ナ
トリウムが挙げられる。またこの水溶液中でPH
2.5〜４を呈する溶解促進物質の使用量について
詳しく述べれば、例えば主薬として3″−プロピオ
ニルロイコマイシンA5100mg力価、安定化剤とし
てグリシン170mgおよび溶解促進物質としてのク
エン酸０mg（無添加）、10mg、20mg、30mg、40mg
を各々含有する錠剤において、その５錠をビーグ
ル犬に経口投与した結果、クエン酸０mgの錠剤で
のAUC（area under ａ blood level versus
time curve）は11.8μｇ力価・hr／mlで、またク
エン酸10mgの錠剤で12.3μｇ力価・hr／ml、クエ
ン酸20mgの錠剤で17.0μｇ力価・hr／ml、クエン
酸30mgの錠剤で20.5μｇ力価・hr／ml、で、クエ
ン酸40mgの錠剤で20.9μｇ力価・hr／mlであり、
ほぼ１錠当りクエン酸30mg以上の使用量にて良好
な血中濃度を示す吸収性を奏するものである。ま
た3″−プロピオニルロイコマイシンA5200mg力
価、グリシン340mgを40mlの生理食塩水に水120ml
を加えた媒体に、クエン酸無添加の場合のPH値を
測定した結果、PH5.87を示し、またクエン酸10mg
添加の場合にはPH5.51を示し、クエン酸20mg添加
の場合にはPH5.18を示したものであるが、いずれ
も3″−プロピオニルロイコマイシンA5の溶出率
は60％以下であるに対し、クエン酸40mg添加時の
PH4.35、クエン酸60mg添加時のPH4.10、クエン酸
80mg添加時のPH3.95の如くクエン酸添加量が40mg
以上においてその溶出率は95％以上を示すもので
あり、一般に良好な吸収性を奏ぜせしめるに当つ
ては溶出率の良好なPH値とせしめることが必要で
あり溶解促進物質の使用により添加時のPH値が約
４〜3.5程度になるように溶解促進物質の使用量
を決定すればよい。これらのことから、この溶解
促進物質の使用量としては、16員環マクロライド
系抗生物質100mg力価当り、５mg以上使用するこ
とにより16員環マクロライド抗生物質の吸収性は
改善され、好ましくは10〜400mgの使用量である。
またこの溶解促進物質、例えば酒石酸、クエン酸
などは１回投与における総量として40〜100mg程
度の使用量が特に好ましい。即ち１回１錠投与の
場合には１錠中40〜100mg程度を含有せしめれば
よく、また１回２錠投与の場合には１錠中20〜50
mg程度を含有せしめればよく、さらに散剤、顆粒
剤、細粒剤、カプセル剤やドライシロツプ剤など
の経口用製剤においても例えば１回200mg力価投
与の16員環マクロライド抗生物質に対して40〜
100mg程度を用いることが特に好ましい。さらに
これらの溶解促進物質はマイクロカプセル化技術
によりマイクロカプセル化したものとして用いる
ことがその製剤の保存時に好適である。 次いで目的とする安定な16員環マクロライド抗
生物質経口用製剤を得るに当つては、公知の錠
剤、散剤、顆粒剤、細粒剤、カプセル剤やドライ
シロツプ剤などの通常の経口用製剤の技術を用い
て行なえばよい。例えば錠剤を得るに当つて対象
とする16員環マクロライド抗生物質の一定量に、
前記の安定化剤、溶解促進剤を一定量および賦形
剤、例えば乳糖、白糖、ブドウ糖、デンプン、微
結晶セルロースなど、炭酸カルシウムなどの崩壊
剤、ステアリン酸マグネシウムやステアリン酸カ
ルシウムなどの滑沢剤、アラビアゴム液、ブドウ
糖液、トラガント液、カルボキシメチルセルロー
ス液やアルギン酸ナトリウム液などの結合剤や結
合性のための水またはエタノールなどを適宜選択
して乾式法または湿式法によつて錠剤となせばよ
い。一般に、小児用経口用製剤としては１回投与
50〜100mg力価として製剤化すればよく、また成
人用経口用製剤としては１回投与200〜400mg力価
として製剤化すればよい。このようにして得られ
た経口用製剤は胃液中における酸性条件下でもそ
の16員環マクロライド抗生物質は安定であり、か
つ個人差の著しく少ない、生物学的利用率の高い
優れたものである。 次いで本発明の実施例を挙げて具体的に説明す
るが、本実施例は何んら本発明における16員環マ
クロライド抗生物質の範囲、安定化剤や溶解促進
物質の種類、使用量を限定するものではない。 実施例 １ ミデカマイシンの安定化 ミデカマイシン200mgを日本薬局方第一液（PH
1.2）40mlに氷冷下溶解した。この際安定化剤と
してはグリシン150〜900mg（ただし対照としては
グリシンを用いない）を添加溶解せしめた。次い
で、これを37℃恒温槽に保存後、経時的（15分、
30分、60分）に３mlをサンプリングした。その後
この溶液を10％ｗ／ｗ炭酸ナトリウム水溶液４ml
を用いて、PH９〜10とし、酢酸エチル10mlで３回
抽出した。この抽出液を減圧濃縮後、残渣を１ml
のクロロホルムに溶解し、その2μ（重量換算
約30μｇ）をシリカゲル薄層板（Merck
art.5715）にチヤージし展開溶媒クロロホルム：
メタノール：酢酸：水＝79：７：７：１およびベ
ンゼン：酢酸エチル：メタノール＝11：４：１で
展開し、その薄層板上におけるミデカマイシンお
よびその分解物の各スポツトの相対比率をデンシ
トメーター（波長232nｍを用いた）で求めた。 その結果は、第１図に示す通りで、第１図中◎
−◎は対照（グリシンを用いない場合）としての
ミデカマイシンの安定性の経時変化の曲線を示す
ものである。また△−△は経時変化中に分解して
生じた９−デオキシ−10，12−デジエノ−９，11
ジエン−13−ヒドロキシ−ミデカマイシン（イソ
−ミデカマイシン）の生成比率を示し、×−×は
経時変化中に生じたデマイカロシル−ミデカマイ
シンの生成比率を示し、〇−〇は経時変化中に分
解して生じた、９−デオキシ−10，12デジエノ−
９，11ジエン−13−ヒドロキシ−デマイカロシル
−ミデカマイシン（イソ−デマイカロシル−ミデ
カマイシン）の生成比率の曲線を示す。 第１図に示す通り、ミデカマイシンは、胃液と
同等のPH値を示す１液中では極めて不安定なもの
で、例えば第１液との接触時間30分後にてミデカ
マイシンの残存量は45％にすぎず、55％はその分
解物となり、また60分後にてミデカマイシンの残
存量は35％にすぎず、65％はその分解物となつた
ものである。またこのミデカマイシンの代りに市
販のミデカマイシンカプセルを用いて、以下同様
の操作を行なつた場合も、第１図に示す通りとほ
とんど同一の結果を示した。 これに対して、本発明として示す安定化剤とし
てのグリシンを用いた場合、ミデカマイシンは良
好に安定化されるもので、第１図中▲−▲はグリ
シン150mgを用いたとき（この時のPH値は1.7を示
した）のミデカマイシンの安定化曲線を示し、ま
た■−■はグリシン300mgを用いたとき（PH値は
2.3を示した）のミデカマイシンの安定化曲線を
示し、さらに●−●はグリシン350mgを用いたと
き（PH値は2.36を示した）のミデカマイシンの安
定化曲線を示し、さらに★−★はグリシン400mg
を用いたとき（PH値2.5を示した）のミデカマイ
シンの安定化曲線を示し、さらにまた◆−◆はグ
リシン900mgを用いたとき（PH値2.96を示した）
のミデカマイシンの安定化曲線を示したものであ
る。 本発明において、グリシン150mg（▲−▲）を
用いときの安定化は対照に比べて、50％安定性が
改善されたものであり（30分値）、さらにグリシ
ンをより多く使用することにより、ミデカマイシ
ンの分解をほとんど生じないまでに安定化せしめ
るものであつた。 実施例 ２ 実施例１のグリシンの代りに安定化剤として、
リン酸カルシウム150〜400mgを用いて以下の実施
例１と同様の操作でミデカマイシンの安定性を検
討した。 その結果は、第２図に示す通りで第２図中◎−
◎は対照（リン酸カルシウムを用いない場合）と
してのミデカマイシンの安定性の経時変化の曲線
を示すものである。また第２図中▲−▲は、リン
酸カルシウム150mgを用いたとき（PH値は1.69を
示した）のミデカマイシンの安定化曲線を示し、
さらに■−■はリン酸カルシウム250mgを用いた
とき（PH値は2.25を示した）のミデカマイシンの
安定化曲線を示しさらに●−●はリン酸カルシウ
ム300mgを用いたとき（PH値は2.69を示した）の
ミデカマイシンの安定化曲線を示し、さらにまた
★−★はリン酸カルシウム400mgを用いたとき
（PH値3.19を示した）のミデカマイシンの安定化
曲線を示したものである。 この結果ミデカマイシンは、リン酸カルシウム
を用いることにより極めて良好に安定化された。 実施例 ３ 実施例１のグリシンの代りに、安定化剤として
クエン酸トリナトリウム塩を150〜300mgを用い
て、以下実施例１と同様の操作でミデカマイシン
の安定性を検討した。 その結果は、第３図に示す通りで第３図中◎−
◎は対照（クエン酸トリナトリウム塩を用いない
場合）としてのミデカマイシンの安定性の経時変
化の曲線を示すものである。また第３図中▲−▲
は、クエン酸トリナトリウム塩150mgを用いたと
き（PH値は1.67を示した）のミデカマイシンの安
定化曲線を示し、さらに■−■はクエン酸トリナ
トリウム塩225mgを用いたとき（PH値は2.36を示
した）のミデカマイシンの安定化曲線を示し、さ
らに●−●はクエン酸トリナトリウム塩250mgを
用いたとき（PH値は2.71を示した）のミデカマイ
シンの安定化曲線を示し、さらにまた★−★はク
エン酸トリナトリウム塩300mgを用いたとき（PH
値は3.30を示した）のミデカマイシンの安定化曲
線を示したものである。 この結果ミデカマイシンはクエン酸トリナトリ
ウム塩を用いることにより極めて良効に安定化さ
れた。 実施例 ４ 実施例１のグリシンの代りに、安定化剤として
