【発明の詳細な説明】[Detailed description of the invention]
本発明は新規なイソカルボスチリル誘導体およ
びその酸付加塩に関する。これらの化合物は強い
β−アドレナリン遮断作用を有し、高血圧症、狭
心症、不整脈などの心臓疾患に有用な医薬として
期待されるものである。
従来、β−アドレナリン遮断作用を有し、狭心
症などの治療に有用な化合物として、例えば次式
で表わされる４−（３−第３級ブチルアミノ−２
−ヒドロキシ）プロポキシ−２−メチルイソカル
ボスチリル塩酸塩が知られている（特公昭53−
41673号参照）。しかしながら、特に呼吸器疾患例
えば喘息の既往歴のある人には気管のβ−レセプ
ターに対してはあまり作用せず、心臓のβ−レセ
プターに対してより一層選択性のあるβ−アドレ
ナリン遮断作用薬剤の出現が強く望まれていた。
本発明者らは種々研究を重ねた結果、β−遮断作
用を有ししかも心臓に対して選択性の高い化合物
を得ることに成功した。
本発明のイソカルボスチリル誘導体は、一般式
（式中R1はメトキシ基、メチル基、ニトロ基ま
たはアセトアミノ基を示し、R2は水素原子また
はメトキシ基を示し、R3は低級アルキル基を示
し、そしてR4は水素原子またはアセチル基を示
すが、ただしR1がメチル基、ニトロ基またはア
セトアミノ基の場合はR2は水素原子であるもの
とする）で表わされる４−ヒドロキシイソカルボ
スチリル誘導体およびそのアセチル化物と一般式
（式中Ｘはハロゲン原子を示す）で表わされるエ
ピハロゲノヒドリンとを反応させて一般式
（式中R1、R2およびR3は前記と同じであり、Ｙ
はヒドロキシル基を示し、Ｚはハロゲン原子を示
し、またＹとＺとは結合してエポキシ環を形成し
てもよい）で表わされる４−置換イソカルボスチ
リル誘導体を得、次にこれと第３級ブチルアミン
とを反応させて一般式
（式中R1、R2およびR3は前記と同じである）で
表わされるイソカルボスチリル誘導体を得、さら
に必要により酸を反応させてその酸付加塩を得る
ことができる。
本発明に係る前記一般式〔〕で表わされるイ
ソカルボスチリル誘導体およびその酸付加塩の製
造方法についてより具体的に説明する。前記一般
式〔〕で表わされる４−ヒドロキシイソカルボ
スチリル誘導体およびそのアセチル化物と前記エ
ピハロゲノヒドリンとの反応は、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウム、金属ナトリウムまたはそのアルコラート等
の無機塩基、ピペリジン、トリエチルアミン等の
有機塩基の存在下で無溶媒下あるいは有機溶媒例
えばメタノール、エタノール等の低級アルコール
類、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテ
ル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド
類、アセトン等のケトン類、ベンゼン、トルエン
等の芳香族炭化水素類を使用して行われる。特に
有機溶媒としては低級アルコール類が好ましい。
反応温度は室温から加熱下で実施することができ
るが、通常は35〜70℃の範囲で行われる。また反
応時間は１〜７時間程度で充分である。この反応
において使用するエピハロゲノヒドリンは一般式
〔〕で表わされる４−ヒドロキシイソカルボス
チリルおよびそのアセチル化物に対して１モル以
上、好ましくは２〜10倍モルの量で使用する。な
おエピハロゲノヒドリンとしては通常エピクロル
ヒドリンまたはエピブロムヒドリンが用いられ
る。前記方法によつて得られる反応物はシリカゲ
ルまたはアルミナカラムクロマトグラフイーおよ
び結晶化により単離できるが、単離せずに次の反
応に用いることもできる。前記一般式〔〕で表
わされる４−置換イソカルボスチリル誘導体と第
３級ブチルアミンとの反応は、無溶媒かあるいは
有機溶媒例えばメタノール、エタノール等の低級
アルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキサン
等のエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
等のアミド類、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭
化水素類を使用して行われる。この反応において
第３級ブチルアミンは、一般式で表わされる４
−置換イソカルボスチリル誘導体に対して少なく
とも１モル以上、好ましくは３〜５倍モルの量で
実施するのがよい。反応温度は室温から加熱の範
囲で適宜実施することができるが、通常は50〜
100℃の範囲で行われる。反応時間は１〜５時間
程度で充分である。前記方法によつて得られる反
応液を減圧下に濃縮し、目的生成物を適当な酸と
の塩の結晶として析出させ、再結晶化により容易
に精製することができる。前記の適当な酸との塩
としては、塩酸塩、硝酸塩、燐酸塩、蓚酸塩、く
えん酸塩および酒石酸塩等が挙げられる。
このようにして得られた一般式〔〕で表わさ
れるイソカルボスチリル誘導体の代表的な化合物
しては、
４−（３−第３級ブチルアミノ−２−ヒドロキ
シ）−プロポキシ−２，７−ジメチルイソカルボ
スチリル酸塩酸、
４−（３−第３級ブチルアミノ−２−ヒドロキ
シ）プロポキシ−２，５−ジメチルイソカルボス
チリル塩酸塩、
４−（３−第３級ブチルアミノ−２−ヒドロキ
シ）プロポキシ−２，６−ジメチルイソカルボス
チリル塩酸塩、
４−（３−第３級ブチルアミノ−２−ヒドロキ
シ）プロポキシ−６，７−ジメトキシ−２−メチ
ルイソカルボスチリル塩酸塩、
４−（３−第３級ブチルアミノ−２−ヒドロキ
シ）プロポキシ−２−メチル−６−−ニトロイソ
カルボスチリル塩酸塩、
６−アセトアミノ−４−（３−第３級ブチルア
ミノ−２−ヒドロキシ）プロポキシ−２−メチル
イソカルボスチリル塩酸塩
等が挙げられる。
本発明に係る化合物は静脈内注射、皮下注射、
筋肉内注射、経口等の方法で投与することがで
き、特に経口投与、静脈内注射が好ましい。成人
の治療に用いられる場合の投与量は１日当り100
〜1200mg好ましくは200〜500mgの範囲である。
なお、本発明の目的化合物を製造する際の原料
となる一般式〔〕で表わされる４−ヒドロキシ
イソカルボスチリル誘導体およびそのアセチル化
物は下記の製造工程(1)および(2)に従つて製造する
ことができる。
前記式中、R3は低級アルキル基を示し、RAは
メトオキシ基、メチル基またはニトロ基を示し、
そしてRBはメトオキシ基または水素原子を示す
が、ただしRAがメチル基またはニトロ基の場合
はRBは水素原子である。まず一般式〔〕で表
わされるフタリド誘導体を例えば溶媒の不存在下
でほぼ等モルの臭素と加熱下に反応させるか、ま
たは四塩化炭素、クロロホルムおよびベンゼン等
の溶媒中でほぼ等モルのＮ−ブロムこはく酸イミ
ドと加熱下に反応させて３位の炭素を臭素化す
る。次に得られた臭素化物を、水または水−ベン
ゼンの混合物で加熱下に加水分解して一般式
〔〕で表わされる３−ヒドロキシフタリド誘導
体を得る。得られた３−ヒドロキシフタリド誘導
体は結晶化などで精製することもできるが、精製
せずに次の反応に用いることもできる。次に一般
式〔〕で表わされる３−ヒドロキシフタリド誘
導体を例えば水−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
の混合溶媒中で水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム等の無機
塩基と作用せしめてカルボン酸金属塩とした後、
等モル好ましくは過剰の沃化メチル、臭化メチル
等のハロゲン化メチルと室温もしくは40〜50℃に
加熱して反応を行い、一般式〔〕で表わされる
フタルアルデヒド酸誘導体を得る。得られたフタ
ルアルデヒド酸誘導体はカラムクロマトグラフイ
ー等によりり精製することもできるが、精製せず
に次の反応に用いることもできる。次に一般式
