【発明の詳細な説明】[Detailed description of the invention]
本発明は次の一般式（）
（式中、Ｒは水素原子またはバニリル基を示
す）
で表わされるシクロヘキサンカルボン酸誘導体ま
たはその塩を含有する新規消化性潰瘍治療剤に関
する。
消化性潰瘍は胃潰瘍と十二指腸潰瘍をひつくる
めて総称されている。その病因は現在でも完全に
は解明されていないが、攻撃因子と防御因子のバ
ランスがくずれ、攻撃因子が防御因子よりも強く
なつたときにおこるものと考えられている。攻撃
因子としては胃液すなわち、酸およびペプシンが
あげられ、防御因子としては粘膜抵抗や粘液防御
力などがあげられる。すなわち、胃酸やペプシン
などによる胃、十二指腸への攻撃に対し、粘膜抵
抗や粘液防御力が耐えられなくなつたときに消化
性潰瘍が発生すると考えられている。また、その
患者数は再発をくりかえすことから、増加する傾
向にある。
本発明者らは、優れた消化性潰瘍治療剤を見い
だすべく鋭意検討した結果、上記一般式（）で
表わされる化合物が、優れた消化性潰瘍治療作用
を有し、なおかつ安全な薬剤であることを見いだ
し本発明を完成した。
従つて、本発明の目的は優れた消化性潰瘍治療
剤を提供せんとするにある。
本発明の活性成分である一般式（）で表わさ
れる化合物のうち、Ｒが水素の場合、すなわち、
４―グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸
は、ジヤーナル・オブ・メデイシナル・ケミスト
リイ（J.M.C），15(3)，247（1972）に記載されて
いる化合物であるが、抗線溶活性が極めて弱いこ
とが知られているにすぎない。また、Ｒがバニリ
ル基の場合、すなわち、４―グアニジノメチルシ
クロヘキサンカルボン酸バニリルエステルは、４
―グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸ま
たはその反応性誘導体にバニリンを反応させるこ
とにより製造される。反応性誘導体としては、酸
クロライド、酸ブロマイドなどの酸ハライドやア
ルキル炭酸エステルなどとの混合酸無水物があげ
られる。また、遊離酸のまま反応させる場合に
は、ジシクロヘキシルカルボジイミドなどの縮合
剤を用いるのが好適である。
本発明の活性成分である一般式（）で表わさ
れる化合物は、種々の実験潰瘍モデルに対して優
れた抗潰瘍作用を有する。
すなわち、ラツトを使用した幽門結紮潰瘍、酢
酸潰瘍、ストレス潰瘍などに対して優れた抑制効
果を示した。
例えば、酢酸潰瘍に対しては、４―グアニジノ
メチルシクロヘキサンカルボン酸バニリルエステ
ルの場合、125mg／Kg10日間経口投与で49％，250
mg／Kg10日間経口投与で65％の抑制を示した。
また、幽門結紮潰瘍に対しては、４―グアニジ
ノメチルシクロヘキサンカルボン酸バニリルエス
テルの場合は、200mg／Kg腹腔内投与でほぼ完全
に抑制し、また、４―グアニジノメチルシクロヘ
キサンカルボン酸は300mg／Kg腹腔内投与で有意
に抑制した。
また、ラツトにおける急性毒性試験の結果、経
口投与におけるLD50値は４―グアニジノメチル
シクロヘキサンカルボン酸バニリルエステルは３
ｇ／Kg以上であり、安全であることが確認され
た。
本発明の消化性潰瘍治療剤は、経口、非経口投
与のいずれにおいても作用を発揮するが、経口投
与が投与の簡便さの故に好ましい。
経口投与間の剤型としては、錠剤、カプセル
剤、散剤、顆粒剤およびシロツプ剤等があげら
れ、これらの剤型にする場合、乳糖、コーンスタ
ーチ、結晶セルロースなどの賦形剤、ステアリン
酸マグネシウムなどの滑沢剤、ヒドロキシプロピ
ルセルロースなどの結合剤やその他着色剤、香
料、甘味料などを加えることは何ら差し支えな
い。
投与量は、年令、症状などにより増減させるこ
とができるが、成人に対し約50〜1500mg／日が好
ましい。
次に実施例を挙げて本発明を詳細に説明する
が、もとより本発明はこれにより制限されるもの
ではない。
実施例 １
トランス―４―グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸2′―メトキシ―4′―ホルミルフエ
ニルエステル塩酸塩：
トランス―４―グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸塩酸塩7.1ｇ、バニリン5.0ｇおよび
ジシクロヘキシルカルボジイミド7.2ｇをピリジ
ン100mlに懸濁させ、30℃で15時間反応させた。
不溶物を別後、溶媒を留去した。残渣に0.1N
塩酸100ml、酢酸エチル100mlを加え、１時間撹拌
した後不溶物を別し、液部を分液し有機層を濃
縮した。残渣にエーテルを加え撹拌して白色結晶
のトランス―４―グアニジノメチルシクロヘキカ
ルボン酸2′―メトキシ―4′―ホルミルフエニルエ
ステル塩酸塩9.6ｇ（収率86.5％）を得た。この
ものはイソプロピルアルコール―エーテルから再
結晶して、融点110〜111℃の白色結晶を得た。
IR（ヌジヨーン）νmax
cm-1：1760
元素分析 C17H23N3O4・HClとして
計算値(%) Ｃ：55.21，Ｈ：6.54，Ｎ：11.36
測定値(%) Ｃ：54.74，Ｈ：6.66，Ｎ：11.22
実施例 ２
幽門結紮潰瘍に対する作用：
体重160〜180ｇのSD系雄ラツトを用い、20時
間絶食後、エーテル麻酔下に開腹し、幽門―十二
指腸接合部を結紮し、術後18時間目にラツトをエ
ーテル麻酔下に開腹し、噴門を結紮した後、胃を
適出し、大彎に沿つて切開し肉眼的に観察した。
薬物は手術直後に腹腔内に投与した。なお、異の
障害の程度はアダミ（Adami）らの方法により
等級化し、評価した。
結果を表１に示す。
０＝損傷なし
１＝出血斑あり
２＝小潰瘍（径＜３mm）１〜５個
３＝小潰瘍（＞５個）または大潰瘍（１個）
４＝大潰瘍多数
５＝せん孔性潰瘍あり
