JPS646194B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

この発明はチアゾリル酢酸誘導体およびその製
造法に関する。 この発明の目的とするチアゾリル酢酸誘導体お
よびその塩類は新規化合物であり、次の一般式
（ａ）で示すことができる。 ［式中、R¹はカルボキシ（低級）アルキルま
たは保護されたカルボキシ（低級）アルキル、
R⁶はカルボキシまたは保護されたカルボキシを
それぞれ意味する］ この発明の目的化合物（ａ）は、下記反応式
で示される製造法で製造することができる。 ［式中、R¹およびR⁶は前と同じ意味であり、
R⁷は保護されたカルボキシをそれぞれ意味す
る］。 この発明の目的化合物（ａ）は、例えば一般
式： ［式中、R¹はカルボキシ（低級）アルキルま
たは保護されたカルボキシ（低級）アルキル、
R²はカルボキシまたは保護されたカルボキシ、
R³は水素または低級アルキル、R⁴は低級アルキ
ル、低級アルコキシ、アシルオキシメチル、低級
アルキルチオメチル、低級アルコキシメチル、ハ
ロゲン、低級アルケニルまたは水素をそれぞれ意
味する］ で示される抗生物質として有用であるセフエム化
合物またはその塩類を合成するための原料として
有用である。 このセフエム化合物（）は、下記反応式で示
される製造法で製造される。 ［式中、R¹，R²，R³，R⁴はそれぞれ前と同じ
意味であり、R¹ _aは保護されたカルボキシ（低級）
アルキル、R¹ _bはカルボキシ（低級）アルキルを
それぞれ意味する］。 この発明において、化合物（）、（ａ）、（
ｂ）、（）、（ａ）、（ｂ）および（）につい
ては、これらの化合物にはすべて、シン異性体、
アンチ異性体およびそれらの混合物が含まれるも
のとする。さらに、目的化合物（ａ）について
は、そのシン異性体は式： ［式中、R¹は前と同じ意味］で示される基を
有する一つの幾何異性体を意味し、アンチ異性体
は式： ［式中、R¹は前と同じ意味］で示される基を
有する他の幾何異性体を意味する。 さらに他の化合物についても、それらのシン異
性体およびアンチ異性体は、それぞれ目的化合物
（ａ）と同様な幾何学的立体配置によつて示さ
れる。 目的化合物（ａ）の塩類として適当なもの
は、慣用される非毒性塩であり、例えばナトリウ
ム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩および、例
えばカルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ
土類金属塩のような金属塩、アンモニウム塩、例
えばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、
ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミ
ン塩、Ｎ，N′―ジベンジルエチレンジアミン塩
等の有機塩基塩、または例えばアルギニン、アス
パラギン酸、グルタミン酸等のアミノ酸との塩等
がその例として挙げられる。 この明細書の前記記載ならびに以下の記載にお
いて、この発明の範囲内に包含される種々の定義
の適切な例と説明とを以下詳細に述べる。 「低級」とは、特に指示がなければ、炭素原子
１〜６個を意味する。 適当な「保護されたカルボキシ」および「保護
されたカルボキシ（低級）アルキル」の「保護さ
れたカルボキシ部分」にはエステル化されたカル
ボキシ等が含まれる。 前記エステル化されたカルボキシのエステル部
分の適当な例としては、少なくとも１個の適当な
置換基を有していてもよい、例えばメチルエステ
ル、エチルエステル、プロピルエステル、イソプ
ロピルエステル、ブチルエステル、イソブチルエ
ステル、第三級ブチルエステル、ペンチルエステ
ル、ヘキシルエステル、１―シクロプロピルエチ
ルエステル等の低級アルキルエステル例えば、ア
セトキシメチルエステル、プロピオニルオキシメ
チルエステル、ブチリルオキシメチルエステル、
バレリルオキシメチルエステル、ピバロイルオキ
シメチルエステル、ヘキサノイルオキシメチルエ
ステル、１（または２）―アセトキシエチルエス
テル、１（または２または３）―アセトキシプロ
ピルエステル、１（または２または３または４）
―アセトキシブチルエステル、１（または２）―
プロピオニルオキシエチルエステル、１（または
２または３）―プロピオニルオキシプロピルエス
テル、１（または２）―ブチリルオキシエチルエ
ステル、１（または２）―イソブチリルオキシエ
チルエステル、１（または２）―ピバロイルオキ
シエチルエステル、１（または２）―ヘキサノイ
ルオキシエチルエステル、イソブチリルオキシメ
チルエステル、２―エチルブチリルオキシメチル
エステル、３，３―ジメチルブチリルオキシメチ
ルエステル、１（または２）―ペンタノイルオキ
シエチルエステル等の低級アルカノイルオキシ
（低級）アルキルエステル、例えば２―メシルエ
チルエステル等の低級アルカンスルホニル（低
級）アルキルエステル、例えば２―ヨードエチル
エステル、２，２，２―トリクロロエチルエステ
ル等のモノ（またはジまたはトリ）―ハロ（低
級）アルキルエステル、例えばメトキシカルボニ
ルオキシメチルエステル、エトキシカルボニルオ
キシメチルエステル、２―メトキシカルボニルオ
キシエチルエステル、１―エトキシカルボニルオ
キシエチルエステル、１―イソプロポキシカルボ
ニルオキシエチルエステル等の低級アルコキシカ
ルボニルオキシ（低級）アルキルエステル、フタ
リジリデン（低級）アルキルエステル、または例
えば（５―メチル―２―オキソ―１，３―ジオキ
ソール―４―イル）メチルエステル、（５―エチ
ル―２―オキソ―１，３―ジオキソール―４―イ
ル）メチルエステル、（５―プロピル―２―オキ
ソ―１，３―ジオキソール―４―イル）エチルエ
ステル等の（５―低級アルキル―２―オキソ―
１，３―ジオキソール―４―イル）（低級）アル
キルエステル； 例えばビニルエステル、アリルエステル等の低
級アルケニルエステル； 例えばエチニルエステル、プロピニルエステル
等の低級アルキルエステル； 少なくとも１個の適当な置換基を有していても
よい、例えばモノ（またはジまたはトリ）フエニ
ル（低級）アルキルエステル等のアル（低級）ア
ルキルエステル、例えばベンジルエステル、４―
メトキシベンジルエステル、４―ニトロベンジル
エステル、フエネチルエステル、トリチルエステ
ル、ベンズヒドリルエステル、ビス（メトキシフ
エニル）メチルエステル、３，４―ジメトキシベ
ンジルエステル、４―ヒドロキシ―３，５―ジ―
第三級ブチルベンジルエステル等； 少なくとも１個の適当な置換基を有していても
よいアリールエステル例えば、フエニルエステ
ル、４―クロロフエニルエステル、トリルエステ
ル、第三級ブチルフエニルエステル、キシリルエ
ステル、メシチルエステル、クメニルエステル等
が挙げられる。 上記のエステル化されたカルボキシの好ましい
例には、例えばメトキシカルボニル、エトキシカ
ルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキ
シカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキ
シカルボニル、第三級ブトキシカルボニル、ペン
チルオキシカルボニル、第三級ペンチルオキシカ
ルボニル、ヘキシルオキシカルボニル、１―シク
ロプロピルエトキシカルボニル等の低級アルコキ
シカルボニル、例えばアセトキシメトキシカルボ
ニル、ピバロイルオキシメトキシカルボニル、ヘ
キサノイルオキシメトキシカルボニル、１（また
は２）―プロピオニルオキシエトキシカルボニル
等の低級アルカノイルオキシ（低級）アルコキシ
カルボニル、例えばメトキシカルボニルオキシメ
トキシカルボニル、１―エトキシカルボニルオキ
シエトキシカルボニル、１―イソプロポキシカル
ボニルオキシエトキシカルボニル等の低級アルコ
キシカルボニルオキシ（低級）アルコキシカルボ
ニル、例えば（５―メチル―２―オキシ―１，３
―ジオキソール―４―イル）メトキシカルボニル
等の（５―低級アルキル―２―オキソ―１，３―
ジオキソール―４―イル）（低級）アルコキシカ