Ｌ−アスパラギン酸モノナトリウム塩（以下、
Asp・Naという）200〜500mgを用いて、以下実
施例１と同様の操作でミデカマイシンの安定性を
検討した。 その結果は、第４図に示す通りで第４図中◎−
◎は対照（Asp・Naを用いない場合）としての
ミデカマイシンの安定性の経時変化の曲線を示す
ものである。また第４図中▲−▲は、Asp・
Na200mgを用いたとき（PH値は1.73を示した）の
ミデカマイシンの安定化曲線を示し、さらに■−
■はAsp・Na300mgを用いたとき（PH値は2.16を
示した）のミデカマイシンの安定化曲線を示し、
さらに●−●はAsp・Na400mgを用いたとき（PH
値は2.62を示した）のミデカマイシンの安定化曲
線を示し、さらにまた★−★はAsp・Na500mgを
用いたとき（PH値は3.02を示した）のミデカマイ
シンの安定化曲線を示したものである。 この結果ミデカマイシンはAsp・Naを用いる
ことにより極めて良効に安定化された。 実施例 ５ 実施例１のグリシンの代りに、安定化剤として
Ｌ−グルタミン酸モノナトリウム塩（以下、
Glu・Naという）200〜500mgを用いて、以下実
施例１と同様の操作でミデカマイシンの安定性を
検討した。 その結果は、第５図に示す通りで第５図中◎−
◎は対照（Glu・Naを用いない場合）としての
ミデカマイシンの安定性の経時変化の曲線を示す
ものである。また第５図中▲−▲は、Glu・
Na200mgを用いたとき（PH値は1.70を示した）の
ミデカマイシンの安定化曲線を示し、さらに■−
■はGlu・Na300mgを用いたとき（PH値は2.16を
示した）のミデカマイシンの安定化曲線を示し、
さらに●−●はGlu・Na400mgを用いたとき（PH
値は2.65を示した）のミデカマイシンの安定化曲
線を示し、さらにまた★−★はGlu・Na500mgを
用いたとき（PH値は3.15を示した）のミデカマイ
シンの安定化曲線を示したものである。 この結果ミデカマイシンはGlu・Na塩を用い
ることにより極めて良好に安定化された。 実施例 ６ ジヨサマイシンの安定化 ジヨサマイシン200mgを日本薬局方第一液（PH
1.2）40mlに氷冷下溶解した。この際安定化剤と
して、グリシン150〜900mg（ただし対照としては
グリシンを用いない）を添加溶解せしめた。次い
で、これを37℃恒温槽に保存後、経時的（15分、
30分、60分）に３mlをサンプリングした。その
後、この溶液を10w／ｗ％炭酸ナトリウム水溶液
４mlを用いて、PH９〜10とし、酢酸エチル10mlで
３回抽出した。この抽出液を減圧濃縮後、残渣を
１mlのクロロホルムに溶解し、その2μ（重量
換算約30μｇ）をシリカゲル薄層板（Merck
art.5715）にチヤージし展開溶媒クロロホルム：
メタノール：酢酸：水＝79：７：７：１およびベ
ンゼン：酢酸エチル：メタノール＝11：４：１で
展開し、その薄層板上におけるジヨサマイシンお
よびその分解物の各スポツトの相対比率をデンシ
トメーター（波長232nｍを用いた）で求めた。 その結果は、第６図に示すもので、第６図中◎
−◎は対照（グリシンを用いない場合）としての
ジヨサマイシンの安定性の経時変化の曲線を示す
ものである。また△−△は経時変化中に分解して
生じた９−デオキシ−10，12デジエノ−９，11ジ
エン−13ヒドロキシ−ジヨサマイシン（イソ−ジ
ヨサマイシン）の生成比率を示し、さらに×−×
は経時変化中に生じたデマイカロシル−ジヨサマ
イシンの生成比率の曲線を示しさらに〇−〇は経
時変化中に分解して生じた９−デオキシ−10，12
デジエノ−９，11ジエン−13−ヒドロキシ−デマ
イカロシルジヨサマイシン（イソ−デマイカロシ
ル−ジヨサマイシン）の生成比率の曲線を示す。 第６図に示す通り、ジヨサマイシンは胃液と同
等のPH値を示す第１液中では、極めて不安定なも
ので、例えば第１液との接触時間30分後にてジヨ
サマイシンの残在量は57.4％にすぎず42.6％はそ
の分解物となり、また60分後にてジヨサマイシン
の残在量は46.7％にすぎず、53.3％はその分解物
となつたものである。またこのジヨサマイシンの
代りに市販のジヨサマイシン錠を１錠を用いて、
以下同様の操作を行なつた場合も第６図に示す通
りとほとんど同一の結果を示した。 これに対して、本発明として示す安定化剤とし
てのグリシンを用いた場合ジヨサマイシンは良好
に安定化されるもので、第６図中▲−▲は、グリ
シン150mgを用いたとき（この時のPH値は、1.7を
示した）のジヨサマイシンの安定化曲線を示し、
また■−■はグリシン300mgを用いたとき（PH値
は2.25を示した）のジヨサマイシンの安定化曲線
を示し、さらに●−●は、グリシン350mgを用い
たとき（PHは2.36を示した）のジヨサマイシンの
安定化曲線を示し、さらに★−★はグリシン400
mgを用いたとき（PH値2.5を示した）のジヨサマ
イシンの安定化曲線を示し、さらにまた◆−◆は
グリシン900mgを用いたとき（PH値2.96を示した）
のジヨサマイシンの安定化曲線を示したものであ
る。 本発明において、グリシン150mg（▲−▲）を
用いときの安定化は対照に比べて、30％定定性が
改善されたものであり（30分値）、さらにグリシ
ンをより多く使用することにより、ジヨサマイシ
ンンの分解をほとんど生じないまでに安定化せし
めるものであつた。 実施例 ７ 実施例６のグリシンの代りに、安定化剤として
リン酸カルシウム150〜400mgを用いて、以下実施
例６と同様の操作でジヨサマイシンの安定性を検
討した。 その結果は、第７図に示す通りで第７図中◎−
◎は対照（リン酸カルシウムを用いない場合）と
してのジヨサマイシンの安定性の経時変化の曲線
を示すものである。また第７図中▲−▲は、リン
酸カルシウム150mgを用いたとき（PH値は1.69を
示した）のジヨサマイシンの安定化曲線を示し、
さらに■−■はリン酸カルシウム250mgを用いた
とき（PH値は2.25を示した）のジヨサマイシンの
安定化曲線を示し、さらに●−●はリン酸カルシ
ウム300mgを用いたとき（PH値は2.69を示した）
のジヨサマイシンの安定化曲線を示し、さらにま
た★−★はリン酸カルシウム400mgを用いたとき
（PH値は3.18を示した）のジヨサマイシンの安定
化曲線を示したものである。 この結果ジヨサマイシンはリン酸カルシウムを
用いることにより極めて良効に安定化された。 実施例 ８ 実施例６のグリシンの代りに、安定化剤として
クエン酸トリナトリウム塩150〜300mgを用いて、
以下実施例６と同様の操作でジヨサマイシンの安
定性を検討した。 その結果は、第８図に示す通りで第８図中◎−
◎は対照（クエン酸トリナトリウム塩を用いない
場合）としてのジヨサマイシンの安定性の経時変
化の曲線を示すものである。また第８図中▲−▲
は、クエン酸トリナトリウム塩150mgを用いたと
き（PH値は1.68を示した）のジヨサマイシンの安
定化曲線を示し、さらに■−■はクエン酸トリナ
トリウム塩255mgを用いたとき（PH値は2.35を示
した）のジヨサマイシンの安定化曲線を示し、さ
らに●−●はクエン酸トリナトリウム塩250mgを
用いたとき（PH値は2.70を示した）のジヨサマイ
シンの安定化曲線を示し、さらにまた★−★はク
エン酸トリナトリウム塩300mgを用いたとき（PH
値は3.30を示した）のジヨサマイシンの安定化曲
線を示したものである。 この結果ジヨサマイシンはクエン酸トリナトリ
ウム塩を用いることにより極めて良効に安定化さ
れた。 実施例 ９ 実施例６のグリシンの代りに、安定化剤として
Asp・Na200〜500mgを用いて、以下実施例６と
同様の操作でジヨサマイシンの安定性を検討し
た。 その結果は、第９図に示す通りで第９図中◎−
◎は対照（Asp・Naを用いない場合）としての
ジヨサマイシンの安定性の経時変化の曲線を示す
ものである。また第９図中▲−▲は、Asp・
Na200mgを用いたとき（PH値は1.75を示した）の
ジヨサマイシンの安定化曲線を示し、さらに■−
■はAsp・Na300mgを用いたとき（PH値は2.16を
示した）のジヨサマイシンの安定化曲線を示し、
さらに●−●はAsp・Na400mgを用いたとき（PH
値は2.62を示した）のジヨサマイシンの安定化曲
線を示し、さらにまた★−★はAsp・Na500mgを
用いたとき（PH値は3.02を示した）のジヨサマイ
シンの安定化曲線を示したものである。 この結果ジヨサマイシンはAsp・Naを用いる
ことにより極めて良効に安定化された。 実施例 10 実施例６のグリシンの代りに、安定化剤として
Glu・Na200〜500mgを用いて、以下実施例６と
同様の操作でジヨサマイシンの安定性を検討し
た。 その結果は、第１０図に示す通りで第１０図中
◎−◎は対照（Glu・Naを用いない場合）とし
てのジヨサマイシンの安定性の経時変化の曲線を
示すものである。また第１０図中▲−▲は、
Glu・Na200mgを用いたとき（PH値は1.72を示し
た）のジヨサマイシンの安定化曲線を示し、さら
に■−■はGlu・Na300mgを用いたとき（PH値は
2.14を示した）のジヨサマイシンの安定化曲線を
示し、さらに●−●はGlu・Na400mgを用いたと
き（PH値は2.66を示した）のジヨサマイシンの安
定化曲線を示し、さらにまた★−★はGlu・
Na500mgを用いたとき（PH値は3.14を示した）の
ジヨサマイシンの安定化曲線を示したものであ
る。 この結果ジヨサマイシンはGlu・Naを用いる
ことにより極めて良効に安定化された。 実施例 11 ９−プロピオニルジヨサマイシンの安定化 ９−プロピオニルジヨサマイシンを日本薬局方
第一液（PH1.2）40mlに氷冷下溶解した。この際
