JPS645878B2 - - Google Patents
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- JPS645878B2 JPS645878B2 JP57092583A JP9258382A JPS645878B2 JP S645878 B2 JPS645878 B2 JP S645878B2 JP 57092583 A JP57092583 A JP 57092583A JP 9258382 A JP9258382 A JP 9258382A JP S645878 B2 JPS645878 B2 JP S645878B2
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- polyhydric alcohol
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/52—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- C07K14/555—Interferons [IFN]
- C07K14/56—IFN-alpha
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/52—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- C07K14/555—Interferons [IFN]
- C07K14/565—IFN-beta
-
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- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S435/00—Chemistry: molecular biology and microbiology
- Y10S435/8215—Microorganisms
- Y10S435/948—Microorganisms using viruses or cell lines
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
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- Organic Chemistry (AREA)
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- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
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- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
本発明は培養細胞からインターフエロンを産生
する際に多価アルコールを用いることによるイン
ターフエロンの大量生産方法に関するものであ
る。 長野ら（Ccmpt.Rend.Soc.Biol.、148巻、1700
頁、1954年）およびIsaacsら（Proc.Roy.Soc.
SerB、147巻、258頁、1957年）によつて発見さ
れたインターフエロンは、抗ウイルス作用以外
に、近年抗腫瘍効果を含む多岐にわたる生物学的
作用を有する事が報告され（Gressor、ＩらB.B.
A.、516巻、231頁、1978年）、医薬としての可能
性が注目を集めている。現在、多価インターフエ
ロンは大きく３種に分類され、それぞれインター
フエロン−α、インターフエロン−β、インター
フエロン−γと命名されている（Nature、286
巻、110頁、1980年）。インターフエロン−αは培
養した白血球またはリンパ芽球を、各種のウイル
ス、たとえばセンダイウイルス（HVJ）、ニユー
キヤスルテイシーズウイルス（NDV）、またはイ
ンフルエンザウイルスなどで刺激することによつ
て誘起される。 インターフエロン−βは正常二倍体細胞を各種
のウイルス、たとえばHVJ、NDV、インフルエ
ンザウイルスや二重鎖RNA等で誘起して得られ
る。この方法は近年大きな発展をとげた。たとえ
ばVilce´kら（Antimicrob.Ag.Chemother.、２
巻、476頁、1972年）によるスーパーインダクシ
ヨンは二重鎖RNA等の誘起剤で細胞を刺激した
後、シクロヘキシミド、アクチノマイシンＤなど
の代謝阻害剤で処理する方法であり、インターフ
エロン−βの産生を著しく増強させた。 インターフエロン−γはＴリンパ球にフイトヘ
マグルチニン（PHA）、コンカナバリンＡ
（ConA）などのマイトゲンあるいは抗原抗体反
応などで刺激を与えると誘起される。また細胞を
各種誘起剤で刺激する前にインターフエロンを含
む培地で一晩培養することにより、インターフエ
ロンの生産が上昇することが知られており、この
効果をプライミング効果と呼んでいる。 本発明はプライミング培地、誘起時の培地およ
び／または生産培地へ多価アルコールを添加する
かあるいは培地を交換する際に培養細胞を多価ア