ルボニル、少なくとも１個の置換基を有していて
もよい、例えばモノ（またはジまたはトリ）フエ
ニル（低級）アルコキシカルボニル等のアル（低
級）アルコキシカルボニル例えば、ベンジルオキ
シカルボニル、４―メトキシベンジルオキシカル
ボニル、４―ニトロベンジルオキシカルボニル、
フエネチルオキシカルボニル、トリチルオキシカ
ルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル等が
含まれる。 適当な「低級アルキル」ならびに「カルボキシ
（低級）アルキル」、「保護されたカルボキシ（低
級）アルキル」および「低級アルキルチオメチ
ル」の「低級アルキル部分」としては、メチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、第三
級ブチル、ペンチル、ヘキシル等がその例として
挙げられるが、好ましくは炭素原子１〜４個を有
するアルキルである。 適当な「低級アルコキシ」および「低級アルコ
キシメチル」の「低級アルコキシ部分」は、メト
キシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、
ブトキシ、第三級ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘ
キシルオキシ等が挙げられるが、好ましくは炭素
原子１〜４個のアルコキシである。 「アシルオキシメチル」の適当な「アシル」と
しては脂肪族アシル基、および芳香環または複素
環を含むアシル基が挙げられる。前記アシルの適
当な例は、例えばホルミル、アセチル、プロプオ
ニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソ
バレリル、ピバロイル等の低級アルカノイル、好
ましくは炭素原子１〜４個を有する低級アルカノ
イル； 例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル、プロポキシカルボニル、１―シクロプロピル
エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニ
ル、ブトキシカルボニル、第三級ブトキシカルボ
ニル、ペンチルオキシカルボニル、第三級ペンチ
ルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル
等の低級アルコキシカルボニル； 例えばメシル、エタンスルホニル、プロパンス
ルホニル、イソプロパンスルホニル、ブタンスル
ホニル等の低級アルカンスルホニル； 例えばベンゼンスルホニル、トシル等のアレー
ンスルホニル； 例えばベンゾイル、トルオイル、ナフトイル、
フタロイル、インダンカルボニル等のアロイル； 例えばフエニルアセチル、フエニルプロピオニ
ル等のアル（低級）アルカノイル； 例えばベンジルオキシカルボニル、フエネチル
オキシカルボニル等のアル（低級）アルコキシル
カルボニル等がある。 好ましい「アシル」としては、例えば、ホルミ
ル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブ
チリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル等
の低級アルカノイル等である。 適当な「ハロゲン」の例は塩素、臭素、ヨー素
またはフツ素である。 適当な「低級アルケニル」にはビニル、１―プ
ロペニル、アリル、１または２または３―ブテニ
ル、１または２または３または４―ペンテニル、
１または２または３または４または５―ヘキセニ
ル等、好ましくは炭素原子２〜４個のアルケニル
が含まれる。 次にセフエム化合物（）の製造法について説
明する。 製造法 １： 化合物（）またはその塩類は、化合物（）
もしくはそのアミノ基における反応性誘導体また
はそれらの塩類を、化合物（）もしくはそのカ
ルボキシ基における反応性誘動体またはそれらの
塩類と反応させることにより製造することができ
る。 化合物（）のアミノ基における適当な反応性
誘導体としては、化合物（）とアルデヒド、ケ
トン等のようなカルボニル化合物との反応によつ
て得られるシツフ塩基型イミノ基もしくはそのエ
ナミン型互変異性体；化合物（）とビス（トリ
メチルシリル）アセトアミド、トリメチルシリル
アセトアミド等のようなシリル化合物との反応に
よつて生成したシリル誘導体；化合物（）と三
塩化リンまたはホスゲンとの反応によつて生成し
た誘導体等がその例として挙げられる。 化合物（）の適当な塩類としては、例えばナ
トリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩およ
び例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等のアル
カリ土類金属塩のような金属塩、アンモニウム
塩、例えばトリメチルアミン塩、トリエチルアミ
ン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシ
ルアミン塩、Ｎ，N′―ジベンジルエチレンジア
ミン塩等の有機塩基塩、例えば酢酸塩、マレイン
酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼン
スルホン酸塩、ギ酸塩、トルエンスルホン酸塩等
の有機酸塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸
塩、リン酸塩等の無機酸塩、または、例えばアル
ギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸等のアミ
ノ酸との塩等がその例として挙げられる。 化合物（）および（）の適当な塩類として
は、化合物（ａ）について例示したものと同じ
ものを挙げることができる。 化合物（）のカルボキシ基における適当な反
応性誘導体としては、酸ハライド、酸無水物、活
性アミド、活性エステル等が挙げられる。その好
ましい例は酸塩化物；酸アジド；例えばジアルキ
ルリン酸、フエニルリン酸、ジフエニルリン酸、
ジベンジルリン酸、ハロゲン化リン酸等の置換さ
れたリン酸、ジアルキル亜リン酸、亜硫酸、チオ
硫酸、硫酸、アルキル炭酸、例えばピバリン酸、
ペンタン酸、イソペンタン酸、２―エチル酪酸ま
たはトリクロロ酢酸等の脂肪族カルボン酸、また
は、例えば安息香酸等の芳香族カルボン酸のよう
な酸との混合酸無水物；対称型酸無水物；イミダ
ゾール、４―置換イミダゾール、ジメチルピラゾ
ール、トリアゾール、またはテトラゾールとの活
性アミド；または例えばシアノメチルエステル、
メトキシメチルエステル、ジメチルイミノメチル
［（CH₃）₂ ⁺ _N＝CH―］エステル、ビニルエステル、
プロパルギルエステル、４―ニトロフエニルエス
テル、２，４―ジニトロフエニルエステル、トリ
クロロフエニルエステル、ペンタクロロフエニル
エステル、メシルフエニルエステル、フエニルア
ゾフエニルエステル、フエニルチオエステル、４
―ニトリフエニルチオエステル、４―クレジルチ
オエステル、カルボキシメチルチオエステル、ピ
ラニルエステル、ピリジルエステル、ピペリジル
エステル、８―キノリルチオエステル等の活性エ
ステル、または例えばＮ，Ｎ―ジメチルヒドロキ
シアミン、１―ヒドロキシ―２―（1H）―ピリ
ドン、Ｎ―ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ―ヒド
ロキシフタルイミド、１―ヒドロキシ―６―クロ
ロ―1H―ベンゾトリアゾール等のＮ―ヒドロキ
シ化合物とのエステル等である。 これらの反応性誘導体は、使用すべき化合物
（）の種類によつて、その中から任意に選択す
ることができる。 反応は通常、水、アセトン、ジオキサン、アセ
トニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、塩化
エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、
Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド、ピリジンのよう
な慣用の溶媒中で行なわれるが、反応に悪影響を