安定化剤として、グリシン150〜900mg（ただし対
照としてはグリシンを用いない）を添加溶解せし
めた。次いで、これを37℃恒温槽に保存後、経時
的（15分、30分、60分）に３mlをサンプリングし
た。その後、この溶液を10w／ｗ％炭酸ナトリウ
ム水溶液４mlを用いて、PH９〜10とし、酢酸エチ
ル10mlで３回抽出した。この抽出液を減圧濃縮
後、残渣を１mlのクロロホルムに溶解し、その
2μ（重量換算約30μｇ）をシリカゲル薄層板
（Merck art.5715）にチヤージし展開溶媒クロロ
ホルム：メタノール：酢酸：水＝79：７：７：１
およびベンゼン：酢酸エチル：メタノール＝11：
４：１で展開し、その薄層板上における９−プロ
ピオニルジヨサマイシンおよびその分解物の各ス
ポツト相対比率をデンシトメーター（波長232n
ｍを用いた）で求めた。 その結果は、第１１図に示すもので、第１１図
中◎−◎は対照（グリシンを用いない場合）とし
ての９−プロピオニルジヨサマイシンの安定性の
経時変化の曲線を示すものである。また△−△は
経時変化中に分解して生じたジヨサマイシンの生
成比率を示し、さらに×−×は経時変化中に生じ
た９−プロピオニル−デマイカロシルジヨサマイ
シンの生成比率の曲線を示し、さらに〇−〇は経
時変化中に分解して生じた９−デオキシ−10，12
デジエノ−９，11ジエン−13−ヒドロキシジヨサ
マイシン（イソ−ジヨサマイシン）の生成比率の
曲線を示し、さらに□−□は経時変化中に生じた
デマイカロシルジヨサマイシンの生成比率の曲線
を示し、さらに☆−☆は経時変化中に生じた９−
デオキシ−10，12デジエノ−９，11ジエン13−ヒ
ドロキシ−デマイカロシル−ジヨサマイシン（イ
ソ−デマイカロシルジヨサマイシン）の生成比率
の曲線を示した。 この第１１図に示す通り、９−プロピオニルジ
ヨサマイシンは胃液と同等のPH値を示す第１液中
では、極めて不安定なもので、例えば第１液との
接触時間30分後にて９−プロピオニルジヨサマイ
シンの残存量は44.2％にすぎず55.8％はその分解
物となり、また60分後にて９−プロピオニルジヨ
サマイシンの残在量は15.9％にすぎず、84.1％は
その分解物となつたものである。またこの９−プ
ロピオニルジヨサマイシンの代りに市販の９−プ
ロピオニルジヨサマイシン−シロツプを用いて、
以下同様の操作を行つた場合も第１１図に示す通
りとほとんど同一の結果を示した。 これに対して、本発明として示す安定化剤とし
てのグリシンを用いた場合９−プロピオニルジヨ
サマイシンは良好に安定化されるので、第１１図
中▲−▲は、グリシン150mgを用いたとき（この
時のPH値は、1.71を示した）の９−プロピオニル
ジヨサマイシンの安定化曲線を示し、また■−■
はグリシン300mgを用いたとき（PH値は2.27を示
した）の９−プロピオニルジヨサマイシンの安定
化曲線を示し、さらに●−●は、グリシン400mg
を用いたとき（PH値は2.49を示した）の９−プロ
ピオニルジヨサマイシンの安定化曲線を示し、さ
らに★−★はグリシン900mgを用いたとき（PH値
2.98を示した）の９−プロピオニルジヨサマイシ
ンの安定化曲線を示したものである。この本発明
において、グリシン150mg（▲−▲）を用いたと
きの安定化は対照に比べて、４倍安定性が改善さ
れたものであり（60分値）、さらにグリシンをよ
り多く使用することにより、９−プロピオニルジ
ヨサマイシンの分解をほとんど生じないまでに安
定化せしめるものであつた。 実施例 12 実施例11のグリシンの代りに、安定化剤として
リン酸カルシウム150〜300mgを用いて、以下実施
例11と同様の操作で９−プロピオニルジヨサマイ
シンの安定性を検討した。 その結果は、第１２図に示す通りで第１２図中
◎−◎は対照（リン酸カルシウムを用いない場
合）としての９−プロピオニルジヨサマイシンの
安定性の経時変化の曲線を示すものである。また
第１２図中▲−▲は、リン酸カルシウム150mgを
用いたとき（PH値は1.73を示した）の９−プロピ
オニルジヨサマイシンの安定化曲線を示し、さら
に■−■はリン酸カルシウム250mgを用いたとき
（PH値は2.22を示した）の９−プロピオニルジヨ
サマイシンの安定化曲線を示し、さらに●−●は
リン酸カルシウム300mgを用いたとき（PH値は
2.71を示した）の９−プロピオニルジヨサマイシ
ンの安定化曲線を示し、さらにまた★−★はリン
酸カルシウム400mgを用いたとき（PH値は3.16を
示した）の９−プロピオニルジヨサマイシンの安
定化曲線を示したものである。 この結果９−プロピオニルジヨサマイシンはリ
ン酸カルシウムを用いることにより極めて良好に
安定化された。 実施例 13 実施例11のグリシンの代りに、安定化剤として
クエン酸トリナトリウム塩150〜300mgを用いて、
以下実施例11と同様の操作で９−プロピオニルジ
ヨサマイシンの安定性を検討した。 その結果は、第１３図に示す通りで第１３図中
◎−◎は対照（クエン酸トリナトリウム塩を用い
ない場合）としての９−プロピオニルジヨサマイ
シンの安定性の経時変化の曲線を示すものであ
る。また第１３図中▲−▲は、クエン酸トリナト
リウム塩150mgを用いたとき（PH値は1.69を示し
た）の９−プロピオニルジヨサマイシンの安定化
曲線を示し、さらに■−■はクエン酸トリナトリ
ウム塩225mgを用いたとき（PH値は2.34を示した）
の９−プロピオニルジヨサマイシンの安定化曲線
を示し、さらに●−●はクエン酸トリナトリウム
塩250mgを用いたとき（PH値は2.72を示した）の
９−プロピオニルジヨサマイシンの安定化曲線を
示し、さらにまた★−★はクエン酸トリナトリウ
ム塩300mgを用いたとき（PH値は3.32を示した）
の９−プロピオニルジヨサマイシンの安定化曲線
を示したものである。 この結果９−プロピオニルジヨサマイシンはク
エン酸トリナトリウム塩を用いることにより極め
て良好に安定化された。 実施例 14 実施例11のグリシンの代りに、安定化剤として
Asp・Na200〜500mgを用いて、以下実施例11と
同様の操作で９−プロピオニルジヨサマイシンの
安定性を検討した。 その結果は、第１４図に示す通りで第１４図中
◎−◎は対照（Asp・Naを用いない場合）とし
ての９−プロピオニルジヨサマイシンの安定性の
経時変化の曲線を示すものである。また第１４図
中▲−▲は、Asp・Na200mgを用いたとき（PH値
は1.72を示した）の９−プロピオニルジヨサマイ
シンの安定化曲線を示し、さらに■−■はAsp・
Na300mgを用いたとき（PH値は2.15を示した）の
９−プロピオニルジヨサマイシンの安定化曲線を
示し、さらに●−●はAsp・Na400mgを用いたと
き（PH値は2.60を示した）の９−プロピオニルジ
ヨサマイシンの安定化曲線を示し、さらにまた★
−★はAsp・Na500mgを用いたとき（PH値は3.04
を示した）の９−プロピオニルジヨサマイシンの
安定化曲線を示したものである。 この結果９−プロピオニルジヨサマイシンは
Asp・Naを用いることにより極めて良効に安定
化された。 実施例 15 実施例11のグリシンの代りに、安定化剤として
Glu・Na200〜500mgを用いて、以下実施例11と
同様の操作で９−プロピオニルジヨサマイシンの
安定性を検討した。 その結果は、第１５図に示す通りで第１５図中
◎−◎は対照（Glu・Naを用いない場合）とし
ての９−プロピオニルジヨサマイシンの安定性の
経時変化の曲線を示すものである。また第１５図
中▲−▲は、Glu・Na200mgを用いたとき（PH値
は1.70を示した）の９−プロピオニルジヨサマイ
シンの安定化曲線を示し、さらに■−■はGlu・
Na300mgを用いたとき（PH値は2.16を示した）の
９−プロピオニルジヨサマイシンの安定化曲線を
示し、さらに●−●はGlu・Na400mgを用いたと
き（PH値は2.66を示した）の９−プロピオニルジ
ヨサマイシンの安定化曲線を示し、さらにまた★
−★はGlu・Na500mgを用いたとき（PH値は3.13
を示した）の９−プロピオニルジヨサマイシンの
安定化曲線を示したものである。 この結果９−プロピオニルジヨサマイシンは
Glu・Naを用いることにより極めて良効に安定
化された。 実施例 16 3″−プロピオニルロイコマイシンA5の安定化 3″−プロピオニルロイコマイシンA5（以下、
TMS−19−Ｑという）を日本薬局方第一液（PH
1.2）40mlに氷冷下溶解した。この際安定化剤と
しては、グリシン150〜900mg（ただし対照として
はグリシンを用いない）を添加溶解せしめた。次
いで、これを37℃恒温槽に保存後、経時的（15
分、30分、60分）に３mlをサンプリングした。そ
の後、この溶液を10w／ｗ％炭酸ナトリウム水溶
液４mlを用いて、PH９〜10とし、酢酸エチル10ml
で３回抽出した。この抽出液を減圧濃縮後、残渣
を１mlのクロロホルムに溶解し、その2μ（重
量換算約30μｇ）をシリカゲル薄層板（Merck
art.5715）にチヤージし展開溶媒クロロホルム：
メタノール：酢酸：水＝79：７：７：１で展開
し、その薄膜板上におけるTMS−19−Ｑおよび
その分解物の各スポツトの相対比率をデンシトメ
ーター（波長232nｍを用いた）で求めた。 その結果は、第１６図に示すもので、第１６図
中◎−◎は対照（グリシンを用いない場合）とし
てのTMS−19−Ｑの安定性の経時変化の曲線を
示すものである。また△−△は経時変化中に分解
して生じた９−デオキシ−10，12−デジエノ−
９，11ジエン−13−ヒドロキシ−THS−19−Ｑ
の生成比率を示し、さらに×−×は経時変化中に
生じた９−デオキシ−10，12デジエノ−９，11ジ
エン−13−エピヒドロキシTMS−19−Ｑの生成