〔〕で表わされるフタルアルデヒド酸誘導体を
例えばアセトン中で等モル量もしくはやや過剰量
のジヨーンズ試薬を用いて20℃前後で酸化反応を
行い一般式〔〕で表わされるフタル酸モノメチ
ルエステル誘導体を得る。フタル酸モノメチルエ
ステル誘導体は再結晶化などにより精製すること
ができる。次に一般式〔〕で表わされるフタル
酸モノメチルエステル誘導体を例えばクロロホル
ム、四塩化炭素、ベンゼン等の有機溶媒中で室温
もしくは30〜50℃の加熱下に塩化オキザラルと反
応させて酸塩化物を得、ついで酸塩化物をクロロ
ホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類あ
るいはベンゼン、トルエン等の芳香族類の溶媒中
で一般式〔〕で表わされるＮ−低級アルキルグ
リシンメチルエステルと等モル量もしくはやや過
剰量のトリエチルアミンおよびピリジン等の有機
塩基の存在下に最初に氷冷下そして次いで加熱下
に反応させて一般式〔〕で表わされるフタル酸
モノアミド誘導体を得る。得られたフタル酸モノ
アミド誘導体は精製することなしに次の反応に用
いられる。次に一般式〔〕で表わされるフタル
酸モノアミド誘導体を例えばメタノール、エタノ
ール等のアルコール類、ベンゼン、トルエン等の
芳香族類の溶媒中でほぼ等モルのアルカリ金属ア
ルコラートを加え、加熱処理して一般式〔XI〕で
表わされるイソカルボスチリル誘導体のナトリウ
ム塩を得る。次に得られたイソカルボスチリル誘
導体を例えば塩酸−メタノールもしくは塩酸−酢
酸等の混合溶媒中で加熱して、一般式〔′〕で
表わされる４−ヒドロキシイソカルボスチリル誘
導体を得る。
前記式中R3は低級アルキル基を示し、一般式
〔XI′〕は前記一般式〔XI〕で表わされる化合物群
より選択されたニトロ化合物の一般式を示す。ま
ず、一般式〔XI′〕で表わされるニトロイソカル
ボスチリル誘導体のナトリウムム塩を例えば水に
溶解させ、塩酸等の強酸で酸性にして一般式
〔XII〕で表わされるニトロイソカルボスチリル誘
導体を析出させる。次に得られたニトロイソカル
ボスチリル誘導体を例えばメタノール、エタノー
ル等のアルコール溶媒中で酸化白金等の触媒の存
在下に接触還元した後、ついで塩酸を加えて一般
式〔〕で表わされるアミノイソカルボスチリ
ル誘導体の塩酸付加塩として単離する。次に得ら
れたアミノイソカルボスチリル誘導体の塩酸付加
塩を例えば塩酸−メタノール等の塩酸含有溶媒中
で加熱する。ついで反応液を冷却すると析出して
くる一般式〔〕で表わされる化合物を単離す
ることなく、水酸化ナトリウム等塩基の存在下に
無水酢酸等のアセチル化剤を室温下に添加混合し
て一般式〔″〕で表わされる４−アセトキシイ
ソカルボスチリル誘導体を得る。
以上(1)および(2)に従つて製造された一般式
〔′〕および一般式〔″〕で表わされる４−ヒ
ドロキシイソカルボスチリル誘導体およびそのア
セチル化物の代表的な化合物としては
２，６−ジメチル−４−ヒドロキシイソカルボ
スチリル、
２，７−ジメチル−４−ヒドロキシイソカルボ
スチリル、
２，５−ジメチル−４−ヒドロキシイソカルボ
スチリル、
６，７−ジメトキシ−４−ヒドロキシ−２−メ
チルイソカルボスチリル、
４−ヒドロキシ−２−メチル−６−ニトロイソ
カルボスチリル、
６−アセトアミノ−４−アセトキシ−２−メチ
ルイソカルボスチリル
等が挙げられる。
次に本発明をさらに具体的に示すために実施例
をあげて説明するが、本発明はそれに限定される
ものではない。なお参考例は本発明において使用
される出発物質の製造を示すものである。
実施例 １
４−（３−第３級ブチルアミノ−２−ヒドロキ
シ）プロポキシ−２，７−ジメチルイソカルボ
スチリル塩酸塩
メタノール60mlに２，７−ジメチル−４−ヒド
ロキシイソカルボスチリル7.0ｇ、28％ナトリウ
ムメチラート8.0ｇおよびエピクロルヒドリン
13.7ｇを加え、40〜45℃で５時間撹拌した。不溶
物を過により除き、液を減圧下に濃縮した。