The present invention is based on the following general formula () The present invention relates to a novel peptic ulcer therapeutic agent containing a cyclohexanecarboxylic acid derivative or a salt thereof represented by the following formula (wherein R represents a hydrogen atom or a vanillyl group). Peptic ulcer is a general term that includes gastric ulcer and duodenal ulcer. Although its etiology is still not completely understood, it is thought to occur when the balance between aggressive and defensive factors is disrupted, and the aggressive factors become stronger than the defensive factors. Attack factors include gastric juice, that is, acid and pepsin, and defense factors include mucosal resistance and mucus defense power. In other words, peptic ulcers are thought to occur when the mucous membrane resistance and mucus defense power can no longer withstand attacks on the stomach and duodenum by gastric acid, pepsin, and the like. Furthermore, the number of patients tends to increase due to repeated recurrences. As a result of intensive studies to find an excellent peptic ulcer treatment, the present inventors found that the compound represented by the above general formula () has an excellent peptic ulcer treatment effect and is a safe drug. They discovered this and completed the present invention. Therefore, an object of the present invention is to provide an excellent therapeutic agent for peptic ulcers. In the compound represented by the general formula () which is the active ingredient of the present invention, when R is hydrogen, that is,
4-Guanidinomethylcyclohexanecarboxylic acid is a compound described in Journal of Medicinal Chemistry (JMC), 15(3), 247 (1972), but it is known to have extremely weak antifibrinolytic activity. It's just that. Further, when R is a vanillyl group, that is, 4-guanidinomethylcyclohexanecarboxylic acid vanillyl ester is 4-guanidinomethylcyclohexanecarboxylic acid vanillyl ester.
-Produced by reacting guanidinomethylcyclohexanecarboxylic acid or its reactive derivative with vanillin. Examples of reactive derivatives include acid halides such as acid chloride and acid bromide, and mixed acid anhydrides with alkyl carbonate esters. Further, when the free acid is reacted as it is, it is preferable to use a condensing agent such as dicyclohexylcarbodiimide. The compound represented by the general formula (), which is the active ingredient of the present invention, has excellent anti-ulcer effects on various experimental ulcer models. That is, it showed excellent suppressive effects on pyloric ligation ulcers, acetic acid ulcers, stress ulcers, etc. in rats. For example, for acetic acid ulcer, in the case of 4-guanidinomethylcyclohexanecarboxylic acid vanillyl ester, oral administration of 125mg/Kg for 10 days resulted in 49%, 250%
Oral administration of mg/Kg for 10 days showed 65% inhibition. In addition, for pyloric ligation ulcer, 4-guanidinomethylcyclohexanecarboxylic acid vanillyl ester was almost completely inhibited by intraperitoneal administration of 200mg/Kg, and 4-guanidinomethylcyclohexanecarboxylic acid was administered at 300mg/Kg. It was significantly suppressed by intraperitoneal administration. Additionally, as a result of an acute toxicity test in rats, the LD 50 value for oral administration of 4-guanidinomethylcyclohexanecarboxylic acid vanillyl ester was 3.