比率の曲線を示した。この第１６図に示す通り、
TMS−19−Ｑは胃液と同等のPH値を示す第１液
中では、極めて不安定なもので、例えば第１液と
の接触時間30分後にてTMS−19−Ｑの残在量は
60.5％にすぎず39.5％はその分解物となり、また
60分後にてTMS−19−Ｑの残在量は58.6％にす
ぎず、41.4％はその分解物となつたものである。 これに対して、本発明として示す安定化剤とし
てのグリシンを用いた場合TMS−19−Ｑは良好
に安定化されるので、第１６図中▲−▲は、グリ
シン150mgを用いたとき（この時のPH値は、1.68
を示した）のTMS−19−Ｑの安定化曲線を示し、
また■−■はグリシン300mgを用いたとき（PH値
は2.31を示した）のTMS−19−Ｑの安定化曲線
を示し、さらに●−●は、グリシン350mgを用い
たとき（PH値は2.39を示した）のTMS−19−Ｑ
の安定化曲線を示し、さらに★−★はグリシン
400mgを用いたとき（PH値2.51を示した）のTMS
−19−Ｑの安定化曲線を示し、さらにまた◆−◆
はグリシン900mgを用いたとき（PH値2.99を示し
た）のTMS−19−Ｑの安定化曲線を示したもの
である。この本発明において、グリシン150mg
（▲−▲）を用いたときの安定化は対照に比べて、
30％安定性が改善されたものであり（30分値）、
さらにグリシンをより多く使用することにより、
TMS−19−Ｑの分解をほとんど生じないまでに
安定化せしめるものである。 実施例 17 実施例16のグリシンの代りに、安定化剤として
リン酸カルシウム150〜400mgを用いて、以下実施
例16と同様の操作でTMS−19−Ｑの安定性を検
討した。 その結果は、第１７図に示す通りで第１７図中
◎−◎は対照（リン酸カルシウムを用いない場
合）としてのTMS−19−Ｑの安定性の経時変化
の曲線を示すものである。また第１７図中▲−▲
は、リン酸カルシウム150mgを用いたとき（PH値
は1.73を示した）のTMS−19−Ｑの安定化曲線
を示し、さらに■−■はリン酸カルシウム250mg
を用いたとき（PH値は2.21を示した）のTMS−
19−Ｑの安定化曲線を示し、さらに●−●はリン
酸カルシウム300mgを用いたとき（PH値は2.70を
示した）のTMS−19−Ｑの安定化曲線を示し、
さらにまた★−★はリン酸カルシウム400mgを用
いたとき（PH値は3.16を示した）のTMS−19−
Ｑの安定化曲線を示したものである。 この結果TMS−19−Ｑはリン酸カルシウムを
用いることにより極めて良効に安定化された。 実施例 18 実施例16のグリシンの代りに、安定化剤として
クエン酸トリナトリウム塩150〜300mgを用いて、
以下実施例16と同様の操作でTMS−19−Ｑの安
定性を検討した。 その結果は、第１８図に示す通りで第１８図中
◎−◎は対照（クエン酸トリナトリウム塩を用い
ない場合）としてのTMS−19−Ｑの安定性の経
時変化の曲線を示すものである。また第１８図中
▲−▲は、クエン酸ナトリウム塩150mgを用いた
とき（PH値は1.67を示した）のTMS−19−Ｑの
安定化曲線を示し、さらに■−■はクエン酸トリ
ナトリウム塩225mgを用いたとき（PH値は2.34を
示した）のTMS−19−Ｑの安定化曲線を示し、
さらに●−●はクエン酸トリナトリウム塩250mg
を用いたとき（PH値は2.72を示した）のTMS−
19−Ｑの安定化曲線を示し、さらにまた★−★は
クエン酸トリナトリウム塩300mgを用いたとき
（PH値は3.32を示した）のTMS−19−Ｑの安定化
曲線を示したものである。 この結果TMS−19−Ｑはクエン酸トリナトリ
ウム塩を用いることにより極めて良効に安定化さ
れた。 実施例 19 実施例16のグリシンの代りに、安定化剤として
Asp・Na200〜500mgを用いて、以下実施例16と
同様の操作でTMS−19−Ｑの安定性を検討した。 その結果は、第１９図に示す通りで第１９図中
◎−◎は対照（Asp・Naを用いない場合）とし
てのTMS−19−Ｑの安定性の経時変化の曲線を
示すものである。また第１９図中▲−▲は、
Asp・Na200mgを用いたとき（PH値は1.72を示し
た）のTMS−19−Ｑの安定化曲線を示し、さら
に■−■はAsp・Na300mgを用いたとき（PH値は
2.15を示した）のTMS−19−Ｑの安定化曲線を
示し、さらに●−●はAsp・Na400mgを用いたと
き（PH値は2.60を示した）のTMS−19−Ｑの安
定化曲線を示し、さらにまた★−★はAsp・
Na500mgを用いたとき（PH値は3.04を示した）の
TMS−19−Ｑの安定化曲線を示したものである。 この結果TMS−19−ＱはAsp・Naを用いるこ
とにより極めて良効に安定化された。 実施例 20 実施例16のグリシンの代りに、安定化剤として
Glu・Na200〜500mgを用いて、以下実施例16と
同様の操作でTMS−19−Ｑの安定性を検討した。 その結果は、第２０図に示す通りで第２０図中
◎−◎は対照Glu・Naを用いない場合）として
のTMS−19−Ｑの安定性の経時変化の曲線を示
すものである。また第２０図中▲−▲は、Glu・
Na200mgを用いたとき（PH値は1.70を示した）の
TMS−19−Ｑの安定化曲線を示し、さらに■−
■はGlu・Na300mgを用いたとき（PH値は2.17を
示した）のTMS−19−Ｑの安定化曲線を示し、
さらに●−●はGlu・Na400mgを用いたとき（PH
値は2.66を示した）のTMS−19−Ｑの安定化曲
線を示し、さらにまた★−★はGlu・Na500mgを
用いたとき（PH値は3.13を示した）のTMS−19
−Ｑの安定化曲線を示したものである。 この結果TMS−19−ＱはGlu・Naを用いるこ
とにより極めて良効に安定化された。 実施例 21 ９，3″−ジアセチルミデカマイシンの安定化 ９，3″−ジアセチルミデカマイシンを日本薬局
方第一液（PH1.2）40mlに氷冷下溶解した。この
際安定化剤として、グリシン150〜900mg（ただし
対照としてはグリシンを用いない）を添加溶解せ
しめた。次いで、これを37℃恒温槽に保存後、経
時的（15分、30分、60分）に３mlをサンプリング
した。その後、この溶液を10w／ｗ％炭酸ナトリ
ウム水溶液４mlを用いて、PH９〜10とし、酢酸エ
チル10mlで３回抽出した。この抽出液を減圧濃縮
後、残渣を１mlのクロロホルムに溶解し、その
2μ（重量換算約30μｇ）をシリカゲル薄層板
（Merck art.5715）にチヤージし展開溶媒クロロ
ホルム：メタノール：酢酸：水＝79：７：７：１
およびベンゼン：酢酸エチル：メタノール＝11：
４：１で展開し、その薄層板上における９，3″−
ジアセチルミデカマイシンおよびその分解物の各
スポツト相対比率をデンシトメーター（波長
232nｍを用いた）で求めた。 その結果は、第２１図に示すもので、第２１図
中◎−◎は対照（グリシンを用いない場合）とし
ての９，3″−ジアセチルミデカマイシンの安定性
の経時変化の曲線を示すものである。また△−△
は経時変化中に分解して生じた９−デアセチル−
3″−アセチルミデカマイシンの生成比率を示し、
さらに×−×は経時変化中に生じた９−デオキシ
−3″−アセチル−10，12デジエノ−９，11ジエン
−13−ヒドロキシミデカマイシンの生成比率の曲
線を示し、さらに〇−〇は経時変化中に分解して
生じた未知物質の生成比率の曲線を示した。 この第２１図に示す通り、９，3″−ジアセチル
ミデカマイシンは胃液と同等のPH値を示す第１液
中では、極めて不安定なもので、例えば第１液と
の接触時間30分後にて９，3″−ジアセチルミデカ
マイシンの残在量は49.4％にすぎず50.6％はその
分解物となり、また60分後にて９，3″−ジアセチ
ルミデカマイシンの残在量は24.5％にすぎず、
75.5％はその分解物となつたものである。 これに対して、本発明として示す安定化剤とし
てのグリシンを用いた場合９，3″−ジアセチルミ
デカマイシンは良好に安定化されるもので、第２
１図中▲−▲は、グリシン150mgを用いたとき
（この時のPH値は、1.70を示した）の９，3″−ジ
アセチルミデカマイシンの安定化曲線を示し、ま
た■−■はグリシン300mgを用いたとき（PH値は
2.25を示した）の９，3″−ジアセチルミデカマイ
シンの安定化曲線を示し、さらに●−●は、グリ
シン400mgを用いたとき（PH値は2.50を示した）
の９，3″−ジアセチルミデカマイシンの安定化曲
線を示し、さらに★−★はグリシン900mgを用い
たとき（PH値2.96を示した）の９，3″−ジアセチ
ルミデカマイシンの安定化曲線を示した。この本
発明において、グリシン150mg（▲−▲）を用い
ときの安定化は対照に比べて、60％安定性が改善
されたものであり（30分値）、さらにグリシンを
より多く使用することにより、９，3″−ジアセチ
ルミデカマイシンの分解をほとんど生じないまで
に安定化せしめるものである。 実施例 22 実施例21のグリシンの代りに、安定化剤として
リン酸カルシウム150〜400mgを用いて、以下実施
例21と同様の操作で９，3″−ジアセチル−ミデカ
マイシンの安定性を検討した。 その結果は、第２２図に示す通りで第２２図中
◎−◎は対照（リン酸カルシウムを用いない場
合）としての９，3″−ジアセチルミデカマイシン
の安定性の経時変化の曲線を示すものである。ま
た第２２図中▲−▲は、リン酸カルシウム150mg
を用いたとき（PH値は1.71を示した）の９，3″−
ジアセチルミデカマイシンの安定化曲線を示し、
さらに■−■はリン酸カルシウム250mgを用いた
とき（PH値は2.24を示した）の９，3″−ジアセチ
ルミデカマイシンの安定化曲線を示し、さらに●