ルコールを含有する溶液と一過性に接触させるか
又はこれらの処理を併用することによる高単位イ
ンターフエロンの産生方法である。 本発明で使用する多価アルコールは、一分子中
に２つ以上のアルコール性のOH基を有する物質
である。分子量が大きくても使用濃度で培地等に
可溶性であり、細胞毒性を示さない限り使用し得
る。たとえばポリエチレングリコール（平均分子
量200〜20000）、ジオールタイプポリプロピレン
グリコール（平均分子量1000〜3000）、トリオー
ルタイプポリプロピレングリコール（重合度500
〜2000）、エチレングリコール、プロパンジオー
ル、グリセリン、ブタンジオール、ブタントリオ
ール、ブタンテトロール、ペンタンジオール、ペ
ンタエリトリトール等が使用できる。使用すべき
濃度は培養細胞の種類、培地の種類、誘起剤の種
類および使用する多価アルコールの種類等によつ
て異なるので、最も適当な濃度は実験的に定める
が、一般的には、培地に添加する場合は約0.001
〜30％、好ましくは約0.1〜５％、一過性に細胞
と接触させる場合は約0.1〜60％、、好ましくは約
１〜30％を基準として使用される。 インターフエロン産生細胞としては、ヒト二培
体細胞であるMRC−５細胞、ヒトリンパ芽球細
胞であるNamalwa細胞の他、ヒトＴ細胞および
マウスL929細胞、他のヒト細胞、たとえばWI−
38細胞、IMR−90細胞、MG63細胞、Ball−１細
胞、Flow1000細胞、Flow4000細胞さらに他の動
物細胞、たとえばRK13細胞、MDBK細胞、およ
び種々の動物初代培養細胞も使用し得る。 インターフエロン誘起剤としてはポリ（）・
ポリ(C)、HVJ、NDV、ConAの他、他の誘起剤
たとえばクラミジア、リケツチア、マイトゲン、
リポ多糖類を用いることが可能である。 各細胞の培養培地としてはイーグルMEM培
地、RPMI 1640培地を用いるのが一般的である
が他の培地、たとえばMcoy5A培地、199培地、
ハム培地、L15培地などを使用することが可能で
ある。 インターフエロン産生培地としては、イーグル
MEM培地のみならず、平衡塩類溶液、例えばハ
ンクス液、PBS-溶液などを用いることが可能で
ある。 また、培養細胞と多価アルコールを含む溶液と
を接触させる場合の多価アルコールの溶媒として
はPBS-の他、他の塩類溶液、例えばハンクス
液、アール液あるいは培養液を使用することがで
きる。 次に、実験例により多価アルコールのインター
フエロン産生に対する効果を説明する。 実験例 １ インターフエロン−β産生に対する多価アルコ
ールの効果を調べた。 ヒト二培体細胞であるMRC−５細胞を10％仔
牛血清添加イーグルMEM培地を用いてプラスチ
ツク製培養フラスコにて37℃、５％CO2下で培養
し、細胞が単細胞層（monolayer）形成後、培地
を100単位／mlのインターフエロン−βを含む0.1
％ヒト血清アルブミン含有イーグルMEM培地と
交換して、一晩培養した。次いで、この培地にポ
リ（）・ポリ(C)およびサイクロヘキシミドを終
濃度それぞれ30μｇ／mlおよび2μｇ／mlとなる様
に添加して５時間培養した後、更に、アクチノマ
イシンＤを1μｇ／mlとなる様に添加して２時間
培養した。次に、この細胞をPBS-で２度洗浄し
て生産培地（0.1％ヒト血清アルブミン含有イー
グルMEM培地）に交換し、一晩培養した。イン
ターフエロンの力価はFL細胞−シンドビスウイ
ルス系によるCPE（Cytopathic effect）法（小長
谷ら蛋白質核酸酵素 別冊25号、頁355〜頁363、
1981年）により測定した。 この産生工程は、正常細胞からポリ（）・ポ
リ(C)を誘起剤としてインターフエロン−βを産生
する一般的方法であり、その概略を第１図に示し
た。 多価アルコールとして平均分子量1540のポリエ
チレングリコール（PEG 1540）を用い、濃度0.3
％の割合でプライミング培地および／または生産
培地へ添加した場合、プライミング培地への交換
前または、生産培地への交換前に細胞とPEG
1540を含むPBS-とを一過性に接触させた場合お
よびこれらの処理を併用した場合のインターフエ
ロン−βの増産効果を検討した。その結果を第１
表に示した。 次に、プライミング培地へのPEG1540の添加
量を０、0.001、0.01、0.1、1.0、10.0％と変化さ
せた場合のインターフエロン−βの増産効果を検
討した。その結果を第２表に示した。 更に、プライミング培地へ、種々の多価アルコ
ール、たとえばPEG1540、ヘキサントリオール、
ブタンジオール、ペンタンジオールをそれぞれ添
加した場合のインターフエロン−βの増産効果を
検討した。その結果を第３表に示した。
する際に多価アルコールを用いることによるイン
ターフエロンの大量生産方法に関するものであ
る。 長野ら（Ccmpt.Rend.Soc.Biol.、148巻、1700
頁、1954年）およびIsaacsら（Proc.Roy.Soc.
SerB、147巻、258頁、1957年）によつて発見さ
れたインターフエロンは、抗ウイルス作用以外
に、近年抗腫瘍効果を含む多岐にわたる生物学的
作用を有する事が報告され（Gressor、ＩらB.B.