残渣をクロロホルムで抽出し、５％水酸化ナトリ
ウム水溶液、水および飽和食塩水で洗い、無水硫
酸ナトリウムで乾燥後に溶媒を留去すると、油状
残渣10.3ｇが得られた。これをベンゼン−アセト
ン（100：２）の混合溶媒に溶解し、アルミナ105
ｇを用いたカラムで精製し、得られた結晶4.1ｇ
をベンゼン−ｎ−ヘキサンから再結晶すると２，
７−ジメチル−４−（２，３−エポキシ）プロポ
キシイソカルボスチリル3.4ｇが得られた。融点
122〜124℃。
元素分析値（C14H15O3Nとして）
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％
計算値：68.55 6.16 5.71
実測値：68.73 6.29 5.72
次に２，７−ジメチル−４−（２，３−エポキ
シ）プロポキシイソカルボスチリル1.0ｇ、第３
級ブチルアミン1.8ｇおよびエタノール24mlの混
合物を４時間撹拌還流した。減圧下に濃縮し、残
渣にベンゼンを加え再び濃縮した。残渣をアセト
ン約50mlに溶解し、約9NHCl−イソプロパノー
ル液を滴下して弱酸性にする。冷却後結晶を過
し、真空乾燥した。これをエタノール−酢酸エチ
ルから再結晶すると1.1ｇの表題化合物が得られ
た。融点174.5〜176.5℃。白色粉末結晶。
元素分析値（C18H26O3N2・HClとして）
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Cl％
計算値：60.92 7.67 7.89 9.99
実測値： 6.074 7.58 7.83 10.04
IR（cm-1）：3340、1660、1620、1605
NMR（重水中）：δ1.63（9H、ｓ）、δ2.42（3H、
ｓ）、δ（3.36（3H、ｓ）、δ6.33（1H、ｓ）、
δ7.25〜7.53（3H、ｍ）
実施例 ２
前記実施例１と同様な方法により４−（３−第
３級ブチルアミノ−２−ヒドロキシ）プロポキシ
−２，５−ジメチルイソカルボスチリル塩酸塩を
得た。融点195.0〜197.5℃。白色粉末結晶。
IR（cm-1）（ヌジヨール）：3350、1660、1620、
1600
NMR（重水中）：δ1.65（9H、ｓ）、δ2.44（3H、ｓ）
δ3.42（3H、ｓ）、δ6.43（1H、ｓ）
δ7.14〜7.62（3H、ｍ）
実施例 ３
前記実施例１と同様な方法により４−（３−第
３級ブチルアミノ−２−ヒドロキシ）プロポキシ
−２，６−ジメチルイソカルボスチリル塩酸塩を
得た。融点234.4〜237.0℃。白色粉末結晶。
IR（cm-1）（ヌジヨール）：3350、1660、1625、
1605
NMR（重水中）：δ1.70（9H、ｓ）、δ2.48（3H、
ｓ）、
δ3.52（3H、ｓ）、δ6.46（1H、ｓ）、
δ7.10〜7.90（3H、ｍ）
実施例 ４
４−（３−第３級ブチルアミノ−２−ヒドロキ
シ）プロポキシ−６，７−ジメトキシ−２−メ
チルイソカルボスチリル塩酸塩
６，７−ジメトキシ−４−ヒドロキシ−２−メ
チルイソカルボスチリル1.45ｇ、28％ナトリウム
メチラート1.2ｇおよびエピクロルヒドリン1.7ｇ
をメタノール13mlに加え、60〜65℃で３時間撹拌
した。不溶物を別し、液を減圧下に濃縮し
た。残渣にアセトン約20mlを加え、析出した結晶
を過して少量のアセトンで洗つた後、真空乾燥
すると0.7ｇの６，７−ジメトキシ−４−（２，３
−エポキシ）プロポキシ−２−メチルイソカルボ
スチリルが得られた。
次に６，７−ジメトキシ−４−（２，３−エポ
キシ）プロポキシ−２−メチルイソカルボスチリ
ル0.7ｇ、第３級ブチルアミン2.5ｇ、メタノール
９mlおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４mlの
混合物を80〜90℃の油浴上で２時間撹拌した。冷
却後過し、液を減圧下に濃縮した。残渣にエ
タノール４mlおよび酢酸エチル４mlを加え、不溶