g/Kg or more, and was confirmed to be safe. Although the peptic ulcer therapeutic agent of the present invention exhibits its effects when administered either orally or parenterally, oral administration is preferred because of the ease of administration. Dosage forms for oral administration include tablets, capsules, powders, granules, syrups, etc. When making these forms, excipients such as lactose, cornstarch, crystalline cellulose, magnesium stearate, etc. There is no problem in adding a lubricant, a binder such as hydroxypropyl cellulose, and other coloring agents, flavors, sweeteners, etc. The dosage can be increased or decreased depending on age, symptoms, etc., but is preferably about 50 to 1500 mg/day for adults. EXAMPLES Next, the present invention will be explained in detail with reference to Examples, but the present invention is not limited thereto. Example 1 Trans-4-guanidinomethylcyclohexanecarboxylic acid 2'-methoxy-4'-formylphenyl ester hydrochloride: 7.1 g of trans-4-guanidinomethylcyclohexanecarboxylic acid hydrochloride, 5.0 g of vanillin and 7.2 g of dicyclohexylcarbodiimide. It was suspended in 100 ml of pyridine and reacted at 30°C for 15 hours.
After separating the insoluble matter, the solvent was distilled off. 0.1N on residue
100 ml of hydrochloric acid and 100 ml of ethyl acetate were added, and after stirring for 1 hour, insoluble materials were separated, the liquid portion was separated, and the organic layer was concentrated. Ether was added to the residue and stirred to obtain 9.6 g (yield: 86.5%) of trans-4-guanidinomethylcyclohexicarboxylic acid 2'-methoxy-4'-formylphenyl ester hydrochloride as white crystals. This product was recrystallized from isopropyl alcohol-ether to obtain white crystals with a melting point of 110-111°C. IR (neutral) νmax cm -1 : 1760 Elemental analysis Calculated value (%) as C 17 H 23 N 3 O 4・HCl C: 55.21, H: 6.54, N: 11.36 Measured value (%) C: 54.74, H: 6.66, N: 11.22 Example 2 Effect on pylorus ligation ulcer: Using SD male rats weighing 160-180 g, after fasting for 20 hours, the abdomen was opened under ether anesthesia, the pylorus-duodenal junction was ligated, and 18 days after surgery. At 30 minutes, the rat's abdomen was opened under ether anesthesia, the cardia was ligated, and the stomach was removed, incised along the greater curvature, and visually observed.
The drug was administered intraperitoneally immediately after surgery. The degree of different disorders was graded and evaluated using the method of Adami et al. The results are shown in Table 1. 0 = No lesions 1 = Bleeding spots 2 = 1 to 5 small ulcers (<3 mm in diameter) 3 = Small ulcers (>5) or large ulcers (1) 4 = Many large ulcers 5 = Perforated ulcers present
【表】
ルシクロヘキサンカルボン酸塩酸塩
また、この時、摘出冑内の胃液量は、コントロ
ール群が約7.3mlであるのに対し、化合物Ａ投与
群では2.62±0.30mlであつた。従つて強力な胃液
分泌抑制作用を示した。
実施例 ３
酢酸潰瘍に対する作用：
体重200ｇ前後のSD系雄性ラツトを用い、エー
テル麻酔下で開腹し、10％酢酸水溶液0.05mlを胃
の幽門部に近い部位で漿膜と筋肉の間へ注入し、
切開部を縫合した。翌日より0.5％カルボキシメ
チルセルロースに溶解した試料を毎日１回容量１
ml／100ｇの割合で10日間連日経口的に投与した。
その間自由摂餌、摂水させた。10日後ラツトを開
腹し、酢酸注入部位の潰瘍について下記の基準に
より評価し、その結果を表２に示した。
評価基準
１…潰瘍部面積 ０〜10mm2
２… 〃 11〜20mm2
３… 〃 21〜30mm2
４… 〃 31〜40mm2
５… 〃 40mm2以上[Table] Luciclohexanecarboxylic hydrochloride Also, at this time, the amount of gastric juice in the excised capsule was approximately 7.3 ml in the control group, while it was 2.62±0.30 ml in the Compound A administration group. Therefore, it showed a strong suppressive effect on gastric juice secretion. Example 3 Effect on acetic acid ulcer: Using male SD rats weighing around 200 g, the abdomen was opened under ether anesthesia, and 0.05 ml of a 10% acetic acid aqueous solution was injected between the serosa and the muscle at a site near the pylorus of the stomach.
The incision was sutured. From the next day, add 1 volume of the sample dissolved in 0.5% carboxymethylcellulose once every day.
It was orally administered at a rate of ml/100g for 10 consecutive days.
During this time, the animals were allowed to drink food and water ad libitum. After 10 days, the rat's abdomen was opened, and the ulcer at the acetic acid injection site was evaluated according to the following criteria. The results are shown in Table 2. Evaluation criteria 1... Ulcer area 0-10mm 2 2... 〃 11-20mm 2 3... 〃 21-30mm 2 4... 〃 31-40mm 2 5... 〃 40mm 2 or more
【表】【table】