A.、516巻、231頁、1978年）、医薬としての可能
性が注目を集めている。現在、多価インターフエ
ロンは大きく３種に分類され、それぞれインター
フエロン−α、インターフエロン−β、インター
フエロン−γと命名されている（Nature、286
巻、110頁、1980年）。インターフエロン−αは培
養した白血球またはリンパ芽球を、各種のウイル
ス、たとえばセンダイウイルス（HVJ）、ニユー
キヤスルテイシーズウイルス（NDV）、またはイ
ンフルエンザウイルスなどで刺激することによつ
て誘起される。 インターフエロン−βは正常二倍体細胞を各種
のウイルス、たとえばHVJ、NDV、インフルエ
ンザウイルスや二重鎖RNA等で誘起して得られ
る。この方法は近年大きな発展をとげた。たとえ
ばVilce´kら（Antimicrob.Ag.Chemother.、２
巻、476頁、1972年）によるスーパーインダクシ
ヨンは二重鎖RNA等の誘起剤で細胞を刺激した
後、シクロヘキシミド、アクチノマイシンＤなど
の代謝阻害剤で処理する方法であり、インターフ
エロン−βの産生を著しく増強させた。 インターフエロン−γはＴリンパ球にフイトヘ
マグルチニン（PHA）、コンカナバリンＡ
（ConA）などのマイトゲンあるいは抗原抗体反
応などで刺激を与えると誘起される。また細胞を
各種誘起剤で刺激する前にインターフエロンを含
む培地で一晩培養することにより、インターフエ
ロンの生産が上昇することが知られており、この
効果をプライミング効果と呼んでいる。 本発明はプライミング培地、誘起時の培地およ
び／または生産培地へ多価アルコールを添加する
かあるいは培地を交換する際に培養細胞を多価ア
ルコールを含有する溶液と一過性に接触させるか
又はこれらの処理を併用することによる高単位イ
ンターフエロンの産生方法である。 本発明で使用する多価アルコールは、一分子中
に２つ以上のアルコール性のOH基を有する物質
である。分子量が大きくても使用濃度で培地等に
可溶性であり、細胞毒性を示さない限り使用し得
る。たとえばポリエチレングリコール（平均分子
量200〜20000）、ジオールタイプポリプロピレン
グリコール（平均分子量1000〜3000）、トリオー
ルタイプポリプロピレングリコール（重合度500
〜2000）、エチレングリコール、プロパンジオー
ル、グリセリン、ブタンジオール、ブタントリオ
ール、ブタンテトロール、ペンタンジオール、ペ
ンタエリトリトール等が使用できる。使用すべき
濃度は培養細胞の種類、培地の種類、誘起剤の種
類および使用する多価アルコールの種類等によつ
て異なるので、最も適当な濃度は実験的に定める
が、一般的には、培地に添加する場合は約0.001
〜30％、好ましくは約0.1〜５％、一過性に細胞
と接触させる場合は約0.1〜60％、、好ましくは約
１〜30％を基準として使用される。 インターフエロン産生細胞としては、ヒト二培
体細胞であるMRC−５細胞、ヒトリンパ芽球細
胞であるNamalwa細胞の他、ヒトＴ細胞および
マウスL929細胞、他のヒト細胞、たとえばWI−
38細胞、IMR−90細胞、MG63細胞、Ball−１細
胞、Flow1000細胞、Flow4000細胞さらに他の動
物細胞、たとえばRK13細胞、MDBK細胞、およ
び種々の動物初代培養細胞も使用し得る。 インターフエロン誘起剤としてはポリ（）・
ポリ(C)、HVJ、NDV、ConAの他、他の誘起剤
たとえばクラミジア、リケツチア、マイトゲン、
リポ多糖類を用いることが可能である。 各細胞の培養培地としてはイーグルMEM培
地、RPMI 1640培地を用いるのが一般的である
が他の培地、たとえばMcoy5A培地、199培地、
ハム培地、L15培地などを使用することが可能で
ある。 インターフエロン産生培地としては、イーグル
MEM培地のみならず、平衡塩類溶液、例えばハ
ンクス液、PBS-溶液などを用いることが可能で
ある。 また、培養細胞と多価アルコールを含む溶液と
を接触させる場合の多価アルコールの溶媒として
はPBS-の他、他の塩類溶液、例えばハンクス
液、アール液あるいは培養液を使用することがで
きる。 次に、実験例により多価アルコールのインター
フエロン産生に対する効果を説明する。 実験例 １ インターフエロン−β産生に対する多価アルコ
ールの効果を調べた。 ヒト二培体細胞であるMRC−５細胞を10％仔
牛血清添加イーグルMEM培地を用いてプラスチ
ツク製培養フラスコにて37℃、５％CO2下で培養
し、細胞が単細胞層（monolayer）形成後、培地
を100単位／mlのインターフエロン−βを含む0.1
％ヒト血清アルブミン含有イーグルMEM培地と
交換して、一晩培養した。次いで、この培地にポ
リ（）・ポリ(C)およびサイクロヘキシミドを終
濃度それぞれ30μｇ／mlおよび2μｇ／mlとなる様
に添加して５時間培養した後、更に、アクチノマ
イシンＤを1μｇ／mlとなる様に添加して２時間
培養した。次に、この細胞をPBS-で２度洗浄し
て生産培地（0.1％ヒト血清アルブミン含有イー
グルMEM培地）に交換し、一晩培養した。イン
ターフエロンの力価はFL細胞−シンドビスウイ
ルス系によるCPE（Cytopathic effect）法（小長
谷ら蛋白質核酸酵素 別冊25号、頁355〜頁363、
1981年）により測定した。 この産生工程は、正常細胞からポリ（）・ポ
リ(C)を誘起剤としてインターフエロン−βを産生
する一般的方法であり、その概略を第１図に示し
た。 多価アルコールとして平均分子量1540のポリエ
チレングリコール（PEG 1540）を用い、濃度0.3
％の割合でプライミング培地および／または生産
培地へ添加した場合、プライミング培地への交換
前または、生産培地への交換前に細胞とPEG
1540を含むPBS-とを一過性に接触させた場合お
よびこれらの処理を併用した場合のインターフエ
ロン−βの増産効果を検討した。その結果を第１
