JPS645905B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は抗血栓性を有する高分子化合物を医療
器の高分子化合物で構成された血液接触部に塗布
する方法に関するものである。

近時、抗血栓材料に関する研究は急速に進歩
し、抗血栓性の優れた新しい物質が次々に開発さ
れ、短期間の使用には充分実用可能な抗血栓材料
が見い出されている。

一方、血液接触医用器具にその用途に応じて
種々の機械的特性が要求される。たとえば人工腎
臓に用いる血液回路には軟質ポリ塩化ビニルのチ
ユーブがその優れたドレープ性、可撓性のために
好まれるし、一方たとえば人工心臓ポンプのよう
に絶えず屈曲運動が継続される医療器では優れた
反発弾性力と耐疲労性が要求される。これらはい
ずれも血液に接触する医療器であり、血液接触面
の抗血栓性が重要である。すぐれた血液接触医療
器を得るためには、血液接触部にはその目的に応
じた優れた性状、機械的特性を有する高分子化合
物を選択しなければならない。

抗血栓性物質自体にこれら医療器としての機械
的特性と、すぐれた抗血栓性を兼ねそなえたもの
は現在のとこの得られていない。したがつて現在
最も有利な抗血栓性をもつた血液接触医療器を得
るためには、医療器としての目的に適した性状と
機械的特性をもつ医療器の高分子化合物で構成さ
れた血液接触部に、優れた抗血栓性物質を塗布せ
ざるを得ない。

本発は、血液接触医療器の高分子化合物で構成
された血液接触部に抗血栓性の高分子化合物被膜
を形成する方法を提供するものである。

本発明に用いられる血液接触医療器としては血
液回路、血管内留置カテーテル、カニユーレ類、
人工腎臓及びその関連部品、人工心臓、補助人工
心臓及びその関連部品などがある。

本発明は又塗布形成された抗血栓性高分子化合
物の被膜が、使用中に剥離等の不都合を生じない
被膜形成法を提供するものである。

本発明は、特に人工心臓の血液ポンプ部のよう
に絶えず機械的に、血液接触部が屈曲を伴う伸
張、収縮運動をくり返す場合、塗布形成された抗
血栓性高分子化合物が前記血液ポンプの構成材質
から剥離することなくその機能を全うする有効な
方法を提供するものである。

本発明の目的は、抗血栓性高分子化合物を塗布
しようとする医療器の、高分子で構成された血液
接触部分に予め微細な孔を多数設けた後、その上
に前記抗血栓性物質を含む溶液を接触させて抗血
栓性物質を前記孔の中にまで侵入させ、つづいて
蒸発手段又は凝固手段によつて溶剤を除去するこ
とを特徴とする抗血栓性物質の塗布方法を提供す
るものである。

本発明の目的は血液接触医療器の、高分子化合
物で構成された血液接触部に抗血栓性の高分子化
合物を被膜を形成させるに際し、該血液接触部
を、これを構成する高分子化合物を溶解する溶剤
に少なくとも３重量％の水溶性塩を溶解して成る
溶液と接触せしめ、溶剤を蒸発させた後、水洗し
て該血液接触部に微細孔を生ぜしめてから抗血栓
性の高分子化合物の溶液を塗布することによつて
達せられる。

本発明を実施すると形成された抗血栓性の高分
子被膜と医療器の血液接触部との密着性は極めて
強固となり、繰返し屈曲変形を与えても、被膜の
剥離が生じないので、人工心臓あるいは補助人工
心臓の血液ポンプ部に抗血栓性被膜を形成する場
合に特に適した方法である。

本発明に適用される血液接触医療器の血液接触
部を構成する高分子化合物は可撓性、耐疲労性等
の医療器に要求される性状を具備するものであれ
ば特に制限はされないが、代表的な化合物として
は、軟質塩化ビニル樹脂、ポリエステル系又はポ
リエーテル系のポリウレタン、エポキシ樹脂など
が含まれる。

軟質塩化ビニル樹脂から構成された血液接触医
療器の代表例としては、血液バツグ、血液回路、
人工心臓あるいは補助人工心臓の血液ポンプ等
が、ポリウレタンを用いた代表例としては血液回
路、カテーテル、人工心臓などが挙げられる。エ
ポキシ樹脂は血液回路の連結用に使用される。

現在、研究開発途上にある人工心臓あるいは補
助人工心臓の血液ポンプ部はその耐屈曲性等の要
求性能から、主としてポリエーテル系又はポリエ
ステル系のポリウレタンか、軟質塩化ビニル樹脂
から構成されている。