及ぼさない溶媒であれば、その他のいかなる有機
溶媒も使用することができる。これらの慣用の溶
媒は、また水と混合して使用してもよい。 化合物（）が遊離酸または塩の形で反応に使
用される場合、反応を、Ｎ，N′―ジシクロヘキ
シルカルボジイミド；Ｎ―シクロヘキシル―
N′―モルホリノエチルカルボジイミド；Ｎ―シ
クロヘキシル―N′―（４―ジエチルアミノシク
ロヘキシル）カルボジイミド；Ｎ，N′―ジエチ
ルカルボジイミド；Ｎ，N′―ジイソプロピルカ
ルボジイミド；Ｎ―エチル―N′―（３―ジメチ
ルアミノプロピル）カルボジイミド；Ｎ，Ｎ―カ
ルボニルビス―（２―メチルイミダゾール）；ペ
ンタメチレンケテン―Ｎ―シクロヘキシルイミ
ン；ジフエニルケテン―Ｎ―シクロヘキシルイミ
ン；エトキシアセチレン；１―アルコキシ―１―
クロロエチレン；トリアルキル亜リン酸；エチル
ポリリン酸；イソプロピルポリリン酸；オキシ塩
化リン（塩化ホスフオリル）；三塩化リン；塩化
チオニル；塩化オキサリル；トリフエニルホスフ
イン；２―エチル―７―ヒドロキシベンズイソオ
キサゾリウム塩；２―エチル―５―（ｍ―スルホ
フエニル）イソオキサゾリウムヒドロキサイド分
子内塩；１―（ｐ―クロロベンゼンスルホニルオ
キシ）―６―クロロ―1H―ベンゾトリアゾー
ル；Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミドと塩化チオニ
ル、ホスゲン、オキシ塩化リン等との反応によつ
て調製したいわゆるビルスマイヤー試薬等のよう
な慣用の縮合剤の存在下に行なうことが望まし
い。 反応はまた、炭酸水素アルカリ金属、トリ（低
級）アルキルアミン、ピリジン、Ｎ―（低級）ア
ルキルモルホリン、Ｎ，Ｎ―ジ（低級）アルキル
ベンジルアミン等のような無機塩基または有機塩
基の存在下に行なつてもよい。反応温度は特に限
定されず、反応は通常冷却下または室温において
行なわれる。 製造例 ２ 化合物（ｂ）またはその塩類は、化合物（
ａ）またはその塩類をR¹ _aにおけるカルボキシ保
護基の脱離反応に付すことによつて製造すること
ができる。 化合物（ａ）および（ｂ）の適当な塩類と
しては、化合物（ａ）について例示した塩類を
挙げることができる。 この反応は加水分解、還元等の慣用の方法に従
つて行なうことができる。 保護基がエステルである場合には、保護基は加
水分解によつて脱離することができる。 加水分解は塩基または酸の存在下に行なうこと
が望ましい。適当な塩基としては、例えばナトリ
ウム、カリウム等のアルカリ金属、例えばマグネ
シウム、カルシウム等のアルカリ土類金属もしく
はこれらの金属の水酸化物または炭酸塩または炭
酸水素塩、例えばトリメチルアミン、トリエチル
アミン等のトリアルキルアミン、ピコリン、１，
５―ジアザビシクロ［4.3.0］ノン―５―エン、
１，４―ジアザビシクロ［2.2.2］オクタン、１，
８―ジアザビシクロ［5.4.0］ウンデセン―７等
のような無機塩基および有機塩基が、その例とし
て挙げられる。適当な酸としては、例えばギ酸、
酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸等の有機
酸および、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸等の無
機酸が挙げられる。トリフルオロ酢酸を用いる酸
加水分解の場合には、通常アニソールを加えて反
応を促進する。 反応は通常、水、塩化メチレン、例えばメタノ
ール、エタノール等のアルコールのような溶媒ま
たはそれらの混合物中で行なわれるが、反応に悪
影響を及ぼさない溶媒であればその他のいかなる
溶媒でも使用することができる。液状の塩基また
は液状の酸も溶媒として使用することができる。
反応温度は特に限定されず、反応は通常冷却下な
いし加温下の範囲で行なわれる。 還元は４―ニトロベンジル、２―ヨードエチ
ル、２，２，２―トリクロロエチル等のように保
護基の脱離に適用することが望ましい。 還元は化学的還元および接触還元を含む慣用の
方法で行なわれる。 化学的還元に使用される適当な還元剤は、例え
ばスズ、亜鉛、鉄等の金属または、例えば塩化ク
ロム、酢酸クロム等の金属化合物と、例えばギ
酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、ｐ
―トルエンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸等の有
機酸または無機酸との組合わせである。 接触還元に使用される適当な触媒は、例えば白
金板、白金海綿、白金黒、コロイド白金、酸化白
金、白金線等の白金触媒、例えばパラジウム海
綿、パラジウム黒、酸化パラジウム、パラジウム
―炭素、コロイドパラジウム、パラジウム―硫酸
バリウム、パラジウム―炭酸バリウム等のパラジ
ウム触媒、例えば還元ニツケル、酸化ニツケル、
ラネーニツケル等のニツケル触媒、例えば還元コ
バルト、ラネーコバルト等のコバルト触媒、例え
ば還元鉄、ラネー鉄等の鉄触媒、例えば還元銅、
ラネー銅、ウルマン銅等の銅触媒等のような慣用
の触媒である。 還元は通常、水、例えばメタノール、エタノー
ル等のアルコール、Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミ
ド、テトラヒドロフランもしくはこれらの混合物
中で行なわれるが、反応に悪影響を及ぼさない溶
媒であれば、その他のいかなる溶媒でも使用する
ことができる。 さらに、化学的還元に使用される前記酸が液体
である場合には、これらを溶媒として使用するこ
ともできる。 この還元反応の反応温度は特に限定されず、反
応は通常冷却下ないし加温下の範囲で行なわれ
る。 次に目的化合物の製造法を以下詳細に説明す
る。 製造法 Ａ 化合物（）またはその塩類は、化合物（）
またはその塩類を化合物（）またはその塩類と
反応させることにより製造することができる。 化合物（）の適当な塩類としては、化合物
（ａ）について例示したものと同じ塩類を挙げ
ることができる。 化合物（）の適当な塩類としては、化合物
（）について例示したものと同じ塩類を挙げる
ことができる。 反応は通常、水、例えばメタノール、エタノー
ル、プロパノール等のアルコール、ジオキサン、
テトラヒドロフラン等のような反応に悪影響を及
ぼさない慣用の溶媒またはそれらの混合物中で行
なわれる。反応温度は特に限定されず、通常冷却
下ないし加熱下に反応が行なわれる。 製造法 Ｂ 化合物（ａ）またはその塩類は、化合物
（）またはその塩類を脱アミノ反応に付すこと
により製造することができる。 化合物（）の適当な塩類としては、化合物
（）で例示したものと同じ塩類を挙げることが
できる。 この反応は化合物（）またはその塩類を、例
えば亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウム等の亜硝
酸アルカル金属、または例えば亜硝酸第三級ブチ
ル、亜硝酸イソペンチル等の亜硝酸（低級）アル
キルと反応させることにより行なうことができ
る。 この反応は通常、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ
―ジメチルホルムアミド等のような反応に悪影響
を及ぼさない慣用の溶媒中で行なわれる。 反応温度は特に限定されず。室温ないし溶媒の
沸点までの加熱の範囲で反応が行なわれる。 製造法 Ｃ 化合物（）またはその塩類は、化合物（
ｂ）またはその塩類を、R⁷におけるカルボキシ
保護基の脱離反応に付すことにより製造すること
ができる。この反応は前記製造法２の方法に準じ
て行なうことができる。 セフエム合物（）およびその塩類は、優れた
抗菌作用を有する新規化合物であり、グラム陽性
菌およびグラム陰性菌を含む広範囲の病原菌の発
育を阻止し、抗生物質、特に経口投与用抗生物質
として有用である。 このセフエム化合物の有用性を示すため、代表
的な化合物の抗菌活性、尿中排泄および胆汁中排
泄を以下に示す。 (1) 試験化合物 ７―［２―カルボキシメトキシイミノ―２―
（４―チイゾリル）アセトアミド］―３―セフエ
ム―４―カルボン酸（シン異性体）、（以下化合物