表に示した。 次に、プライミング培地へのPEG1540の添加
量を０、0.001、0.01、0.1、1.0、10.0％と変化さ
せた場合のインターフエロン−βの増産効果を検
討した。その結果を第２表に示した。 更に、プライミング培地へ、種々の多価アルコ
ール、たとえばPEG1540、ヘキサントリオール、
ブタンジオール、ペンタンジオールをそれぞれ添
加した場合のインターフエロン−βの増産効果を
検討した。その結果を第３表に示した。
【表】
胞表面洗浄
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 培養細胞をインターフエロン誘起剤で刺激し
てインターフエロンを産生する方法において、培
地に多価アルコールを添加するか、あるいは培地
の交換時に培養細胞と多価アルコールを含む溶液
とを一過性に接触させるか又は両者を併用するこ
とを特徴とするインターフエロンの産生方法。 ２ 多価アルコールをプライミング培地に添加す
る特許請求の範囲第１項記載の産生方法。 ３ 多価アルコールを誘起時の培地に添加する特
許請求の範囲第１項記載の産生方法。 ４ 多価アルコールを生産培地に添加する特許請
求の範囲第１項記載の産生方法。 ５ 多価アルコールをプライミング培地、誘起時
の培地および生産培地のいずれか２種以上に添加
する特許請求の範囲第１項記載の産生方法。 ６ 培養細胞と多価アルコールを含む溶液との接
触を、プライミング培地に交換する時、誘起培地
に交換する時および／または生産培地に交換する
時に行なう特許請求の範囲第１項記載の産生方
法。 ７ 多価アルコールがポリエチレングリコールで
ある特許請求の範囲第１項ないし第６項のいずれ
か一項に記載の産生方法。 ８ 多価アルコールの濃度が0.001〜30％である
特許請求の範囲第１項ないし第６項のいずれか一
項に記載の産生方法。 ９ 多価アルコールの濃度が0.1〜５％である特
許請求の範囲第８項記載の産生方法。 １０ 多価アルコールの濃度が0.1〜60％である
特許請求の範囲第１項又は第６項記載の産生方
法。 １１ 多価アルコールの濃度が１〜30％である特
許請求の範囲第１０項記載の産生方法。
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57092583A JPS58209993A (ja) | 1982-05-31 | 1982-05-31 | インタ−フエロンの産生方法 |
| US06/496,506 US4548900A (en) | 1982-05-31 | 1983-05-20 | Method of interferon production |
| GB08314400A GB2121806B (en) | 1982-05-31 | 1983-05-25 | Method of interferon production |
| CA000429218A CA1195274A (en) | 1982-05-31 | 1983-05-30 | Method of interferon production |
| FR8309002A FR2527448B1 (fr) | 1982-05-31 | 1983-05-31 | Procede de production d'interferon |
| DE19833319714 DE3319714A1 (de) | 1982-05-31 | 1983-05-31 | Verfahren zur interferonherstellung |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57092583A JPS58209993A (ja) | 1982-05-31 | 1982-05-31 | インタ−フエロンの産生方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS58209993A JPS58209993A (ja) | 1983-12-07 |
| JPS645878B2 true JPS645878B2 (ja) | 1989-02-01 |
Family
ID=14058451
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57092583A Granted JPS58209993A (ja) | 1982-05-31 | 1982-05-31 | インタ−フエロンの産生方法 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4548900A (ja) |
| JP (1) | JPS58209993A (ja) |
| CA (1) | CA1195274A (ja) |
| DE (1) | DE3319714A1 (ja) |
| FR (1) | FR2527448B1 (ja) |
| GB (1) | GB2121806B (ja) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS58209993A (ja) * | 1982-05-31 | 1983-12-07 | Mochida Pharmaceut Co Ltd | インタ−フエロンの産生方法 |
| US4551429A (en) * | 1983-09-15 | 1985-11-05 | American Home Products Corporation | Stimulation of antigen production by Bordetella pertussis |
| JPS6274284A (ja) * | 1985-09-27 | 1987-04-06 | Teijin Ltd | 動物細胞の培養方法 |