本発明に適用される血液接触医療器の血液接触
部を構成する高分子化合物を溶解する溶剤として
は、該高分子化合物を溶解し、後記する水溶性の
塩を溶解するものであれば何ら制限はされない。
例えば前記の様な高分子化合物を溶解する溶剤と
しては、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトア
ミドなどあるいはこれらの50重量％までの含水溶
液などが含まれる。

前記の溶剤に溶解させる水溶性の塩の濃度は少
なくとも３重量％、好ましくは５重量％から飽和
量までである。３重量％未満では血液接触部に形
成された抗血栓性の被膜が繰返し変形により短時
間で剥離してしまい、本発明の目的は達せられな
い。

水溶性の塩としては前記の溶剤に対して溶解性
を有する有機の塩あるいは無機の塩であれば何で
もよく、塩化ナトリウム、塩化カリウム、臭化カ
リウム、塩化カルシウム、臭化リチウム、硫酸ナ
トリウム、炭酸ナトリウム、酢酸ナトリウムなど
が含まれる。

次に上記水溶性の塩を溶解、含有した溶液を医
療器の血液接触部と接触させる。該溶液を、スプ
レーによりあるいは刷毛などを用いて、医療器の
血液接触部分に塗布する。素速く医療器を該溶液
に浸漬してもよいし素早くスラツシユしてもよ
い。塗布が終ると溶液の溶媒を自然蒸発あるいは
強制蒸発させる。溶媒は前記医療器の血液接触部
を構成する高分子化合物の溶剤であるから表面の
一部は膨潤ないし、一部は溶解する。従つて、水
溶性の塩は血液接触部に深く浸入し、溶剤が蒸発
すると析出する。溶媒が充分蒸発した時点で次に
水で充分洗浄すると血液接触部に喰い込んだ状態
で析出した水溶性の塩は溶け出し、溶け出た後は
無数の孔が生じる。孔の大きさは0.1μ〜数10μで、
通常0.1μ〜30μの平均孔径の孔をこの方法で開け
ることが出来る。

現在研究開発塗上にある人工心臓あるいは補助
人工心臓の血液ポンプ部はその耐屈曲性等の機械
的特性の要求から主としてポリエーテル系、又は
ポリエステル系のポリウレタンか、軟質塩化ビニ
ル樹脂から構成されている。

したがつてこれらの高分子化合物を使用した前
記の血液ポンプ部等に本発明を適用するには、溶
剤としてたとえばテトラヒドロフラン、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチル
スルホキシドなどがあるが水溶性の塩を大量に、
高濃度に溶解しうる点で後者の３者が殊に望まし
い。人工心臓や補助人工心臓に本発明を適用する
ためには水溶性の塩として無毒性の塩化ナトリウ
ム、塩化カリウム、塩化カルシウム、リン酸ナト
リウムなどがよい。

溶剤にジメチルモホルムアミドを用いるとこれ
らの塩を20重量％以上溶解させることも可能であ
る。

前記した如く、血液接触部に多数の微小孔をあ
けた後、乾燥を充分に行い、抗血栓性の高分子化
合物の溶液を塗布し、溶剤を蒸発させて血液接触
部に抗血栓性の被膜を形成させる。

本発明で使用する抗血栓性の高分子化合物特に
限定されるものではなく、代表的なものとして、
ポリジメチルシロキサン、ポリジエチルシロキサ
ンなどのポリジアルキルシロキサン、ポリエステ
ル系ポリウレタン、ポリエーテル系ポリウレタ
ン、ソフトセグメントとハードセグメントから構
成されたいわゆるセグメントポリウレタン、ポリ
ウレタンとポリジメチルシロキサン等のポリジア
ルキルシロキサンとのブロツク共重合物、ヒドロ
キシエチルメタクリレート重合物あるいは共重合
物、ビニルピロリドン重合物あるいは共重合物ゼ
ラチン、又これらの混合物などが含まれる。

抗血栓性の高分子化合物を溶解するために使用
する溶剤は医療器の血液接触部を構成する高分子
化合物とその表面に塗布する抗血栓性の高分子化
合物の組み合せに応じて適宜きめればよいが、血
液接触部構成高分子化合物をも溶解する共通溶剤
あるいは共通溶剤を含む溶液がよい。

溶液中の共通溶剤の量は少なくとも1/4（重量
で）であることが望ましく、1/4以下の量では血
液接触部構成高分子化合物を膨潤させる能力が不
足して、本発明の効果を半減させてしまうことが
ある。