物を過により除き、液に約6N塩化水素−イ
ソプロパノール溶液を加えてPHを２〜３にした。
析出した結晶を過し、真空乾燥後エタノール−
酢酸エチルから再結晶すると0.15ｇの表題化合物
が得られた。融点208〜209℃。白色粉末結晶。
元素分析値（C19H28O5N2・HClとして）
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Cl％
計算値：56.92 7.29 6.99 8.84
実測値：56.69 7.21 6.93 8.72
IR（cm-1）（ヌジヨール）：3220、1660、1585
NMR（重水中）：δ1.15（9H、ｓ）、δ3.53（3H、ｓ）
δ4.00（6H、ｓ）、δ6.54（1H、ｓ）
δ7.22（1H、ｓ）、δ7.76（1H、ｓ）
実施例 ５
４−（３−第３級ブチルアミノ−２−ヒドロキ
シ）プロポキシ−２−メチル−６−ニトロイソ
カルボスチリル塩酸塩
４−ヒドロキシ−２−メチル−６−ニトロイソ
カルボスチリル1.5ｇおよび28％ナトリウムメチ
ラート1.45ｇをメタノール12mlに加え、約５分間
撹拌した後エピクロルヒドリン2.52ｇを加え、そ
して45〜50℃で４時間撹拌した。減圧下に濃縮し
た後残渣に水を加え、クロロホルムで抽出した。
抽出液を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウム
で乾燥後に減圧濃縮すると1.1ｇの４−（２，３−
エポキシ）プロポキシ−２−メチル−６−ニトロ
イソカルボスチリルが得られた。
次に４−（２，３−エポキシ）プロポキシ−２
−メチル−６−ニトロイソカルボスチリル1.0ｇ、
第３級ブチルアミン1.6ｇおよびエタノールの混
合物を２時間撹拌還流した。減圧濃縮し、残渣に
ベンゼンを加えそして再び濃縮した。残渣をベン
セン−酢酸エチル−メタノール（４：４：１）の
混合溶媒10mlに溶解しそして放置した。析出した
結晶を過し真空乾燥すると、0.5ｇの４−（３−
第３級ブチルアミノ−２−ヒドロキシ）プロポキ
シ−２−メチル−６−ニトロイソカルボスチリル
が得られた。これをエタノール−メタノール
（３：１）の混合溶媒に溶解し、3N塩化水素−エ
タノール溶液を加えてPHを２〜３にしそして氷冷
した。析出した結晶を過し、真空乾燥した後メ
タノール−酢酸エチルから再結晶すると0.3ｇの
表題化合物が得られた。融点254〜257℃。橙色粉
末結晶。
元素分析値（C17H23O5N3・HClとして）
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Cl％
計算値：52.92 6.27 10.89 9.19
実測値：52.51 6.27 10.76 8.88
IR（cm-1）（ヌジヨール）：3200、3100、1640、
1620、1600、1520
NMR（重水中）：δ1.50（9H、ｓ）、δ3.37（3H、ｓ）
δ6.72（1H、ｓ）、δ7.75〜7.90（3H、ｍ）
実施例 ６
６−アセトアミノ−４−（３−第３級ブチルア
ミノ−２−ヒドロキシ）プロポキシ−２−メチ
ルイソカルボスチリル塩酸塩
６−アセトアミノ−４−アセトキシ−２−メチ
ルイソカルボスチリル1.8ｇをメタノール15mlに
加え、窒素気流下に28％ナトリウムメチラート
2.79ｇを撹拌下に滴下すると６−アセトアミノ−
４−ヒドロキシ−２−メチルイソカルボスチリル
ナトリウム塩の溶液が得られた。これにエピクロ
ルヒドリン2.43ｇを加え、40〜45℃で3.5時間撹
拌した。不溶物を別し、液を減圧下に濃縮し
た。残渣に水を加え、クロロホルムで抽出した。
抽出液を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、減圧下に濃縮し、残渣をメタノールか
ら再結晶すると0.73ｇの６−アセトアミノ−４−
（２，３−エポキシ）プロポキシ−２−メチルイ
ソカルボスチリルが得られた。
次に６−アセトアミノ−４−（２，３−エポキ