−●はリン酸カルシウム300mgを用いたとき（PH
値は2.73を示した）の９，3″−ジアセチルミデカ
マイシンの安定化曲線を示し、さらにまた★−★
はリン酸カルシウム400mgを用いたとき（PH値は
3.18を示した）の９，3″−ジアセチルミデカマイ
シンの安定化曲線を示したものである。 この結果９，3″−ジアセチルミデカマイシンは
リン酸カルシウムを用いることにより極めて良効
に安定化された。 実施例 23 実施例21のグリシンの代りに、安定化剤として
クリン酸トリナトリウム塩150〜300mgを用いて、
以下実施例21と同様の操作で９，3″−ジアセチル
ミデカマイシンの安定性を検討した。 その結果は、第２３図に示す通りで第２３図中
◎−◎は対照（クエン酸トリナトリウム塩を用い
ない場合としての９，3″−ジアセチルミデカマイ
シンの安定性の経時変化の曲線を示すものであ
る。また第２３図中▲−▲は、クエン酸トリナト
リウム塩150mgを用いたとき（PH値は1.69を示し
た）の９，3″−ジアセチルミデカマイシンの安定
化曲線を示し、さらに■−■はクエン酸トリナト
リウム塩225mgを用いたとき（PH値は2.35を示し
た）の９，3″−ジアセチルミデカマイシンの安定
化曲線を示し、さらに●−●はクエン酸トリナト
リウム塩250mgを用いたとき（PH値は2.72を示し
た）の９，3″−ジアセチルミデカマイシンの安定
化曲線を示し、さらにまた★−★はクエン酸トリ
ナトリウム塩300mgを用いたとき（PH値は3.32を
示した）の９，3″−ジアセチルミデカマイシンの
安定化曲線を示したものである。 この結果９，3″−ジアセチルミデカマイシンは
クエン酸トリナトリウム塩を用いることにより極
めて良効に安定化された。 実施例 24 実施例21のグリシンの代りに、安定化剤として
Asp・Na200〜500mgを用いて、以下実施例21と
同様の操作で９，3″−ジアセチルミデカマイシン
の安定性を検討した。 その結果は、第２４図に示す通りで第２４図中
◎−◎は対照（Asp・Naを用いない場合）とし
ての９，3″−ジアセチルミデカマイシンの安定性
の経時変化の曲線を示すものである。また第２４
図中▲−▲は、Asp・Na200mgを用いたとき（PH
値は1.73を示した）の９，3″−ジアセチルミデカ
マイシンの安定化曲線を示し、さらに■−■は
Asp・Na300mgを用いたとき（PH値は2.14を示し
た）の９，3″−ジアセチルミデカマイシンの安定
化曲線を示し、さらに●−●はAsp・Na400mgを
用いたとき（PH値は2.62を示した）の９，3″−ジ
アセチルミデカマイシンの安定化曲線を示し、さ
らにまた★−★はAsp・Na500mgを用いたとき
（PH値は3.04を示した）の９，3″−ジアセチルミ
デカマイシンの安定化曲線を示したものである。 この結果９，3″−ジアセチルミデカマイシンは
Asp・Naを用いることにより極めて良効に安定
化された。 実施例 25 実施例21のグリシンの代りに、安定化剤として
Glu・Na200〜300mgを用いて、以下実施例21と
同様の操作で９，3″−ジアセチルミデカマイシン
の安定性を検討した。 その結果は、第２５図に示す通りで第２５図中
◎−◎は対照（Glu・Naを用いない場合）とし
ての９，3″−ジアセチルミデカマイシンの安定性
の経時変化の曲線を示すものである。また第２５
図中▲−▲は、Glu・Na200mgを用いたとき（PH
値は1.69を示した）の９，3″−ジアセチルミデカ
マイシンの安定化曲線を示し、さらに■−■は
Glu・Na300mgを用いたとき（PH値は2.15を示し
た）の９，3″−ジアセチルミデカマイシンの安定
化曲線を示し、さらに●−●はGlu・Na400mgを
用いたとき（PH値は2.68を示した）の９，3″−ジ
アセチルミデカマイシンの安定化曲線を示し、さ
らにまた★−★はGlu・Na500mgを用いたとき
（PH値は3.15を示した）の９，3″−ジアセチルミ
デカマイシンの安定化曲線を示したものである。 この結果９，3″−ジアセチルミデカマイシンは
Glu・Naを用いることにより極めて良効に安定
化された。 実施例 26 日本薬局方第一液（PH1.2）40mlを37℃恒温槽
に保存後、TMS−19−Q200mgを加え、マグネチ
ツクスターラーで攪拌し、経時的（15分、30分、
60分）に５mlをサンプリングし吸光度（波長：
232nｍ）を測定し、溶出率を求めた。さらに、
日本薬局方第一液と日本薬局方第二液を混ぜ合
せ、PH２、PH３、PH４、PH５に調製した水溶液お
よび生理食塩水を用い、前記の操作に従い、各々
の溶出率を求めた。 その結果は第２６図に示す通りで、第２６図中
〇−〇はPH1.2の水溶液、●−●はPH２の水溶液、
△−△はPH３の水溶液、▲−▲はPH４の水溶液、
×−×はPH５の水溶液、×…×は生理食塩水にお
ける溶出曲線を示すものである。このことから、
PH1.2、PH２、PH３の水溶液における15分値の溶
出率は90％以上と良好であつた。しかし、PH４、
PH５の水溶液では、15分値の溶出率が40〜45％で
あり、さらに生理食塩水では15分値の溶出率が10
％と非常に悪かつた。このことは60分後のPHが、
PH1.2の水溶液ではPH1.62、PH２の水溶液ではPH
2.51、PH３の水溶液ではPH4.52、PH４の水溶液で
はPH5.90、PH５の水溶液ではPH5.85、生理食塩水
ではPH5.87であり、最終PHが4.5以下のPHで、溶
出率は、15分値でほとんど溶出せしめるものであ
つた。 実施例 27 生理食塩水40mlに水120mlを加え、37℃恒温槽
に保存後、TMS−19−Q200mg、グリシン340mg
にクエン酸０〜80mgを加え、マグネチツクスター
ラーで攪拌し、経時的（５分、15分、30分）にサ
ンプリングし吸光度（波長：232nｍ）を測定し
溶出率を求めた。 その結果は第２７図に示す通りで、第２７図中
〇−〇はクエン酸80mg、●−●はクエン酸60mg、
△−△はクエン酸40mg、▲−▲はクエン酸20mg、
×−×はクエン酸10mg、×…×は、クエン酸０mg
における溶出曲線を示すものである。この溶出曲
線からクエン酸量40mg以上の溶出率は、15分値
で、95％以上と良好であつた。しかしクエン酸量
20mgおよび10mgでは、15分値の溶出率が45〜55％
であり、さらにクエン酸量０mgでは、15分値の溶
出率は10％と非常に悪かつた。このことは30分後
のPHが、クエン酸量80mgではPH3.84、クエン酸量
60mgではPH4.00、クエン酸量40mgではPH4.23、ク
エン酸量20mgではPH5.08、クエン酸量10mgではPH
5.40、クエン酸量０mgでは、PH5.87であり、最終
PHが4.23以下のPHで、溶出率は、15分値でほとん
ど溶出せしめるものであつた。 実施例 28 生理食塩水40mlに水120mlを加え、37℃恒温槽
に保存後TMS−19−Q200mg、グリシン340mgで
酒石酸０〜80mgを加え、以下実施例27の操作で、
TMS−19−Ｑの溶出率を検討した。 その結果は第２８図に示す通りで、第２８図中
〇−〇は酒石酸80mg、●−●は酒石酸60mg、△−
△は酒石酸40mg、▲−▲は酒石酸20mg×−×は酒
石酸10mg、×…×は酒石酸０mgの溶出曲線を示す
ものである。この溶出曲線から酒石酸量40mg以上
の溶出率は、15分値で、95％以上と良好であつ
た。しかし酒石酸20mgおよび10mgでは15分値の溶
出率が40〜55％であり、さらに酒石酸０mgでは15
分値の溶出率は10％と非常に悪かつた。このこと
は30分後のPHが、酒石酸量80mgではPH3.77、酒石
酸量60mgではPH3.95、酒石酸量40mgではPH4.09、
酒石酸量20mgではPH4.96、酒石酸量10mgではPH
5.32、酒石酸量０mgではPH5.87であり、最終PHが
4.09以下のPHで、溶出率は、15分値でほとんど溶
出せしめるものであつた。 実施例 29 〔造粒物Ａの組成〕 TMS−19−Ｑ 105.3ｇ 軽質無水ケイ酸 30.0ｇ HPMC（ヒドロキシプロピルメチルセルロース：
信越化学社製） 7.0ｇ 〔造粒物Ｂ組成〕 グリシン 170.0ｇ 無水クエン酸
０〜40ｇ（０ｇ、10ｇ、20ｇ、30ｇ、40ｇ、） 軽質無水ケイ酸 10.0ｇ HPMC 5.0ｇ 賦形剤等 Ｌ−HPC（低置換−ヒドロキシプロピルセルロー
ス：信越化学社製） 40.0ｇ アビセルPH301（旭化成工業社製） 52.7〜12.7
ｇ（52.7ｇ、42.7ｇ、32.7ｇ、22.7ｇ、12.7ｇ） ステアリン酸マグネシウム 10.0ｇ 合 計 430.0ｇ TMS−19−Ｑ、軽質無水ケイ酸からなる混合
物に10％ｗ／wHPMC水溶液を加えて練合し、
次いで乾燥した後24メツシユ篩で篩過して造粒物
Ａを得た。 またグリシン、無水クエン酸（０〜40ｇ）、軽
質無水ケイ酸からなる混合物を５％ｗ／
wHPMC水溶液を噴霧結合剤として流動層造粒
機にて造粒し、乾燥後24メツシユで篩過を行つて
造粒物Ｂを得た。 次いで、造粒物Ａおよび造粒物ＢにＬ−HPC
およびアビセルPH301（用いたクエン酸量により
調整する：52.7〜12.7ｇ）、ステアリン酸マグネ
シウムを加えて混合し、この混合末を14×８mmに
成型圧縮して１錠（430mg）当りTMS−19−
Q100mg力価、グリシン170mg、クエン酸（０、
10、20、30、40mg）を含有する錠剤を得た。 次いでこのクエン酸０〜40mgのTMS−19−
Q100mg力価錠を、24時間絶食状態に置いた、ビ
ーグル犬（体重10Kg雄）８頭に５錠づつ100mlの
水とともに、経口投与し、経時的（15分、30分、
１時間、２時間、４時間、６時間）に2.5c.c.採血
し、バイオアツセイ法（マイクロコツカス・ルテ