と略称する）。 (2) 試験 (A) 最低発育阻止濃度 試験法 試験管内抗菌活性を、下記の寒天平板倍数
希釈法により測定した。 トリプチケース・ソーイ・ブロス（菌数
10⁸／ml）中で一夜培養した各種試験菌株の
１白金耳を、各濃度の代表試験化合物を含む
ハート・インフユージヨン・アガー（HI寒
天）に接種し、37℃で20時間培養した後、最
低発育阻止濃度（MIC）をμg／ml単位で測
定した。 試験結果

【表】 (B) 尿中排泄 試験法 試験化合物100mg／Kgを経口投与したラツ
トの０ないし６時間および６ないし24時間内
の尿を採尿器を用いて集めた。尿検体中の抗
生物質濃度を、Ｍ／15燐酸緩衝液により製し
た標準液を用いてバイオアツセイにより測定
し、24時間内の尿中回収量を計算した。 試験結果

【表】 (C) 胆汁中排泄 試験法 ペントバルビタールで麻酔したラツトを仰
向けに固定し、ポリエチレン管を胆管に挿入
した。試験化合物100mg／Kgを経口投与した
後０ないし３、３ないし６および６ないし24
時間内の胆汁検体を集めた。胆汁検体中の抗
生物質濃度を、Ｍ／15燐酸緩衝液により製し
た標準液を用いてバイオアツセイにより測定
し、24時間内の胆汁中回収量を測定した。 試験結果

【表】 以下この発明を実施例および参考例に従つて説
明する。 実施例 １ ２―第三級ブトキシカルボニルメトキシイミノ
―２―（２―ホルムアミドチアゾール―４―イ
ル）酢酸（シン異性体）（15.0ｇ）および濃塩酸
（9.5ｇ）のメタノール（75ml）中混合物を室温で
2.5時間撹拌した。反応混合物に水（100ml）を加
え、この溶液に水酸化ナトリウム10％水溶液で撹
拌下にPH3.0に調整した。沈殿を濾取し、水およ
びジイソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥して、
２―第三級ブトキシカルボニルメトキシイミノ―
２―（２―アミノチアゾール―４―イル）酢酸
（シン異性体）（12.7ｇ）を得た。 IR（ヌジヨール）：3340.1740，1630cm^-1 NMR（DMSO―d₆，δ）：1.43（9H，ｓ），4.51
（2H，ｓ），6.77（3H，ｓ） 実施例 ２ ２―第三級ブトキシカルボニルメトキシイミノ
―２―（２―アミノチアゾール―４―イル）酢酸
（シン異性体）（11.5ｇ）のテトラヒドロフラン
（80.5ml）中懸濁液に亜硝酸第三級ブチル（6.5
ｇ）のテトラヒドロフラン（32.5ml）溶液を50〜
57℃で撹拌下に滴下し、混合物を50〜55℃で20分
間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水との混
合物中に注ぎ、溶液を10％塩酸でPH1.0に調整し
た。分離した有機層に水（60ml）を加え、混合物
を40％炭酸カリウム水溶液でPH6.0に調整した。
分離した水溶液を酢酸エチルで洗浄し、10％塩酸
でPH2.8に調整した。この酸性溶液を酢酸エチル
で抽出し、酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾
燥して溶媒を留去した。残渣をジイソプロピルエ
ーテル中で粉砕して、２―第三級ブトキシカルボ
ニルメトキシイミノ―２―（４―チアゾリル）酢
酸（シン異性体）（6.1ｇ）を得た。融点141℃
（分解）。 IR（ヌジヨール）：1730cm^-1 NMR（DMSO―d₆，δ）：1.46（9H，ｓ），4.69
（2H，ｓ），8.08（1H，ｄ，Ｊ＝2.0Hz），9.21
（1H，ｄ，Ｊ＝2.0Hz） 実施例 ３ 亜硝酸イソペンチル（5.9ml）のテトラヒドロ
フラン（50ml）溶液を２―（２―アミノチアゾー
ル―４―イル）―２―（ベンズヒドリルオキシカ
ルボニルメトキシイミノ）酢酸（シン異性体）
（10.6ｇ）のテトラヒドロフラン（100ml）中混合
物に50〜55℃で撹拌下に滴下し、混合物を55〜60
℃で30分間撹拌した。テトラヒドロフランを減圧
下に留去した。残渣を酢酸エチルと水との混合物
に溶解し、混合物を炭酸カリウム20％水溶液でPH
7.5に調整した。分離した水層を取り、10％塩酸
でPH2.0に調整して酢酸エチルで抽出した。抽出
層を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥した後、溶媒を留去して、２―
（ベンズヒドリルオキシカルボニルメトキシイミ
ノ）―２―（４―チアゾリル）酢酸（シン異性
体）（4.9ｇ）を得た。 IR（ヌジヨール）：1735cm^-1 NMR（DMSO―d₆，δ）：4.96（2H，ｓ），6.90
（1H，ｓ），7.18―7.58（10H，ｍ），8.03（1H，
ｄ，Ｊ＝2.0Hz），9.18（1H，ｄ，Ｊ＝2.0Hz） 実施例 ４ メタノール（23ml）中２―（４―チアゾリル）
グリオキシル酸（2.3ｇ）および２―アミノオキ
シ酢酸の第三級ブチルエステル（2.6ｇ）の混合
物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エ
チルと水との混合物に加え、炭酸水素ナトリウム
飽和水溶液でPH7.5に調整した。分離した水層を
10％塩酸でPH2.0に調整し、塩化ナトリウムを飽
和させた。この酸性混合物を酢酸エチルで抽出
し、抽出液を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去
して、２―第三級ブトキシカルボニルメトキシイ
ミノ―２―（４―チアゾリル）酢酸（シン異性
体）（2.8ｇ）を得た。融点136〜139℃。 IR（ヌジヨール）：1730cm^-1 NMR（DMSO―d₆，δ）：1.49（9H，ｓ），4.69
（2H，ｓ），8.08（1H，ｄ，Ｊ＝2.0Hz），9.21
（1H，ｄ，Ｊ＝2.0Hz） 実施例 ５ (1) ２―第三級ブトキシカルボニルメトキシイミ
ノ―２―（２―ホルムアミドチアゾール―４―
イル）酢酸（シン異性体）（65.9ｇ）の酢酸エ
チル（300ml）およびテトラヒドロフラン（200
ml）溶液に、ジフエニルジアゾメタンの酢酸エ
チル溶液（１ミリモル／ml、200ml）を室温で
滴下し、混合物を１時間撹拌した。生成した混
合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液および食
塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。
溶媒を留去して、２―第三級ブトキシカルボニ
ルメトキシイミノ）―２―（２―ホルムアミド
チアゾール―４―イル）酢酸のベンズヒドリル
エステル（シン異性体）（99.3ｇ）を得た。２
―第三級ブトキシカルボニルメトキシイミノ―
２―（２―ホルムアミドチアゾール―４―イ
ル）酢酸のベンズヒドリルエステル（シン異性
体）（99.0ｇ）のメタノール（500ml）溶液に濃
塩酸（41.6ｇ）を室温で加え、混合物を同じ温
度で1.5時間撹拌した。反応混合物を炭酸水素
ナトリウム（33.6ｇ）の水（2.5）溶液に注
ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を食塩水で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を
留去して残渣をエーテル中で粉砕して、２―第
三級ブトキシカルボニルメトキシイミノ―２―
（２―アミノチアゾール―４―イル）酢酸のベ
ンズヒドリルエステル（シン異性体）（72.3ｇ）
を得た。 IR（フイルム）：1740，1610cm^-1 NMR（DMSO―d₆，δ）：1.43（9H，ｓ），4.18
（2H，Ｓ），6.73（1H，ｓ），6.89（1H，ｓ），
7.07―7.60（10H，ｍ） (2) 亜硝酸第三級ブチル（1.7ｇ）のテトラヒド
ロフラン（10ml）溶液を２―第三級ブトキシカ
ルボニルメトキシイミノ―２―（２―アミノチ
アゾール―４―イル）酢酸のベンズヒドリルエ
ステル（シン異性体）（５ｇ）のテトラヒドロ
フラン（50ml）溶液に50〜53℃で撹拌下に滴下
し、混合物を同じ温度で25分間撹拌した。反応
混合物を酢酸エチルと水との混合物に注ぎ、有
機層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに付