シ）プロポキシ−２−メチルイソカルボスチリル
0.7ｇ、第３級ブチルアミン1.0ｇをエタノール15
mlに加え、２時間撹拌還流した。減圧下に濃縮
し、残渣にベンゼンを加えて再び濃縮した。アセ
トン−メタノール（６：１）の混合溶媒35mlを加
えて不溶物を別し、液に6N塩化水素−エタ
ノール溶液を加えてPHを２〜３にし、氷冷した。
析出した結晶を過し、真空乾燥後にメタノール
−酢酸エチルから再結晶すると0.24ｇの表題化合
物が得られた。融点252〜255℃。淡黄色粉末結
晶。
元素分析値（C19H27O4N3・HClとして）
Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Cl％
計算値：57.35 7.09 10.56 8.91
実測値：57.22 6.93 10.43 8.78
IR（cm-1）（ヌジヨール）：3240、3070、1670、
1620、1580
NMR（重水中）：δ1.58（9H、ｓ）、δ2.25（3H、ｓ）
δ3.32（3H、ｓ）、δ6.40（1H、ｓ）
δ7.05〜7.75（3H、ｍ）
参考例 １
２，６−ジメチル−４−ヒドロキシイソカルボ
スチリルの製造
(1) ３−ヒドロキシ−６−メチル−フタリド６−
メチルフタリド32.9ｇ、Ｎ−ブロムこはく酸イ
ミド41.5ｇ、過酸化ベンゾイル0.5ｇおよび四
塩化炭素650mlの混合物を２時間撹拌還流した。
不溶物を別し液を濃縮して50.0ｇの濃縮物
を得た。その濃縮物にベンゼン154mlおよび水
99mlを加えて４時間撹拌還流した。水200mlお
よび炭酸水素ナトリウム58ｇを加えて抽出し、
水層をベンゼン150mlで洗い不溶物を別した
後、撹拌しながら塩酸をPH２〜３になるまで加
える。それを食塩で飽和にし酢酸エチルで抽出
し、酢酸エチル層を飽和食塩水で２回洗い無水
硫酸ナトリウムで乾燥した後濃縮して３−ヒド
ロキシ−６−メチルフタリド23.2ｇを得た。
IR（cm-1）（ヌジヨール）：3320、1730
NMR（DMSO−ｄ）：δ2.40（3H、ｓ）、δ6.60
（1H、ｓ）
δ7.53（3H）
(2) ２−ホルミル−５−メチル安息香酸メチル３
−ヒドロキシ−６−メチルフタリド22.0ｇを
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド110mlに溶解し、
これに水酸化ナトリウム5.4ｇを水14.3c.c.に溶
解した溶液を加え、室温において30分間撹拌し
た。次に沃化メチル16.3mlを加え外温40〜45℃
において７時間撹拌した。反応液を濃縮した
後、、水200mlを加えて100mlのベンゼンで３回
抽出した。ベンゼン層を水、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液、飽和食塩水で順次洗つた後、活
性炭1.0ｇを加えて20分間撹拌した。別した
後、液を濃縮し２−ホルミル−５−メチル安
息香酸メチル19.4ｇを得た。
IR（cm-1）（ヌジヨール）：1720、1690
NMR（CDCl3）：δ2.25（3H、ｓ）、δ3.95（3H、
ｓ）
δ7.3〜7.9（3H）、δ10.60（1H、ｓ）
(3) ２−メトキシカルボニル−４−メチル安息香
酸
２−ホルミル−５−メチル安息香酸メチル
18.0ｇをアセトン500mlに溶解し、その溶液に
三酸化クロム12.4ｇ、蒸留水23.1mlおよび濃硫
酸10.7ml、水4.4c.c.から調製されたジヨーンズ
試薬を室温において撹拌下1.5時間で滴下した。
さらに１時間撹拌した後、イソプロピルアルコ
ール５mlを加えた。不溶物を別した後、液
を濃縮し、濃縮物を氷水100mlに注加してベン
センで３回抽出した。ベンゼン層を２％亜硫酸
水素ナトリウム水溶液100ml、水、飽和食塩水
で順次洗つた後、結晶の析出が始まるまで濃縮
し一晩冷却し結晶を別し、冷ベンセンで洗い
真空乾燥して２−メトキシカルボニル−４−メ
チル安息香酸14.6ｇを得た。