共通溶剤を使用するのは、抗血栓性物質が完全
に塗布され、かつ形成された被膜の剥離が抑えら
れるために抗血栓性物質と塗布されるべき血液接
触部が部分的に相互に溶解し、混り合うのがよい
からである。

軟質塩化ビニル樹脂、ポリエステル系又はポリ
エーテル系のポリウレタン、エポキシ樹脂、セグ
メントポリウレタン、ポリジアルキルシロキサ
ン、ポリウレタン−ポリジアルキルシロキサンブ
ロツク共重合物等を溶解する溶剤としてはテトラ
ヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド、ジメチルアセトアミド、テトラヒ
ドロフラン−ジオキサン混合溶剤などが含まれ
る。

抗血栓性高分子化合物は前記のような溶剤の溶
液とされるが、溶液中の該高分子化合物の濃度は
溶剤に対する溶解度、塗布被膜の厚さ等に応じて
適宜決定すればよい。

抗血栓性高分子化合物溶液を医療器の血液接触
部へ塗布する方法は血液接触医療器の形状に応じ
て最適の塗布方法を用いればよいが、具体的には
刷毛あるいはスプレーによる塗布、浸漬による塗
布、医療器の血液接触部に該溶液を一旦満たした
後、傾斜除去する方法（スプラツシユ法）などが
含まれるが、これらに限定されるものはない。浸
漬時間が長かつたり、スラツシユ法で溶液で満た
して置く時間が長時間に達すると医療器構成高分
子化合物が溶解することになるので、接触時間は
適当時間に規制し次の蒸発工程に移らねばならな
い。

抗血栓性の高分子化合物の溶液と医療器構成高
分子化合物との接触時間は、医療器構成高分子化
合物が該溶液の溶剤によつて一部膨潤するか表面
の極く一部が溶解し、抗血栓性の高分子化合物と
僅かに混り合う位がよく、通常10秒から10分の範
囲である。10秒以下では医療器構成高分子に強固
に密着した被膜が得られず、10分を越えると医療
器構成高分子化合物が溶け出し問題となる。

次は溶剤の除去であるが、溶液塗布後蒸発手段
あるいは凝固手段によつて溶剤の除去を行う。蒸
発による除去は通気性の良い場所に放置する自然
蒸発でもよいし、減圧等の手段により強制的に除
去してもよい。

又、凝固手段を用いる場合は塗布面に水等の貧
溶剤をスプレー等により添加して、あるいは塗布
された医療器を直接水等の貧溶剤に浸漬して、抗
血栓性の高分子化合物を凝固、被膜を形成させた
後、乾燥させればよい。

本発明を実施することにより医療器の血液接触
部を構成する高分子化合物とその表面に形成され
た抗血栓性の高分子化合物の被膜は相互に強固に
密着しており、長時間繰り返し屈曲変形を与えて
も被膜の剥離は生じない。従つて本発明の塗布方
法は、人工心臓あるいは補助人工心臓の血液ポン
プ等の激しい屈曲運動を継続する医療器に抗血栓
性の被膜を施す際に特に適した方法である。

以下、実施例により本発明を具体的に説明す
る。

実施例 １ 塩化カルシウムをジメチルホルムアミドに溶解
し35％の溶液をつくつた。ポリ塩化ビニルの軟質
フイルムを上記溶液に浸漬し、すぐに引きあげそ
のまゝ60℃で減圧下に24時間脱溶剤を行つた。次
に、このフイルムを水浴にて浸してフイルム表面
に喰い込み析出した塩化カルシウムを溶出した。
このフイルムを乾燥するとフイルム表面に平均１
〜3μの微小な孔が無数に開いたものが得られた。

一方、ポリジメチルシロキサンをジメチルホル
ムアミドに溶解し、16％の溶液を別に調整した。
この溶液を上記軟質ポリ塩化ビニルのフイルム上
に刷毛で塗布し、室温で24時間蒸発させて上記フ
イルム上に被膜を形成せしめた。このフイルムで
試験片をつくり屈曲試験機（120回／分で90度曲
げを繰返す）にかけて屈曲運動をくり返した。
50000回の屈曲でポリジメチルシロキサンの剥離
はみられなかつた。

実施例 ２ ポリエーテル系のポリウレタンのフイルム
（100mm×100mm、厚さ１mm）を用意した。一方、
塩化ナトリウムを飽和させたジメチルアセトアミ
ド溶液をつくり、この溶液を刷毛で上記ポリウレ
タンに均一にぬりつけた。