した。カラムをベンゼンと酢酸エチルとの混合
溶媒（19：１）で溶出し、目的化合物を含む溶
出液を蒸発乾固して、２―第三級ブトキシカル
ボニルメトキシイミノ―２―（４―チアゾリ
ル）酢酸のベンズヒドリルエステル（シン異性
体）（2.2ｇ）を得た。 IR（フイルム）：1740，1600cm^-1 NMR（DMSO―d₆，δ）：1.43（9H，ｓ），4.68
（2H，ｓ），7.08（1H，ｓ），7.15―7.60（10H，
ｍ），8.03（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz），9.15（1H，
ｄ，Ｊ＝２Hz） (3) ２―第三級ブトキシカルボニルメトキシイミ
ノ―２―（４―チアゾリル）酢酸のベンズヒド
リルエステル（シン異性体）（2.2ｇ）およびア
ニソール（2.2ml）の塩化メチレン（22ml）溶
液にトリフルオロ酢酸（４ml）を室温で加え、
混合物を同じ温度で25分間撹拌した。反応混合
物に酢酸エチルを加え、この溶液を水洗した。
分離した有機層に水を加え、混合物を炭酸ナト
リウム20％水溶液でPH7.5に調整した。分離し
た水層を10％塩酸でPH2.0に調整し、この酸性
溶液に塩化ナトリウムを飽和させて、酢酸エチ
ルで抽出した。酢酸エチル層を食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去
し、残渣をジイソプロピルエーテルおよびｎ―
ヘキサン中で粉砕して、２―第三級ブトキシカ
ルボニルメトキシイミノ―２―（４―チアゾリ
ル）酢酸（シン異性体）（1.07ｇ）を得た。融
点136〜139℃ IR（ヌジヨール）：1730cm^-1 参考例 １ ビルスマイヤー試薬をオキシ塩化リン（0.76
ｇ）およびＮ，Ｎ―ジメチルホルムアミド（0.36
ｇ）から酢酸エチル（1.44ml）中で常法により調
整した。２―第三級ブトキシカルボニルメトキシ
イミノ―２―（４―チアゾリル）酢酸（シン異性
体）（1.2ｇ）をビルスマイヤー試薬の酢酸エチル
（20ml）懸濁液に氷冷しながら加え、混合物を同
じ温度で20分間撹拌して活性酸溶液を製造した。
トリメチルシリルアセトアミド（3.5ｇ）を７―
アミノ―３―セフエム―４―カルボン酸（0.76
ｇ）のテトラヒドロフラン（15ml）懸濁液に加
え、混合物を35〜40℃で20分間撹拌した。この溶
液に前記活性酸溶液を−10℃で加え、混合物を同
じ温度で30分間撹拌した。反応混合物に水を加
え、分離した有機層を水に加えた。この混合物を
炭酸カリウム飽和水溶液でPH7.5に調整した。分
離した水層を10％塩酸でPH2.0に調整し、酢酸エ
チルで抽出した。抽出層を塩化ナトリウム飽和水
溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒
を留去して７―［２―第三級ブトキシカルボニル
メトキシイミノ―２―（４―チアゾリル）アセト
アミド］―３―セフエム―４―カルボン酸（シン
異性体）（1.4ｇ）を得た。 IR（ヌジヨール）：3240，1775，1715，1670，
1630cm^-1 NMR（DMSO―d₆，δ）：1.44（9H，ｓ，），3.60
（2H，ｍ），4.61（2H，ｓ），5.10（1H，ｄ，Ｊ
＝5.0Hz），5.86（1H，dd，Ｊ＝5.0Hz，8.0Hz），
6.43（1H，ｔ，Ｊ＝4.0Hz），7.88（1H，ｄ，Ｊ
＝2.0Hz），9.10（1H，ｄ，Ｊ＝2.0Hz），9.49
（1H，ｄ，Ｊ＝8.0Hz） 参考例 ２ ビルスマイヤー試薬をオキシ塩化リン（1.3ｇ）
およびＮ，Ｎ―ジメチルホルムアミド（0.6ｇ）
から酢酸エチル（2.4ml）中で常法により調整し
た。２―第三級ブトキシカルボニルメトキシイミ
ノ―２―（４―チアゾリル）酢酸（シン異性体））
（2.0ｇ）をビルスマイヤー試薬の酢酸エチル（20
ml）中懸濁液に氷冷下加え、混合物を同じ温度で
20分間撹拌して活性酸溶液を製造した。 トリメチルシリルアセトアミド（5.8ｇ）を７
―アミノ―３―メチル―セフエム―４―カルボン
酸（1.4ｇ）のテトラヒドロフラン（28ml）中懸
濁液に加え、混合物を38〜42℃で20分間撹拌し
た。この溶液に前記活性酸溶液を−10℃で加え、
混合物を同じ温度で30分間撹拌した。反応混合物
に水を加え、分離した有機層を水に加え、混合物
を炭酸カリウム飽和水溶液でPH7.5に調整した。
分離した水層を10％塩酸でPH2.0に調整し、酢酸
エチルで抽出した。抽出液を塩化ナトリウム飽和
水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶
媒を留去して、７―［２―第三級ブトキシカルボ
ニルメトキシイミノ―２―（４―チアゾリル）―
アセトアミド］―３―メチル―３―セフエム―４
―カルボン酸（シン異性体）（2.25ｇ）を得た。 IR（ヌジヨール）：1750（ブロード），1710，1680
cm^-1 NMR（DMSO―d₆，δ）：1.46（9H，ｓ），2.02
（2H，ｓ），3.45（2H，ｑ，Ｊ＝18.0Hz），4.61
（2H，ｓ），5.10（1H，ｄ，Ｊ＝5.0Hz），5.73
（1H，dd，Ｊ＝5.0Hz，8.0Hz），7.89（1H，ｄ，
Ｊ＝2.0Hz），9.10（1H，ｄ，Ｊ＝2.0Hz），9.47
（1H，ｄ，Ｊ＝8.0Hz） 参考例 ３ ビスマイヤー試薬をオキシ塩化リン（2.2ｇ）
およびＮ，Ｎ―ジメチルホルムアミド（1.0ｇ）
から酢酸エチル（４ml）中で常法により調整し
た。２―（ベンズヒドリルオキシカルボニルメト
キシイミノ）―２―（４―チアゾリル）酢酸（シ
ン異性体）（4.8ｇ）をビスルマイヤー試薬の酢酸
エチル（40ml）懸濁液に氷冷下に加え、混合物を
同じ温度で30分間撹拌して活性酸溶液を製造し
た。 トリメチルシリルアセトアミド（10.1ｇ）を７
―アミノ―３―セフエム―４―カルボン酸（2.2
ｇ）のテトラヒドロフラン（30ml）懸濁液に加
え、混合物35〜40℃で30分間撹拌した。この溶液
に前記活性酸溶液を−10℃で加え、混合物を同じ
温度で30分間撹拌した。反応混合物に水を加え、
分離した有機層を水に加え、混合物を炭酸カリウ
ム20％水溶液でPH7.5に調整した。分離した水層
を10％塩酸でPH2.0に調整し、酢酸エチルで抽出
した。抽出層を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し
て、７―［２―ベンズヒドリルオキシカルボニル
メトキシイミノ―２―（４―チアゾリル）アセト
アミド］―３―セフエム―４―カルボン酸（シン
異性体）（6.2ｇ）を得た。 IR（ヌジヨール）：1775，1720，1675，1630cm
^-1 NMR（DMSO―d₆，δ）：3.56（2H，ｍ），4.93
（2H，ｓ），5.13（1H，ｄ，Ｊ＝5.0Hz），5.92
（1H，dd，Ｊ＝5.0Hz，8.0Hz），6.48（1H，ｍ），
6.90（1H，ｓ），7.11―7.65（10H，ｓ），7.90
（1H，ｄ，Ｊ＝2.0Hz），9.16（1H，ｄ，Ｊ＝2.0
Hz），9.68（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz） 参考例 ４ 参考例１〜３の方法に準じて、下記の化合物を
得た。 (1) ７―［２―カルボキシメトキシイミノ―２―
（４―チアゾリル）アセトアミド］―３―メチ
ル―３―セフエム―４―カルボン酸（シン異性
体）。 IR（ヌジヨール）：1765，1715，1670，cm^-1 (2) ７―［２―第三級ブトキシカルボニルメトキ
シイミノ―２―（４―チアゾリル）アセトアミ
ド］―２―メチル―３―セフエム―４―カルボ
ン酸（シン異性体）。 IR（ヌジヨール）：1780，1720，1670，1630cm
^-1 NMR（DMSO―d₆，δ）：1.28―1.67（12H，
ｍ），3.76（1H，ｍ），4.62（2H，ｓ），5.13
（1H，ｄ，Ｊ＝5.0Hz），5.92（1H，dd，Ｊ＝
5.0Hz，8.0Hz），6.53（1H，ｄ，Ｊ＝6.0Hz），
7.90（1H，ｄ，Ｊ＝2.0Hz），9.14（1H，ｄ，