| DE3785086T2 (de) * | 1986-06-04 | 1993-07-08 | Agency Ind Science Techn | Zubereitung fuer zellkultur und ihre verwendung. |
| JPS62285780A (ja) * | 1986-06-04 | 1987-12-11 | Agency Of Ind Science & Technol | 動物細胞増殖用組成物および増殖方法 |
| JP2520681B2 (ja) * | 1986-08-04 | 1996-07-31 | ザ ユニバーシティ オブ ニュー サウス ウェールズ | 生合成のヒトの成長ホルモン製品 |
| US4961969A (en) * | 1987-05-11 | 1990-10-09 | Cetus Corporation | Process for recovering microbially produced interferon-β |
| WO1996029092A1 (en) * | 1995-03-17 | 1996-09-26 | Toray Industries, Inc. | Corneal vascularization inhibitor |
| US6855519B2 (en) | 1995-08-22 | 2005-02-15 | The Regents Of The University Of California | Methods for enhancing the production of interferon in cell culture |
| US5840565A (en) * | 1995-08-22 | 1998-11-24 | The Regents Of The University Of California | Methods for enhancing the production of viral vaccines in PKR-deficient cell culture |
| US7367961B2 (en) * | 2004-09-10 | 2008-05-06 | Depuy Spine, Inc. | Intradiscal injection of autologous interferon |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3413198A (en) * | 1966-06-30 | 1968-11-26 | Calbiochem | Reagents and method for assaying biological samples |
| US3876375A (en) * | 1971-11-22 | 1975-04-08 | Jonas Maurukas | Biological composition for use as a reference control in diagnostic analysis |
| EP0005476B1 (de) * | 1978-05-17 | 1981-12-30 | Dr. Karl Thomae GmbH | Verfahren zur Herstellung von Humaninterferon |
| EP0014050A3 (en) * | 1979-01-16 | 1980-10-01 | Beecham Group Plc | Interferon production |
| US4198479A (en) * | 1979-03-30 | 1980-04-15 | Merck & Co., Inc. | Replacement of animal serum proteins by human albumin for growth and interferon production by Namalva cells |
| JPS58209993A (ja) * | 1982-05-31 | 1983-12-07 | Mochida Pharmaceut Co Ltd | インタ−フエロンの産生方法 |
| US4462940A (en) * | 1982-09-23 | 1984-07-31 | Cetus Corporation | Process for the recovery of human β-interferon-like polypeptides |
-
1982
- 1982-05-31 JP JP57092583A patent/JPS58209993A/ja active Granted
-
1983
- 1983-05-20 US US06/496,506 patent/US4548900A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-05-25 GB GB08314400A patent/GB2121806B/en not_active Expired
- 1983-05-30 CA CA000429218A patent/CA1195274A/en not_active Expired
- 1983-05-31 DE DE19833319714 patent/DE3319714A1/de active Granted
- 1983-05-31 FR FR8309002A patent/FR2527448B1/fr not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB8314400D0 (en) | 1983-06-29 |
| DE3319714C2 (ja) | 1988-05-11 |
| FR2527448A1 (fr) | 1983-12-02 |
| CA1195274A (en) | 1985-10-15 |
| JPS58209993A (ja) | 1983-12-07 |
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