室温、減圧状態で一昼夜放置したのち、上記フ
イルムを水中に浸漬しポリウレタンフイルム表面
に喰い込み析出している塩化ナトリウムを溶出し
た。このように処理したポリウレタンフイルムを
乾燥すると、上記処理によつて平均孔径１〜4μ
の無数の微小な孔を開けることが出来る。第１図
に走査型電顕で観察した処理ポリウレタンフイル
ム表面に生じた微細孔の写真を示す。

次に、ポリエチレングリコール部をソフトセグ
メントとし、４，4′−ジフエニルメタンジイソシ
アネートを用いて合成したセグメントポリウレタ
ンをテトラヒドロフランに溶解し13％の溶液とし
た。

この溶液の中に、上記処理ずみのポリウレタン
フイルムを浸漬し、直ちに引きあげ30℃で減圧乾
燥を一昼夜行つた。

このようにして抗血栓性のセグメントポリウレ
タンを被覆したポリウレタンフイルムを屈曲試験
機にけて実施例１と同一の条件の屈曲運動を強制
的に繰返したところ、60000回の屈曲を行つても
セグメントポリウレタン被膜の剥離現象は80例中
80例ともみられなかつた。比較のために本発明の
処理を行わないポリウレタンフイルムに同じ抗血
栓性コーテイングを行つた。この場合60000回の
屈曲試験で45例中３件が剥離した。

第２図に第１図に示したポリウレタンフイルム
の処理表面に形成したセグメントポリウレタン被
膜の表面状態の走査型電子顕微鏡で観察した写真
を示す。

実施例 ３ ポリエーテル系ポリウレタンを用いて作成した
空動式のサツク型人工心臓の内面に酢酸ソーダー
を飽和した20％含水テトラヒドロフランを塗布
し、60℃、24時間、減圧乾燥后水洗して表面に付
着している酢酸ソーダーを溶出した。この処理に
よつて上記サツク部の内面は生成した無数の微細
孔によつて白化してみえる。

ついで抗血栓性物質としてポリジメチルシロキ
サンとポリエーテル系ポリウレタンの混合物を用
い、このテトラヒドロフラン溶液（11.5％）を、
前記処理したサツク型の血液ポンプの中に満た
し、10秒後、傾斜によつて上記テトラヒドロフラ
ン溶液を除き室温で２日間乾燥した。

このようにして得られた空動式のサツクタイプ
の人工心臓を空気圧によつて作動させる模擬テス
トを行い90回／分の拍動頻度で圧縮、伸張をくり
返し、６ケ月間テストを続けたが、抗血栓材料被
膜の剥離はみられなつた。

実施例 ４ 軟質ポリ塩化ビニル樹脂を用いて空動式のサツ
クタイプの人工心臓を作成した。

別に塩化カリウムを飽和したテトラヒドロフラ
ンをサツク型の血液ポンプ部に満たし、直ちに傾
斜によつて流し出しそのまゝ室温で２日間乾燥し
た。その後充分水洗して上記血液ポンプ内部表面
に喰い込んでいる塩化ナトリウムを溶出すると平
均口径0.1〜2μの無数の微細孔が内部表面に生成
した。

つぎに抗血栓性材料としてポリエーテル系ポリ
ウレタン−ポリジメチルシロキサンブロツク共重
合物（重量比90：10）をテトラヒドロフラン−ジ
オキサン混合溶剤（重量比２：１）に溶解し、実
施例３と同様にしてスラツシユ法によつて血液ポ
ンプの内面に塗布した。

弁をつけて組立てた人工心臓を90回／分の拍動
頻度で実際の使用と同じ条件で駆動模擬テストを
行い、４ケ月間駆動させた。

このテストの結果、血液ポンプ内面に被覆され
た抗血栓性のブロツク共重合体被膜の剥離は全く
みられなかつた。

【図面の簡単な説明】

第１図は実施例２の処理フイルムの表面状態
の、また第２図は形成被膜の表面状態の走査型電
子顕微鏡で観察した写真である。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １ 血液接触医療器の、第一の高分子化合物で構
   成された血液接触部に抗血栓性を有する第二の高
   分子化合物の被膜を形成させるに際し、該血液接
   触部を、第一の高分子化合物を溶解する溶剤に第
   一の高分子化合物と非相溶性である水溶性塩を３
   重量％以上溶解して成る溶液で処理し、溶剤を蒸
   発させた後、水洗して析出した水溶性塩を除去
   し、該血液接触部に微細孔を生ぜしめてから抗血
   栓性の第二の高分子化合物の溶液を塗布すること
   を特徴とする抗血栓性物質の塗布方法。