Ｊ＝2.0Hz），9.53（1H，ｄ，Ｊ＝8.0Hz） (3) ７―［２―（カルボキシメトキシイミノ―２
―（４―チアゾリル）アセトアミド］―２―メ
チル―３―セフエム―４―カルボン酸（シン異
性体）。 IR（ヌジヨール）：1770，1720，1670，1630cm
^-1 (4) ７―［２―第三級ブトキシカルボニルメトキ
シイミノ―２―（４―チアゾリル）アセトアミ
ド］―３―メトキシ―３―セフエム―４―カル
ボン酸の４―ニトロベンジルエステル（シン異
性体）。 IR（ヌジヨール）：3230，1770，1710，1675，
1600cm^-1 NMR（DMSO―d₆，δ）：1.43（9H，ｓ），3.69
（2H，ｓ），3.80（3H，ｓ），4.62（2H，ｓ），
5.19（1H，ｄ，Ｊ＝4.0Hz），5.32（2H，ｓ），
5.65（1H，dd，Ｊ＝4.0Hz，8.0Hz），7.60（2H，
ｄ，Ｊ＝9.0Hz），7.94（1H，ｄ，Ｊ＝2.0Hz），
8.18（2H，ｄ，Ｊ＝9.0Hz），9.11（1H，ｄ，
Ｊ＝2.0Hz），9.49（1H，ｄ，Ｊ＝8.0Hz） (5) ７―［２―カルボキシメトキシイミノ―２―
（４―チアゾリル）アセトアミド］―３―メト
キシ―３―セフエム―４―カルボン酸（シン異
性体）。 IR（ヌジヨール）：3180，1760，1665cm^-1 (6) ７―［２―第三級ブトキシカルボニルメトキ
シイミノ―２―（４―チアゾリル）アセトアミ
ド］―３―メトキシ―３―セフエム―４―カル
ボン酸（シン異性体）。 IR（ヌジヨール）：1770，1690（ブロード）cm^-1 (7) ７―［２―第三級ブトキシカルボニルメトキ
シイミノ―２―（４―チアゾリル）アセトアミ
ド］セフアロスポラン酸（シン異性体）。 IR（ヌジヨール）：3200，1780，1720，1670cm
^-1 NMR（DMSO―d₆，δ）：1.42（9H，ｓ），2.01
（3H，ｓ），3.54（2H，ｍ），4.62（2H，ｓ），
4.83（2H，ｑ，Ｊ＝13.0Hz），5.16（1H，ｄ，
Ｊ＝5.0Hz），5.83（1H，dd，Ｊ＝5.0Hz，8.0
Hz），7.89（1H，ｄ，Ｊ＝2.0Hz），9.11（1H，
ｄ，Ｊ＝2.0Hz），9.53（1H，ｄ，Ｊ＝8.0Hz） (8) ７―［２―カルボキシメトキシイミノ―２―
（４―チアゾリル）アセトアミド］セフアロス
ポラン酸（シン異性体）。 IR（ヌジヨール）：3200，1780，1723，1675cm
^-1 (9) ７―［２―第三級ブトキシカルボニルメトキ
シイミノ―２―（４―チアゾリル）アセトアミ
ド］―３―メチルチオメチル―３―セフエム―
４―カルボン酸のベンズヒドリルエステル（シ
ン異性体）。 IR（ヌジヨール）：3270，1770，1720，1660cm
^-1 NMR（DMSO―d₆，δ）：1.42（9H，ｓ），1.78
（3H，ｓ），3.42―3.73（4H，ｍ），4.61（2H，
ｓ），5.26（1H，ｄ，Ｊ＝4.0Hz），5.87（1H，
dd，Ｊ＝4.0Hz，8.0Hz），6.88（1H，ｓ），
7.13―7.60（10H，ｍ），7.91（1H，ｄ，Ｊ＝
2.0Hz），9.11（1H，ｄ，Ｊ＝2.0Hz），9.56
（1H，ｄ，Ｊ＝8.0Hz） (10) ７―［２―カルボキシメトキシイミノ―２―
（４―チアゾリル）アセトアミド］―３―メチ
ルチオメチル―３―セフエム―４―カルボン酸
（シン異性体）。 IR（ヌジヨール）：3180，1775，1720，1675cm
^-1 (11) ７―［２―第三級ブトキシカルボニルメトキ
シイミノ―２―（４―チアゾリル）アセトアミ
ド］―３―メトキシメチル―３―セフエム―４
―カルボン酸のベンズヒドリルエステル（シン
異性体）。 IR（ヌジヨール）：3250，1780，1720，1655cm
^-1 NMR（DMSO―d₆，δ）：1.43（9H，ｓ），3.06
（3H，ｓ），3.56（2H，ｍ），4.08（2H，ｓ），
4.63（2H，ｓ），5.23（1H，ｄ，Ｊ＝5.0Hz），
5.91（1H，dd，Ｊ＝5.0Hz，8.0Hz），6.92（1H，
ｓ），7.17―7.62（10H，ｍ），7.91（1H，ｄ，
Ｊ＝2.0Hz），9.12（1H，ｄ，Ｊ＝2.0Hz），9.58
（1H，ｄ，Ｊ＝8.0Hz） (12) ７―［２―カルボキシメトキシイミノ―２―
（４―チアゾリル）アセトアミド］―３―メト
キシメチル―３―セフエム―４―カルボン酸
（シン異性体）。 IR（ヌジヨール）：3200，1775，1720，1675cm
^-1 (13) ７―［２―第三級ブトキシカルボニルメト
キシイミノ―２―（４―チアゾリル）アセトア
ミド］―３―クロロ―３―セフエム―４―カル
ボン酸（シン異性体）。 IR（ヌジヨール）：1780，1720，1680cm^-1 (14) ７―［２―第三級ブトキシカルボニルメト
キシイミノ―２―（４―チアゾリル）アセトア
ミド］―３―クロロ―３―セフエム―４―カル
ボン酸の４―ニトロベンジルエステル（シン異
性体）。 IR（ヌジヨール）：1780，1720，1670，1600cm
^-1 NMR（DMSO―d₆，δ）：1.43（9H，ｓ），3.88
（2H，ｑ，Ｊ＝18.0Hz），4.63（2H，ｓ），
5.33（1H，ｄ，Ｊ＝5.0Hz），5.45（2H，ｓ），
5.94（1H，dd，Ｊ＝5.0Hz，8.0Hz），7.67（2H，
ｄ，Ｊ＝8.0Hz），7.91（1H，ｄ，Ｊ＝2.0Hz），
8.23（2H，ｄ，Ｊ＝8.0Hz），9.14（1H，ｄ，
Ｊ＝2.0Hz），9.67（1H，ｄ，Ｊ＝8.0Hz） (15) ７―［２―カルボキシメトキシイミノ―２
―（４―チアゾリル）アセトアミド］―３―ク
ロロ―３―セフエム―４―カルボン酸（シン異
性体）。 IR（ヌジヨール）：3200，1775，1720，1670cm
^-1 (16) ７―［２―第三級ブトキシカルボニルメト
キシイミノ―２―（４―チアゾリル）アセトア
ミド］―３―ビニル―３―セフエム―４―カル
ボン酸のベンズヒドリルエステル（シン異性
体）。 IR（ヌジヨール）：3250，1770，1720，1710，
1655cm^-1 NMR（DMSO―d₆，δ）：1.44（9H，ｓ），3.75
（2H，ｍ），4.64（2H，ｓ），5.28（1H，ｄ，
Ｊ＝11.0Hz），5.29（1H，ｄ，Ｊ＝5.0Hz），
5.62（1H，ｄ，Ｊ＝17.0Hz），5.93（1H，dd，
Ｊ＝5.0Hz，8.0Hz），6.77（1H，dd，Ｊ＝11.0
Hz，17.0Hz），6.93（1H，ｓ），7.35（10H，
ｓ），7.93（1H，ｄ，Ｊ＝2.0Hz），9.14（1H，
ｄ，Ｊ＝2.0Hz），9.62（1H，ｄ，Ｊ＝8.0Hz） (17) ７―［２―カルボキシメトキシイミノ―２
―（４―チアゾリル）アセトアミド］―３―ビ
ニル―３―セフエム―４―カルボン酸（シン異
性体）。 IR（ヌジヨール）：1765，1710，1665cm^-1 (18) ７―［２―カルボキシメトキシイミノ―２
―（４―チアゾリル）アセトアミド］―３―セ
フエム―４―カルボン酸（シン異性体）。 IR（ヌジヨール）：3280，1750，1725，1655，
1620cm^-1 (19) ７―［２―ベンズヒドリルオキシカルボニ
ルメトキシイミノ―２―（４―チアゾリル）ア
セトアミド］―３―セフエム―４―カルボン酸
の１―プロピオニルオキシエチルエステル（シ
ン異性体）。 IR（ヌジヨール）：1775，1735，1680cm^-1 (20) ７―［２―ベンズヒドリルオキシカルボニ
ルメトキシイミノ―２―（４―チアゾリル）ア
セトアミド］―３―セフエム―４―カルボン酸
の１―エトキシカルボニルオキシエチルエステ
ル（シン異性体）。 IR（ヌジヨール）：1780，1750，1680cm^-1 (21) ７―［２―ベンズヒドリルオキシカルボニ
ルメトキシイミノ―２―（４―チアゾリル）ア
セトアミド］―３―セフエム―４―カルボン酸
のピバロイルオキシメチルエステル（シン異性
体）。 IR（ヌジヨール）：1780，1740，1680cm^-1 (22) ７―［２―ベンズヒドリルオキシカルボニ
ルメトキシイミノ―２―（４―チアゾリル）ア
セトアミド］―３―セフエム―４―カルボン酸