ウスATCC9341被検菌使用）にて、各時間の血中
濃度を測定し、各クエン酸量におけるAUCを算
出した。 その平均AUCの結果は、第２９図に示す通り
であり、クエン酸量30mg〜40mgで、AUC値は、
飽和することがわかつた。 実施例 30 健康成人14名に、後述実施例35で得たグリシン
170mg、クエン酸35mgを含有するTMS−19−
Q100mg力価錠を空復時６錠づつ120mlの水ととも
に服用し、経時的（15分、30分、１時間、２時
間、４時間、６時間、８時間）に５ml採血し、バ
イオエツセイ法にて各時間の血中濃度を測定し
た。さらにクロスオーバー法にて、グリシンおよ
びクエン酸を除いたTMS−19−Q100mg力価錠を
実施例35に準じて調製し、これを上記の操作通り
投与し、血中濃度を測定した。その14名の平均血
中濃度は第３０図に示す通りで、第３０図中●−
●はグリシン、クエン酸含有TMS−19−Q100mg
力価錠の平均血中濃度曲線であり、Γ−Γは、グ
リシン、クエン酸を含有しないTMS−19−Q100
mg力価の平均血中濃度曲線である。この血中濃度
曲線から、グリシン、クエン酸含有TMS−19−
Ｑ錠の場合のAUCを求めると3.05μｇ力価・hr／
ml、グリシン、クエン酸を含有しないTMS−19
−Ｑ錠の場合のAUCを求めると1.65μｇ力価・
hr／mlであり、AUCはグリシン、クエン酸含有
TMS−19−Ｑ錠の方が約２倍改善されたもので
あつた。さらに、14名の中の無酸症群６名の平均
血中濃度は第３１図に示す通りで、第３１図中●
−●はグリシン、クエン酸含有TMS−19−Ｑ錠
〇−〇はグリシン、クエン酸を含有しないTMS
−19−Ｑ錠の血中濃度曲線である。この血中濃度
曲線からグリシン、クエン酸含有TMS−19−Ｑ
錠の場合のAUCを求めると、1.99μｇ力価・hr／
ml、グリシン、クエン酸を含有しないTMS−19
−Ｑ錠の場合のAUCを求めると0.23μｇ力価・
hr／mlとなり、AUCは、グリシン、クエン酸含
有TMS−19−Ｑ錠の方が約５倍改善されたもの
であつた。 実施例 31 日本薬局方第一液（PH1.2）40mlに水120mlを加
え、30℃恒温槽に保存後、ミデカマイシン200mg
を加え、マグネチツクスターラーで攪拌し、経時
的（５分、15分、30分）に５mlをサンプリングし
吸光度（波長232nｍ）を測定し、溶出率を求め
た。さらに日本薬局方第一液と日本薬局方第二液
を混ぜ合せ、PH２、PH３、PH４、PH５に調製した
水溶液および生理食塩水を用い、前記の操作に従
い溶出率を求めた。 その結果は、第３２図に示す通りで、第３２図
中Γ−ΓはPH1.2の水溶液●−●はPH２の水溶液、
△−△はPH３の水溶液、▲−▲はPH４の水溶液、
×−×はPH５の水溶液、×…×は生理食塩水にお
ける溶出曲線を示すものである。このことからPH
1.2、PH２、PH３の水溶液における15分値の溶出
率は95％以上と良好であつた。しかし、PH４、PH
５の水溶液では15分値の溶出率は、40〜60％であ
り、さらに生理食塩水では15分値の溶出率は、15
％と非常に悪かつた。このことは、30分後のPHが
PH1.2の水溶液ではPH1.68、PH２の水溶液ではPH
2.94、PH３の水溶液ではPH4.37、PH４の水溶液で
はPH5.66、PH５の水溶液ではPH5.75、生理食塩水
ではPH5.85であり、最終PHが4.37以下のPHで、溶
出率は、15分値でほとんど溶出せしめるものであ
つた。 実施例 32 実施例31と同様の操作、条件で９−プロピオニ
ルジヨサマイシンの溶出率を求めた。 その結果は、第３３図に示す通りで、第３３図
とΓ−ΓはPH1.2の水溶液、●−●はPH２の水溶
液、△−△はPH３の水溶液、▲−▲はPH４の水溶
液、×−×はPH５の水溶液、×…×は生理食塩水に
おける溶出曲線を示すものである。このことか
ら、PH1.2、PH２、PH３の水溶液における15分値
の溶出率は、95％以上と良好であつた。しかし、
PH４、PH５の水溶液では、15分値の溶出率は45〜
55％であり、さらに生理食塩水では15分値の溶出
率が、10％と非常に悪かつた。このことは、30分
後のPHが、PH1.2の水溶液ではPH1.69、PH２の水
溶液ではPH2.98、PH３の水溶液ではPH4.37、PH４
の水溶液ではPH5.67、PH５の溶液ではPH5.76、生
理食塩水ではPH5.84であり、最終PHが4.37以下の
PHで、溶出率は、15分値でほとんど溶出せしめる
ものであつた。 実施例 33 実施例31と同様の操作、条件でジヨサマイシン
の溶出率を求めた。 その結果は、第３４図に示す通りで、第３４図
中Γ−ΓはPH1.2の水溶液、●−●はPH２の水溶
液、△−△はPH３の水溶液、▲−▲はPH４の水溶
液、×−×はPH５の水溶液、×…×は生理食塩水の
溶出曲線を示すものである。このことから、PH
1.2、PH２、PH３の水溶液における15分値の溶出
率は、95％以上と良好であつた。しかし、PH４、
PH５の水溶液では、15分値の溶出率が50〜60％で
あり、さらに生理食塩水では15分値の溶出率が15
％と非常に悪かつた。このことは、30分後のPHが
PH1.2の水溶液ではPH1.65、PH２の水溶液ではPH
2.95、PH３の水溶液ではPH4.35、PH４の水溶液で
はPH5.65、PH５の水溶液ではPH5.72、生理食塩水
ではPH5.82であり、最終PHが4.35以下のPHで、溶
出率は、15分値でほとんど溶出せしめるものであ
つた。 実施例 34 実施例31の条件にさらに日本薬局方第一液と日
本薬局方第二液を混ぜ合せPH2.5の水溶液も調製
し、実施例31と同様操作で９，3″−ジアセチルミ
デカマイシンの溶出率を求めた。 その結果は、第３５図に示す通りで、第３５図
中Γ−ΓはPH1.2の水溶液、●−●はPH２の水溶
液、★−★はPH2.5の水溶液、△−△はPH３の水
溶液、▲−▲はPH４の水溶液、×−×はPH５の水
溶液、×…×は生理食塩水の溶出曲線を示すもの
である。このことから、PH1.2、PH２、PH2.5の水
溶液における15分値の溶出率は、95％以上と良好
であつた。しかしPH３の水溶液では、15分値の溶
出率が50％であり、さらにPH４、PH５の水溶液や
生理食塩水では、15分値の溶出率が５〜10％と悪
かつた。このことは、30分後のPHが、PH1.2の水
溶液ではPH1.96、PH2.0の水溶液では2.95、PH2.5
の水溶液ではPH3.77、PH３の水溶液ではPH4.37、
PH４の溶液ではPH5.63、PH５の水溶液では5.77、
生理食塩水では、PH5.80であり、最終PHが3.77以
下のPHで、溶出率は、15分値でほとんど溶出せし
めるものであつた。 実施例 35 〔造粒物Ａの組成〕 TMS−19−Ｑ 105.3ｇ 軽質無水ケイ酸 30.0ｇ HPMC 7.0ｇ 〔造粒物Ｂ組成〕 グリシン 170.0ｇ 無水クエン酸 35.0ｇ 軽質無水ケイ酸 10.0ｇ HPMC 5.0ｇ 〔賦形剤〕 Ｌ−HPC 40.0ｇ アビセルPH301 17.7ｇ ステアリン酸マグネシウム 10.0ｇ 合 計 430.0ｇ TMS−19−Ｑ、軽質無水ケイ酸からなる混合
物に10％（ｗ／ｗ）HPMC水溶液を加えて練合
した後乾燥し、次いで24メツシユ篩で、篩過して
造粒物Ａを得た。 またグリシン、無水クエン酸、軽質無水ケイ酸
からなる混合物に噴霧結合剤として５％（ｗ／
ｗ）HPMC水溶液を用いて流動層造粒機で造粒
を行ない、次いでこれを乾燥後、24メツシユで篩
過を行なつて造粒物Ｂを得た。この造粒物Ａおよ
び造粒物ＢにＬ−HPC、アビセルPH301、ステア
リン酸マグネシウムを加えて混合し、この混合末
を14×８mmに成型圧縮して１錠（430mg）当り
TMS−19−Q100mg力価グリシン170mg、クエン
酸35mgを含有する錠剤を得た。 また、この錠剤２錠をPH1.2、PH２、PH３、PH
４、PH５の水溶液生理食塩水の各40mlに水120ml
を用い、スターラー法で溶出率を求めると、各PH
とも、15分値で95％以上の良好な溶出率を示し
た。 実施例 36 ＜処方＞ TMS−19−Ｑ 105.3ｇ グリシン 170.0ｇ 無水クエン酸 35.0ｇ 軽質無水ケイ酸 35.0ｇ 白 糖 649.7ｇ HPMC 10.0ｇ 合 計 1000.0ｇ TMS−19−Ｑ、グリシン、無水クエン酸、軽
質無水ケイ酸、白糖からなる混合物に10％（ｗ／
ｗ）HPMC水溶液を加えて練合した。この練合
物を円筒式造粒機で顆粒にした後乾燥して１ｇ中
にTMS−19−Q100mg力価、グリシン170mg、ク
エン酸35mg含有する顆粒剤とした。またこの顆粒
剤２ｇを用いた各PHの溶出率は、15分値で95％以
上と良好であつた。 実施例 37 ＜処方＞ TMS−19−Ｑ 105.3ｇ グリシン 170.0ｇ 無水クエン酸 35.0ｇ 白 糖 699.7ｇ HPMC 20.0ｇ 合 計 1000.0ｇ TMS−19−Ｑ、グリシン、無水クエン酸、白
糖からなる混合物を流動層造粒法で造粒を行つ
た。この時噴霧結合剤として５％（ｗ／ｗ）
HPMC（50％アルコール溶液）を用いて造粒を行
つた。乾燥後30メツシユの篩で篩過して１ｇ中に
TMS−19−Q100mg力価グリシン170mg、クエン
酸35mgを含有する細粒を得た。また、この細粒２
ｇを用いた各PHの溶出率は、15分値で95％以上と
良好であつた。 実施例 38 〔造粒物Ａ組成〕 TMS−19−Ｑ 105.3ｇ 軽質無水ケイ酸 30.0ｇ HPMC 7.0ｇ 〔造粒物Ｂ組成〕 Glu・Na 150ｇ 酒石酸 35ｇ 軽質無水ケイ酸 10ｇ HPMC 5.0ｇ 〔賦形剤等〕 Ｌ−HPC 40.0ｇ アビセルPH301 17.7ｇ ステアリン酸マグネシウム 10.0ｇ 合 計 410.0ｇ 実施例35と同様の操作を行ない、１錠（410mg）
当りTMS−19−Q100mg力価、Glu・Na150mg、
酒石酸35mgを含有する錠剤を得た。またこの錠剤
２錠を用いた各PHでの溶出率は、15分値で95％以
上と良好であつた。 実施例 39 ＜処方＞ TMS−19−Ｑ 10.5ｇ リン酸カルシウム 15.0ｇ 無水クエン酸 3.5ｇ 軽質無水ケイ酸 3.0ｇ 白 糖 67.0ｇ HPMC 1.0ｇ 合 計 100.0ｇ 実施例36と同様の操作を行ない、１ｇ中に、
TMS−19−Q100mg力価、リン酸カルシウム150
mg、クエン酸35mgを含有する顆粒剤を得た。ま
た、この顆粒剤２ｇを用いた各PHでの溶出率は、
15分値で95％以上と良好であつた。 実施例 40 ＜処方＞ TMS−19−Ｑ 10.5ｇ Asp・Na 15.0ｇ 無水クエン酸 3.5ｇ 白 糖 69.0ｇ HPMC 2.0ｇ 合 計 100.0ｇ 実施例37と同様の操作を行ない、１ｇ中に
TMS−19−Q100mg力価Asp・Na150mg、クエン
酸35mgを含有する細粒を得た。また、この細粒２
ｇを用いた各PHでの溶出率は15分値で95％以上と
良好であつた。 実施例 41 ＜処方＞ ミデカマイシン 10ｇ リン酸カルシウム 7.5ｇ 無水クエン酸 1.8ｇ 軽質無水ケイ酸 1.5ｇ 白 糖 28.7ｇ HPMC（TC−５） 0.5ｇ 合 計 50ｇ 上記含量より成るミデカマイシン、グリシン、
無水クエン酸、軽質無水ケイ酸、白糧からなる混
合物に10％（ｗ／ｗ）HPMC水溶液を加えて練
合した。この練合物を円筒式造粒機で顆粒にした
後、乾燥して１ｇ中にミデカマイシン200mg、リ
ン酸カルシウム150mg、クエン酸36mgを含有する
顆粒剤を得た。またこの顆粒２ｇを用いた各PHで
の溶出率は、15分値で95％以上と良好であつた。 実施例 42 ＜処方＞ ９−プロピオニル−ジヨサマイシン 10ｇ グリシン 8.5ｇ 無水クエン酸 1.8ｇ 軽質無水ケイ酸 1.5ｇ 白 糖 27.7ｇ HPMC（TC−５） 0.5ｇ 合 計 50ｇ 実施例36と同様の操作を行ない、１ｇ中に９−
プロピオニル−ジヨサマイシン200mg、グリシン
170mg、クエン酸36mg含有する顆粒剤を得た。ま
たこの顆粒剤２ｇを用いた各PHでの溶出率は、15
分値で95％以上と良好であつた。 実施例 43 ＜処方＞ ジヨサマイシン 10ｇ グリシン 8.5ｇ 無水クエン酸 1.8ｇ 軽質無水ケイ酸 1.5ｇ 白 糖 27.7ｇ HPMC（TC−５） 0.5ｇ 合 計 50ｇ 実施例36と同様の操作を行ない、１ｇ中にジヨ
サマイシン200mg、グリシン170mg、クエン酸36mg
含有する顆粒剤を得た。またこの顆粒剤２ｇを用
いた各PHでの溶出率は、15分値で95％以上と良好
であつた。 実施例 44 ＜処方＞ ９，3″−ジアセチル−ミデカマイシン ５ｇ グリシン 8.5ｇ 酒石酸 2.0ｇ 軽質無水ケイ酸 1.5ｇ 白 糖 32.5ｇ HPMC（TC−５） 0.5ｇ 合 計 50ｇ 実施例36と同様の操作を行ない、１ｇ中に９，
3″−ジアセチル−ミデカマイシン100mg、グリシ
ン170mg、酒石酸40mg含有する顆粒剤を得た。ま
たこの顆粒剤２ｇを用いた各PHでの溶出率は、15
分値で、95％以上と良好であつた。 実施例 45 〔造粒物Ａ組成〕 TMS−19−Ｑ 105.3ｇ グリシン 70.0ｇ 軽質無水ケイ酸 20.0ｇ HPMC 10.0ｇ 〔造粒物Ｂ組成〕 グリシン 100.0ｇ 無水クエン酸 35.0ｇ 軽質無水ケイ酸 10.0ｇ HPMC 5.0ｇ 〔賦形剤等〕 Ｌ−HPC 30.0ｇ アビセルPH301 6.7ｇ ステアリン酸マグネシウム 8.0ｇ 合 計 400.0ｇ TMS−19−Ｑ、グリシン、軽質無水ケイ酸か
らなる混合物に、10％（ｗ／ｗ）HPMC水溶液
を加えて練合した後乾燥し、次いで32メツシユ篩
で篩過して造粒物Ａを得た。 またグリシン、無水クエン酸、軽質無水ケイ酸
からなる混合物に10％（ｗ／ｗ）HPMC水溶液
を加えて練合した後乾燥し、次いで32メツシユ篩
で篩過して造粒物Ｂを得た。 この造粒物Ａおよび造粒物Ｂに、Ｌ−HPC、
アビセルPH301、ステアリン酸マグネシウムを加
えて混合し、この混合末をザナシ−LZ−64
（Zanashi社製）で硬カプセルに充填して１カプ
セル（400mg）当りTMS100mg力価、グリシン170
mg、クエン酸35mgを含有するカプセル剤を得た。 またこのカプセル剤２カプセルを各々PH1.2、
PH２、PH３、PH４、PH５の水溶液、および生理食
塩水による溶出率は、各PHとも15分値で95％以上
の良好な溶出率を示した。 実施例 46 〔造粒物Ａ組成〕 TMS−19−Ｑ 105.3ｇ Glu・Na 50.0ｇ 軽質無水ケイ酸 25.0ｇ HPMC 7.0ｇ 〔造粒物Ｂ組成〕 Glu・Na 100.0ｇ 酒石酸 35.0ｇ 軽質無水ケイ酸 10.0ｇ HPMC 5.0ｇ 〔賦形剤等〕 Ｌ−HPC 30.0ｇ アビセルPH301 6.7ｇ ステアリン酸マグネシウム 6.0ｇ 合 計 380.0ｇ 実施例45と同様の操作を行ない、１カプセル
（380mg）当り、TMS−19−Q100mg、Glu・
Na150mg、酒石酸35mgを含有するカプセル剤を得
た。 またこのカプセル剤２カプセルを用いた各PHで
の溶出率は、15分値で95％以上と良好であつた。
第１図はミデカマイシンの安定性の経時変化お
よびミデカマイシンの分解によつて生じた成分の
生成比率の経時変化、さらにグリシン添加による
ミデカマイシンの安定化曲線を示し、第２図はリ
ン酸カルシウム添加によるミデカマイシンの安定
化曲線を示し、第３図はクエン酸トリナトリウム
塩添加によるミデカマイシンの安定化曲線を示
し、第４図はＬ−アスパラギン酸モノナトリウム
塩添加によるミデカマイシンの安定化曲線を示
し、第５図はＬ−グルタミン酸モノナトリウムの
安定化曲線を示し、第６図はジヨサマイシンの安
定性の経時変化、およびジヨサマイシンの分解に
よつて生じた成分の生成比率の経時変化、さらに
グリシン添加によるジヨサマイシンの安定化曲線
を示し、第７図はリン酸カルシウム添加によるジ
ヨサマイシンの安定化曲線を有し、第８図はクエ
ン酸トリナトリウム塩添加によるジヨサマイシン
の安定化曲線を示し、第９図はＬ−アスパラギン
酸モノナトリウム塩添加によるジヨサマイシンの
安定化曲線を示し、第１０図はＬ−グルタミン酸
モノナトリウム塩添加によるジヨサマイシンの安
定化曲線を示し、第１１図は９−プロピオニルジ
ヨサマイシンの安定性の経時変化、および９−プ
ロピオニルジヨサマイシンの分解によつて生じた
成分の生成比率の経時変化、さらにグリシン添加
による９−プロピオニルジヨサマイシンの安定化
曲線を示し、第１２図はリン酸カルシウム添加に
よる９−プロピオニルジヨサマイシンの安定化曲
線を示し、第１３図はクエン酸トリナトリウム塩
添加による９−プロピオニルジヨサマイシンの安
定化曲線を示し、第１４図はＬ−アスパラギン酸
モノナトリウム塩添加による９−プロピオニルジ
ヨサマイシンの安定化曲線を示し、第１５図はＬ
−グルタミン酸モノナトリウム塩添加による９−
プロピオニルジヨサマイシンの安定化曲線を示
し、第１６図はTMS−19−Ｑの安定性の経時変
化、およびTMS−19−Ｑの分解によつて生じた
成分比率の経時変化、さらにグリシン添加による
TMS−19−Ｑの安定性曲線を示し、第１７図は
リン酸カルシウム添加によるTMS−19−Ｑの安
定性曲線を示し、第１８図はクエン酸トリナトリ
ウム塩添加によるTMS−19−Ｑの安定性曲線を
示し、第１９図はＬ−アスパラギン酸モノナトリ
ウム塩添加によるTMS−19−Ｑの安定性曲線を
示し、第２０図はＬ−グルタミン酸モノナトリウ
ム塩添加によるTMS−19−Ｑの安定性曲線を示
し、第２１図は９，3″−ジアセチルミデカマイシ
ンの安定性の経時変化、および９，3″−ジアセチ
ルミデカマイシンの分解によつて生じた成分の生
成比率の経時変化、さらにグリシン添加による
９，3″−ジアセチルミデカマイシンの安定性曲線
を示し、第２２図はリン酸カルシウム添加による
９，3″−ジアセチルミデカマイシンの安定性曲線
を示し、第２３図はクエン酸トリナトリウム塩添
加による９，3″−ジアセチルミデカマイシンの安
定性曲線を示し、第２４図はＬ−アスパラギン酸
モノナトリウム塩添加による９，3″−ジアセチル
ミデカマイシンの安定性曲線を示し、第２５図は
Ｌ−グルタミン酸モノナトリウム塩添加による
９，3″−ジアセチルミデカマイシンの安定性曲線
を示し、第２６図はTMS−19−ＱのPHに対する
溶出曲線を示し、第２７図はTMS−19−Ｑのク
エン酸量に対する溶出曲線を示し、第２８図は
TMS−19−Ｑの酒石酸量に対する溶出曲線を示
し、第２９図はTMS−19−Ｑ錠を用いたビーグ
ル犬による血中濃度曲線を示し、第３０図は
TMS−19−Ｑ錠を用いた人による血中濃度曲線
を示し、第３１図はTMS−19−Ｑ錠を用いた無
酸症群による血中濃度曲線を示し、第３２図はミ
デカマイシンのPHに対する溶出曲線を示し、第３
３図は９−プロピオニルジヨサマイシンのPHに対
する溶出曲線を示し、第３４図はジヨサマイシン
PHに対する溶出曲線を示し、第３５図は９，3″−
ジアセチルミデカマイシンのPHに対する溶出曲線
を示す。
よびミデカマイシンの分解によつて生じた成分の
生成比率の経時変化、さらにグリシン添加による
ミデカマイシンの安定化曲線を示し、第２図はリ
ン酸カルシウム添加によるミデカマイシンの安定
化曲線を示し、第３図はクエン酸トリナトリウム
塩添加によるミデカマイシンの安定化曲線を示
し、第４図はＬ−アスパラギン酸モノナトリウム
塩添加によるミデカマイシンの安定化曲線を示