の（５―メチル―２―オキソ―１，３―ジオキ
ソール―４―イル）メチルエステル（シン異性
体）。 IR（ヌジヨール）：1810，1770，1730，1670cm
^-1 (23) ７―［２―カルボキシメトキシイミノ―２
―（４―チアゾリル）アセトアミド］―３―セ
フエム―４―カルボン酸の１―プロピオニルオ
キシエチルエステル（シン異性体）。 IR（ヌジヨール）：3250，1780，1750，1680cm
^-1 (24) ７―［２―カルボキシメトキシイミノ―２
―（４―チアゾリル）アセトアミド］―３―セ
フエム―４―カルボン酸の１―エトキシカルボ
ニルオキシエチルエステル（シン異性体）。 IR（ヌジヨール）：1750（ブロード），1770cm^-1 (25) ７―［２―カルボキシメトキシイミノ―２
―（４―チアゾリル）アセトアミド］―３―セ
フエム―４―カルボン酸のピバロイルオキシメ
チルエステル（シン異性体）。 IR（ヌジヨール）：1740（ブロード），1680cm^-1 (26) ７―［２―カルボキシメトキシイミノ―２
―（４―チアゾリル）アセトアミド］―３―セ
フエム―４―カルボン酸の（５―メチル―２―
オキソ―１，３―ジオキソール―４―イル）メ
チルエステル（シン異性体）。 IR（ヌジヨール）：1810，1770，1730，1670cm
^-1 参考例 ５ トリフルオロ酢酸（5.2ml）を７―［２―第三
級ブトキシカルボニルメトキシイミノ―２―（４
―チアゾリル）アセトアミド］―３―セフエム―
４―カルボン酸（シン異性体）（1.3ｇ）の塩化メ
チレン（２ml）およびアニソール（1.3ml）中懸
濁液に室温で加え、混合物を同じ温度で1.5時間
撹拌した。この溶液にジイソプロピルエーテル
（40ml）とｎ―ヘキサン（30ml）とを撹拌下に加
えた。沈殿を濾取し、ジイソプロピルエーテルと
ｎ―ヘキサンとの混合溶媒（１：１）で洗浄し
た。この沈殿を酢酸エチルと水との混合物に加
え、炭酸カリウム飽和水溶液でPH7.5に調整した。
分離した水層を10％塩酸でPH4.0に調整し、この
溶液を酢酸エチルで洗浄した。この溶液を氷冷下
10％塩酸でPH1.8に調整した。沈殿を濾取して冷
水で洗浄し、五酸化リンで減圧乾燥して、７―
［２―カルボキシメトキシイミノ―２―（４―チ
アゾリル）アセトアミド］―３―セフエム―４―
カルボン酸（シン異性体）（1.0ｇ）を得た。 IR（ヌジヨール）：3280，1750，1725，1655，
1620cm^-1 NMR（DMSO―d₆，δ）：3.58（2H，ｍ），4.67
（2H，ｓ），5.12（1H，ｄ，Ｊ＝4.0Hz），5.88
（1H，ｄ，Ｊ＝4.0Hz，8.0Hz），6.45（1H，ｍ），
7.93（1H，ｄ，Ｊ＝2.0Hz），9.02（1H，ｄ，Ｊ
＝2.0Hz），9.52（1H，ｄ，Ｊ＝8.0Hz） 参考例 ６ トリフルオロ酢酸（8.4ml）を７―［２―第三
級ブトキシカルボニルメトキシイミノ―２―（４
―チアゾリル）アセトアミド］―３―メチル―３
―セフエム―４―カルボン酸（シン異性体）（2.1
ｇ）の塩化メチレン（4.2ml）およびアニソール
（2.1ml）中懸濁液に室温で加え、混合物を同じ温
度で1.5時間撹拌した。この溶液にジイソプロピ
ルエーテル（50ml）とｎ―ヘキサン（30ml）とを
加えて撹拌した。沈殿を濾取してジイソプロピル
エーテルとｎ―ヘキサンとの混合溶媒（１：１）
で洗浄した。沈殿を酢酸エチルと水との混合物に
加え、混合物を炭酸カリウム飽和水溶液でPH7.0
に調整した。分離した水層を10％塩酸でPH４に調
整し、酢酸エチルで洗浄した。水層を10％塩酸で
PH1.8に調整して塩化ナトリウムを飽和させた。
この酸性溶液を酢酸エチルとテトラヒドロフラン
との混合溶媒（１：１）で抽出した。抽出液を塩
化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥した後、溶媒を留去して、７―［２―
カルボキシメトキシイミノ―２―（４―チアゾリ
ル）アセトアミド［―３―メチル―３―セフエム
―４―カルボン酸（シン異性体）（1.0ｇ）を得
た。 IR（ヌジヨール）：1765，1715，1670cm^-1 NMR（DMSO―d₆，δ）：2.03（3H，ｓ），3.47
（2H，ｍ），4.67（2H，ｓ），5.13（1H，ｄ，Ｊ
＝5.0Hz），5.78（1H，dd，Ｊ＝5.0Hz，8.0Hz），
7.96（1H，ｄ，Ｊ＝2.0Hz），9.15（1H，ｄ，Ｊ
＝2.0Hz），9.52（1H，ｄ，Ｊ＝8.0Hz） 参考例 ７ トリフルオロ酢酸（1.4ml）を７―［２―［ベ
ンズヒドリルオキシカルボニルメトキシイミノ―
２―（４―チアゾリル）アセトアミド］―３―セ
フエム―４―カルボン酸の１―プロピオニルオキ
シエチルエステル（シン異性体）（1.2ｇ）の塩化
メチレン（10ml）およびアニソール（0.8ml）中
懸濁液に室温で加え、混合物を同じ温度で２時間
撹拌した。この溶液にジイソプロピルエーテル
（50ml）を加えて撹拌した。沈殿を濾取し、ジイ
ソプロピルエーテルで洗浄した。沈殿を酢酸エチ
ルと水との混合物に加え、この混合物を炭酸カリ
ウム20％水溶液でPH7.5に調整した。分離した水
層を10％塩酸でPH2.0に調整して酢酸エチルで抽
出した。抽出層を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留
去した。残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄
し、濾取して、７―［２―カルボキシメトキシイ
ミノ―２―（４―チアゾリル）アセトアミド］―
３―セフエム―４―カルボン酸の１―プロピオニ
ルオキシエチルエステル（シン異性体）（0.47ｇ）
を得た。 IR（ヌジヨール）：3250，1780，1750，1680cm^-1 NMR（DMSO―d₆，δ）：1.05（3H，ｔ，Ｊ＝7.0
Hz），1.49（3H，ｄ，Ｊ＝5.0Hz），2.36（2H，
ｑ，Ｊ＝7.0Hz），3.63（2H，ｍ），4.66（2H，
ｓ），5.16（1H，ｄ，Ｊ＝4.0Hz），5.93（1H，
dd，Ｊ＝4.0Hz，8.0Hz），6.59（1H，ｔ，Ｊ＝
4.0Hz），6.89（1H，ｑ，Ｊ＝5.0Hz），7.93（1H，
ｄ，Ｊ＝2.0Hz），9.13（1H，ｄ，Ｊ＝2.0Hz），
9.54（1H，ｄ，Ｊ＝8.0Hz） 参考例 ８ トリフルオロ酢酸（11.2ml）を７―［２―第三
級ブトキシカルボニルメトキシイミノ―２―（４
―チアゾリル）アセトアミド］―３―ビニル―３
―セフエム―４―カルボン酸のベンズヒドリルエ
ステル（シン異性体）（2.8ｇ）の塩化メチレン
（5.6ml）およびアニソール（2.8ml）中懸濁液に
室温で加え、混合物を同じ温度で1.5時間撹拌し
た。この溶液にジイソプロピルエーテル（40ml）
およびｎ―ヘキサン（30ml）を加えて撹拌した。
沈殿を濾取してジイソプロピルエーテルとｎ―ヘ
キサンとの混合溶媒（１：１）で洗浄した。この
沈殿を酢酸エチルと水との混合物に加えて炭酸カ
リウム飽和水溶液でPH7.0に調整した。分離した
水層を10％塩酸でPH4.0に調整して酢酸エチルで
洗浄した。水層を10％塩酸でPH1.8に調整し、塩
化ナトリウムを飽和させた。この酸性溶液を酢酸
エチルとテトラヒドロフランの混合溶媒（１：
１）で抽出した。抽出液を塩化ナトリウム飽和水
溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、
溶媒を留去して、７―［２―カルボキシメトキシ
イミノ―２―（４―チアゾリル）アセトアミド］
―３―ビニル―３―セフエム―４―カルボン酸
（シン異性体）（1.22ｇ）を得た。 IR（ヌジヨール）：1765，1710，1665cm^-1 NMR（DMSO―d₆，δ）：3.71（2H，ｍ），4.72
（2H，ｓ），5.26（1H，ｄ，Ｊ＝5.0Hz），5.37
（1H，ｄ，Ｊ＝11.0Hz），5.61（1H，ｄ，Ｊ＝
17.0Hz），5.91（1H，dd，Ｊ＝5.0Hz，8.0Hz），
6.98（1H，dd，Ｊ＝11.0Hz，17.0Hz），8.02（1H，
ｄ，Ｊ＝2.0Hz），9.21（1H，ｄ，Ｊ＝2.0Hz），