し、第５図はＬ−グルタミン酸モノナトリウムの
安定化曲線を示し、第６図はジヨサマイシンの安
定性の経時変化、およびジヨサマイシンの分解に
よつて生じた成分の生成比率の経時変化、さらに
グリシン添加によるジヨサマイシンの安定化曲線
を示し、第７図はリン酸カルシウム添加によるジ
ヨサマイシンの安定化曲線を有し、第８図はクエ
ン酸トリナトリウム塩添加によるジヨサマイシン
の安定化曲線を示し、第９図はＬ−アスパラギン
酸モノナトリウム塩添加によるジヨサマイシンの
安定化曲線を示し、第１０図はＬ−グルタミン酸
モノナトリウム塩添加によるジヨサマイシンの安
定化曲線を示し、第１１図は９−プロピオニルジ
ヨサマイシンの安定性の経時変化、および９−プ
ロピオニルジヨサマイシンの分解によつて生じた
成分の生成比率の経時変化、さらにグリシン添加
による９−プロピオニルジヨサマイシンの安定化
曲線を示し、第１２図はリン酸カルシウム添加に
よる９−プロピオニルジヨサマイシンの安定化曲
線を示し、第１３図はクエン酸トリナトリウム塩
添加による９−プロピオニルジヨサマイシンの安
定化曲線を示し、第１４図はＬ−アスパラギン酸
モノナトリウム塩添加による９−プロピオニルジ
ヨサマイシンの安定化曲線を示し、第１５図はＬ
−グルタミン酸モノナトリウム塩添加による９−
プロピオニルジヨサマイシンの安定化曲線を示
し、第１６図はTMS−19−Ｑの安定性の経時変
化、およびTMS−19−Ｑの分解によつて生じた
成分比率の経時変化、さらにグリシン添加による
TMS−19−Ｑの安定性曲線を示し、第１７図は
リン酸カルシウム添加によるTMS−19−Ｑの安
定性曲線を示し、第１８図はクエン酸トリナトリ
ウム塩添加によるTMS−19−Ｑの安定性曲線を
示し、第１９図はＬ−アスパラギン酸モノナトリ
ウム塩添加によるTMS−19−Ｑの安定性曲線を
示し、第２０図はＬ−グルタミン酸モノナトリウ
ム塩添加によるTMS−19−Ｑの安定性曲線を示
し、第２１図は９，3″−ジアセチルミデカマイシ
ンの安定性の経時変化、および９，3″−ジアセチ
ルミデカマイシンの分解によつて生じた成分の生
成比率の経時変化、さらにグリシン添加による
９，3″−ジアセチルミデカマイシンの安定性曲線
を示し、第２２図はリン酸カルシウム添加による
９，3″−ジアセチルミデカマイシンの安定性曲線
を示し、第２３図はクエン酸トリナトリウム塩添
加による９，3″−ジアセチルミデカマイシンの安
定性曲線を示し、第２４図はＬ−アスパラギン酸
モノナトリウム塩添加による９，3″−ジアセチル
ミデカマイシンの安定性曲線を示し、第２５図は
Ｌ−グルタミン酸モノナトリウム塩添加による
９，3″−ジアセチルミデカマイシンの安定性曲線
を示し、第２６図はTMS−19−ＱのPHに対する
溶出曲線を示し、第２７図はTMS−19−Ｑのク
エン酸量に対する溶出曲線を示し、第２８図は
TMS−19−Ｑの酒石酸量に対する溶出曲線を示
し、第２９図はTMS−19−Ｑ錠を用いたビーグ
ル犬による血中濃度曲線を示し、第３０図は
TMS−19−Ｑ錠を用いた人による血中濃度曲線
を示し、第３１図はTMS−19−Ｑ錠を用いた無
酸症群による血中濃度曲線を示し、第３２図はミ
デカマイシンのPHに対する溶出曲線を示し、第３
３図は９−プロピオニルジヨサマイシンのPHに対
する溶出曲線を示し、第３４図はジヨサマイシン
PHに対する溶出曲線を示し、第３５図は９，3″−
ジアセチルミデカマイシンのPHに対する溶出曲線
を示す。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 少なくとも９−ヒドロキシ−10，12−ジエノ
基を分子内に有する９−ヒドロキシ系16員環マク
ロライド抗生物質、少なくとも９−アシルオキシ
−10，12−ジエノ基を分子内に有する９−アシル
オキシ系16員環マクロライド抗生物質および少な
くとも塩基性糖と中性糖とが分子内にてエーテル
結合した基を有する16員環マクロライド抗生物質
からなる群より選ばれた一種の16員環マクロライ
ド抗生物質経口用製剤において、該16員環マクロ
ライド抗生物質および中性アミノ酸またはその塩
基性塩、酸性アミノ酸モノ塩基性塩、塩基性アミ
ノ酸、一価有機カルボン酸塩基性塩、二価有機カ
ルボン酸モノまたはジ塩基性塩、三価有機カルボ
ン酸ジまたはトリ塩基性塩、ウロン酸塩基性塩お
よび水溶液中でPH5.5〜10を呈する無機塩類制酸
剤からなる群より選ばれた安定化剤の１種または
２種以上を含有せしめることを特徴とする該16員
環マクロライド抗生物質の安定な経口用製剤。 ２ 少なくとも９−ヒドロキシ−10，12−ジエノ
基を分子内に有する９−ヒドロキシ系16員環マク
ロライド抗生物質、少なくとも９−アシルオキシ
−10，12−ジエノ基を分子内に有する９−アシル
オキシ系16員環マクロライド抗生物質および少な
くとも塩基性糖と中性糖とが分子内にてエーテル
結合した基を有する16員環マクロライド抗生物質
からなる群より選ばれた一種の16員環マクロライ
ド抗生物質が、SF−837、ジヨサマイシン、3″−
プロピオニルロイコマイシンA5、９，3″−ジア
セチルSF−837または９−プロピオニルジヨサマ
イシンである特許請求の範囲第１項記載の経口用
製剤。 ３ 安定化剤が、グリシン、グリシン・アルミニ
ウム塩、アラニン、グルタミン酸モノナトリウム
塩、アスパラギン酸モノナトリウム塩、ヒスチジ
ン、クエン酸トリナトリウム塩、酒石酸モノナト
リウム塩、リン酸カルシウム、リン酸マグネシウ
ム、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテー
ト、アルギン酸ナトリウム塩である特許請求の範
囲第１項記載の経口用製剤。 ４ 16員環マクロライド抗生物質100mg力価当り、
安定化剤が10mg以上である特許請求の範囲第１項
記載の経口用製剤。 ５ 特許請求の範囲第１項の16員環マクロライド
抗生物質経口用製剤に、水溶液中でPH2.5〜４を
呈する一価有機カルボン酸、二価有機カルボン
酸、三価有機カルボン酸またはその酸性モノ塩基
性塩およびリン酸２水素ナトリウムおよびリン酸
２水素カリウムからなる群より選ばれる酸性多価
無機酸モノ塩基性塩からなる群より選ばれた１種
または２種以上の溶解促進物質を含有せしめてな
る特許請求の範囲第１項記載の経口用製剤。 ６ 溶解促進物質が、酒石酸、クエン酸、クエン
酸モノナトリウム塩またはリン酸２水素ナトリウ
ムである特許請求の範囲第５項記載の経口用製
剤。 ７ 16員環マクロライド抗生物質100mg力価当り、
水溶液中でPH2.5〜４を呈する溶解促進剤が５mg
以上である特許請求の範囲第５項記載の経口用製
剤。 ８ 少なくとも９−ヒドロキシ−10，12−ジエノ
基を分子内に有する９−ヒドロキシ系16員環マク
ロライド抗生物質、少なくとも９−アシルオキシ
−10，12−ジエノ基を分子内に有する９−アシル
オキシ系16員環マクロライド抗生物質および少な
くとも塩基性糖と中性糖とが分子内にてエーテル
結合した基を有する16員環マクロライド抗生物質
からなる群より選ばれた一種の16員環マクロライ
ド抗生物質に中性アミノ酸またはその塩基性塩、
酸性アミノ酸モノ塩基性塩、塩基性アミノ酸、一
価有機カルボン酸塩基性塩、二価有機カルボン酸
モノまたはジ塩基性塩、三価有機カルボン酸ジま
たはトリ塩基性塩、ウロン酸塩基性塩および水溶
液中でPH5.5〜10を呈する無機塩類制酸剤からな
る群より選ばれた安定化剤の１種または２種以上
を含有せしめることを特徴とする酸性液中での該
16員環マクロライド抗生物質の安定化法。 ９ 少なくとも９−ヒドロキシ−10，12−ジエノ
基を分子内に有する９−ヒドロキシ系16員環マク
ロライド抗生物質、少なくとも９−アシルオキシ
−10，12−ジエノ基を分子内に有する９−アシル
オキシ系16員環マクロライド抗生物質および少な
くとも塩基性糖と中性糖とが分子内にてエーテル
結合した基を有する16員環マクロライド抗生物質
からなる群より選ばれた一種の16員環マクロライ
ド抗生物質が、SF−837、ジヨサマイシン、3″−
プロピオニルロイコマイシンA5、９，3″−ジア
セチルSF−837または９−プロピオニルジヨサマ
イシンである特許請求の範囲第８項記載の安定化
法。 １０ 安定化剤が、グリシン、グリシン・アルミ
ニウム塩、アラニン、グルタミン酸モノナトリウ
ム塩、アスパラギン酸モノナトリウム塩、ヒスチ
ジン、クエン酸トリナトリウム塩、酒石酸モノナ
トリウム塩、リン酸カルシウム、リン酸マグネシ
ウム、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテー
トアルギン酸ナトリウム塩である特許請求の範囲
第８項記載の安定化法。 １１ 特許請求の範囲第８項の16員環マクロライ
ド抗生物質に、水溶液中でPH2.5〜４を呈する一
価有機カルボン酸、二価有機カルボン酸、三価有
機カルボン酸またはその酸性モノ塩基性塩および
リン酸２水素ナトリウムおよびリン酸２水素カリ
ウムからなる群より選ばれる酸性多価無機酸モノ
塩基性塩からなる群より選ばれた１種または２種
以上の溶解促進物質を含有せしめてなる特許請求
の範囲第８項記載の安定化法。 １２ 溶解促進物質が、酒石酸、クエン酸、クエ
ン酸モノナトリウム塩またはリン酸２水素ナトリ
ウムである特許請求の範囲第１１項記載の安定化
法。
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57212942A JPS59104326A (ja) | 1982-12-04 | 1982-12-04 | マクロライド抗生物質の安定な経口用製剤および安定化法 |
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