9.64（1H，ｄ，Ｊ＝8.0Hz） さらに、７―［２―カルボキシメトキシイミノ
―２―（４―チアゾリル）アセトアミド］―３―
ビニル―３―セフエム―４―カルボン酸（シン異
性体）を炭酸水素ナトリウムと慣用の方法で反応
させることにより、７―［２―カルボキシラート
メトキシイミノ―２―（４―チアゾリル）アセト
アミド］―３―ビニル―３―セフエム―４―カル
ボン酸のジナトリウム塩（シン異性体）を得た。 参考例 ９ 参考例５〜８の方法に準じて、下記の化合物を
得た。 (1) ７―［２―カルボキシメトキシイミノ―２―
（４―チアゾリル）アセトアミド］―２―メチ
ル―３―セフエム―４―カルボン酸（シン異性
体）。 IR（ヌジヨール）：1770，1720，1670，1630cm
^-1 NMR（DMSO―d₆，δ）：1.43（3H，ｄ，Ｊ＝
7.0Hz），3.72（1H，ｍ），4.67（2H，ｓ），5.13
（1H，ｄ，Ｊ＝4.0Hz），5.93（1H，dd，Ｊ＝
4.0Hz，8.0Hz），6.55（1H，ｄ，Ｊ＝6.0Hz），
7.92（1H，ｄ，Ｊ＝2.0Hz），9.12（1H，ｄ，
Ｊ＝2.0Hz），9.53（1H，ｄ，Ｊ＝8.0Hz） (2) ７―［２―カルボキシメトキシイミノ―２―
（４―チアゾリル）アセトアミド］―３―メト
キシ―３―セフエム―４―カルボン酸（シン異
性体）。 IR（ヌジヨール）：3180，1760，1665cm^-1 NMR（DMSO―d₆，δ）：3.60（2H，ブロード
ｓ），3.75（3H，ｓ），4.68（2H，ｓ），5.18
（1H，ｄ，Ｊ＝5.0Hz），5.62（1H，dd，Ｊ＝
5.0Hz，8.0Hz），8.02（1H，ｄ，Ｊ＝2.0Hz），
9.15（1H，ｄ，Ｊ＝2.0Hz）），9.52（1H，ｄ，
Ｊ＝8.0Hz） (3) ７―［２―カルボキシメトキシイミノ―２―
（４―チアゾリル）アセトアミド］セフアロス
ポラン酸（シン異性体）。 IR（ヌジヨール）：3200，1780，1723，1675cm
^-1 NMR（DMSO―d₆，δ）：2.01（3H，ｓ），3.56
（2H，ｍ），4.67（2H，ｓ），4.83（2H，ｑ，
Ｊ＝14.0Hz），5.17（1H，ｄ，Ｊ＝4.0Hz），
5.85（1H，dd，Ｊ＝4.0Hz，8.0Hz），7.92（1H，
ｄ，Ｊ＝2.0Hz），9.12（1H，ｄ，Ｊ＝2.0Hz），
9.54（1H，ｄ，Ｊ＝8.0Hz） (4) ７―［２―カルボキシメトキシイミノ―２―
（４―チアゾリル）アセトアミド］―３―メチ
ルチオメチル―３―セフエム―４―カルボン酸
（シン異性体）。 IR（ヌジヨール）：3180，1775，1720，1675cm
^-1 NMR（DMSO―d₆，δ）：1.96（3H，ｓ），3.47
―3.76（4H，ｍ），4.67（2H，ｓ），5.20（1H，
ｄ，Ｊ＝4.0Hz），5.79（1H，dd，Ｊ＝4.0Hz，
8.0Hz），7.93（1H，ｄ，Ｊ＝2.0Hz），9.12
（1H，ｄ，Ｊ＝2.0Hz），9.54（1H，ｄ，Ｊ＝
8.0Hz） (5) ７―［２―カルボキシメトキシイミノ―２―
（４―チアゾリル）アセトアミド］―３―メト
キシメチル―３―セフエム―４―カルボン酸
（シン異性体）。 IR（ヌジヨール）：3200，1775，1720，1675cm
^-1 NMR（DMSO―d₆，δ）：3.27（3H，ｓ），3.52
（2H，ｍ），4.16（2H，ｓ），4.66（2H，ｓ），
5.16（1H，ｄ，Ｊ＝4.0Hz），5.81（1H，dd，
Ｊ＝4.0Hz，8.0Hz），7.91（1H，ｄ，Ｊ＝2.0
Hz），9.11（1H，ｄ，Ｊ＝2.0Hz），9.52（1H，
ｄ，Ｊ＝8.0Hz） (6) ７―［２―カルボキメトキシイミノ―２―
（４―チアゾリル）アセトアミド］―３―クロ
ロ―３―セフエム―４―カルボン酸（シン異性
体）。 IR（ヌジヨール）：3200，1775，1720，1670cm
^-1 NMR（DMSO―d₆，δ）：3.81（2H，ｑ，Ｊ＝
18.0Hz），4.66（2H，ｓ），5.25（1H，ｄ，Ｊ
＝5.0Hz），5.87（1H，dd，Ｊ＝5.0Hz，8.0
Hz），7.72（1H，ｄ，Ｊ＝2.0Hz），9.10（1H，
ｄ，Ｊ＝2.0Hz），9.63（1H，ｄ，Ｊ＝8.0Hz） (7) ７―［２―カルボキシメトキシイミノ―２―
（４―チアゾリル）アセトアミド］―３―セフ
エム―４―カルボン酸の１―エトキシカルボニ
ルオキシエチルエステル（シン異性体）。 IR（ヌジヨール）：1750（ブロード），1770cm^-1 NMR（DMSO―d₆，δ）：1.09and1.22（全体
3H，それぞれｔ，Ｊ＝7.0Hz），1.50（3H，
ｄ，Ｊ＝5.0Hz），3.63（2H，ｍ），4.16（2H，
ｑ，Ｊ＝7.0Hz），4.66（2H，ｓ），5.16（1H，
ｄ，Ｊ＝4.0Hz），5.93（1H，ｍ），6.62（1H，
ｔ，Ｊ＝4.0Hz），6.77（1H，ｑ，Ｊ＝5.0Hz），
7.94（1h，ｑ，Ｊ＝2.0Hz），9.14（1H，ｄ，Ｊ
＝2.0Hz），9.56（1H，ｄ，Ｊ＝8.0Hz） (8) ７―［２―カルボキシメトキシイミノ―２―
（４―チアゾリル）アセトアミド］―３―セフ
エム―４―カルボン酸のピバロイルオキシメチ
ルエステル（シン異性体）。 IR（ヌジヨール）：1740（ブロード），1680cm^-1 NMR（DMSO―d₆，δ）：1.14（9H，ｓ），3.60
（2H，ｑ，Ｊ＝18.0Hz），4.63（2H，ｓ），
5.13（1H，ｄ，Ｊ＝4.0Hz），5.62―6.03（3H，
ｍ），6.55（1H，ｔ，Ｊ＝4.0Hz），7.87（1H，
ｄ，Ｊ＝2.0Hz），9.06（1H，ｄ，Ｊ＝2.0Hz），
9.48（1H，ｄ，Ｊ＝8.0Hz） (9) ７―［２―カルボキシメトキシイミノ―２―
（４―チアゾリル）アセトアミド］―３―セフ
エム―４―カルボン酸の（５―メチル―２―オ
キソ―１，３―ジオキソール―４―イル）メチ
ルエステル（シン異性体）。 IR（ヌジヨール）：1810，1770，1730，1670cm
^-1 NMR（DMSO―d₆，δ）：2.18（3H，ｓ），3.62
（2H，ｍ），4.67（2H，ｓ），5.15（2H，ｓ），
5.16（1H，ｄ，Ｊ＝5.0Hz），5.93（1H，dd＝
Ｊ＝5.0Hz，8.0Hz），6.60（1H，ｔ，Ｊ＝4.0
Hz），7.95（1H，ｄ，Ｊ＝2.0Hz），9.15（1H，
ｄ，Ｊ＝2.0Hz），9.56（1H，ｄ，Ｊ＝8.0Hz）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式： ［式中、R¹はカルボキシ（低級）アルキルま
   たは保護されたカルボキシ（低級）アルキル、
   R⁶はカルボキシまたは保護されたカルボキシを
   それぞれ意味する］で示されるチアゾリル酢酸誘
   導体およびその塩類。 ２ 一般式： で示される化合物またはその塩類に、一般式： R¹―Ｏ―NH₂ ［式中、R¹はカルボキシ（低級）アルキルま
   たは保護されたカルボキシ（低級）アルキルを意
   味する］で示される化合物またはその塩類を反応
   させて、一般式： ［式中、R¹は前と同じ意味］で示される化合
   物またはその塩類を得ることを特徴とするチアゾ
   リル酢酸誘導体またはその塩類の製造法。 ３ 一般式： ［式中、R¹はカルボキシ（低級）アルキルま
   たは保護されたカルボキシ（低級）アルキル、
   R⁶はカルボキシまたは保護されたカルボキシを
   意味する］で示される化合物またはその塩類を脱
   アミノ反応に付して、一般式： ［式中、R¹，R⁶はそれぞれ前と同じ意味］で
   示される化合物またはその塩類を得ることを特徴
   とするチアゾリル酢酸誘導体またはその塩類の製
   造法。 ４ 一般式： ［式中、R¹はカルボキシ（低級）アルキルま
   たは保護されたカルボキシ（低級）アルキル、
   R⁷は保護されたカルボキシを意味する］で示さ
   れる化合物またはその塩類をR⁷におけるカルボ
   キシ保護基の脱離反応に付して、一般式： ［式中、R¹は前と同じ意味］で示される化合
   物またはその塩類を得ることを特徴とするチアゾ
   リル酢酸誘導体またはその塩類の製造法。