IR（cm-1）（ヌジヨール）：1720、1687
NMR（CDCl3）：δ2.40（3H、ｓ）、δ3.85（3H、
ｓ）
δ7.25〜7.85（3H）、δ11.2（1H）
(4) Ｎ−（２−メトキシカルボニル−４−メチル）
ベンゾイル−サルコシンメチルエステル
塩化オキサリル25ｇをクロロホルム44mlに溶
解した溶液にクロロホルム50ml中２−メトキシ
カルボニル−４−メチル安息香酸13.5ｇ、溶液
を室温において撹拌下45分間で滴下した。さら
に室温において１時間40〜45℃の外温において
30分間撹拌した。減圧下、過剰の塩化オキサリ
ルおよび溶媒を留去し、さらにベンゼン30mlを
加えた２回留去した。得られた濃縮物とサルコ
シンメチルエステル塩酸塩12.6ｇおよびクロロ
ホルム80c.c.との混合物に氷冷下撹拌しつつトリ
エチルアミン28.1ｇを30分間で滴下し、その後
室温において２時間撹拌し、さらに30分間還流
した。反応液を氷水200c.c.中にうつし、水層を
クロロホルムで３回抽出した。クロロホルム層
を水、希塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液および飽和食塩水で順次洗い、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した後濃縮してＮ−（２−メト
キシカルボニル−４−メチル）ベンゾイル−サ
ルコシンメチルエステル15.7ｇを得た。
IR（cm-1）（ニート）：1740、1720、1640
NMR（CDCl3）：δ2.40（3H、ｓ）、δ3.02（3H）、
δ3.75（3H）
δ3.85（3H、ｓ）、δ4.35（2H、ｓ）
δ7.10〜8.00（3H）
(5) 2.6−ジメチル−４−ヒドロキシ−３−メト
キシカルボニルイソカルボスチリルナトリウム
塩
Ｎ−（２−メトキシカルボニル−４−メチル）
ベンゾイル−サルコシンメチルエステル15.6ｇ
をメタノール80mlに溶解し、撹拌還流下28％ナ
トリウムメチラート13mlを５分間で滴下した。
さらに２分間撹拌還流した後、充分に水冷し
た。結晶を別し、真空乾燥して2.6−ジメチ
ル−４−ヒドロキシ−３−メトキシカルボニル
イソカルボスチリルナトリウム塩8.6ｇを得た。
IR（cm-1）（ヌジヨール）：1690、1605
NMR（D2O）：δ2.35（3H、ｓ）、δ3.45（3H、
ｓ）、δ3.95（3H、ｓ）、δ7.10〜7.95（3H）
(6) ２，６−ジメチル−４−ヒドロキシイソカル
ボスチリル
２，６−ジメチル−４−ヒドロキシ−３−メ
トキシカルボニルイソカルボスチリルナトリウ
ム塩8.0ｇ、3N塩酸240c.c.およびメタノール50
c.c.の混合物を22時間窒素気流下に撹拌還流した
後、徐々に氷冷した。結晶を別し、氷水で洗
い、真空乾燥して２，６−ジメチル−４−ヒド
ロキシイソカルボスチリル2.9ｇを得た。
IR（cm-1）（ヌジヨール）：3100、1640、1620
NMR（DMSO−ｄ）：δ2.50（3H、ｓ）、δ3.45
（3H、ｓ）、δ6.85（1H、ｓ）、δ7.20〜8.20
（3H）
参考例 ２
前記参考例１と同様の方法により次の化合物を
製造した。
２，７−ジメチル−４−ヒドロキシイソカルボ
スチリル
IR（cm-1）（ヌジヨール）：3100、1640、1620
NMR（DMSO−ｄ）：δ2.47（3H、ｓ）、3.47（3H、
ｓ）、6.85（1H、ｓ）、7.42〜8.05（3H）
２，５−ジメチル−４−ヒドロキシイソカルボ
スチリル
IR（cm-1）（ヌジヨール）：3100、1640、1620
６，７−ジメトキシ−４−ヒドロキシ−２−メ
チルイソカルボスチリル
IR（cm-1）（ヌジヨール）：3600、1630、1610
NMR（DMSO−ｄ）：δ3.48（3H、ｓ）、δ3.89
（3H、ｓ）δ3.93（3H、ｓ）、δ6.90（1H、ｓ）、
δ7.26（1H、ｓ）、δ7.61（1H、ｓ）
４−ヒドロキシ−２−メチル−６−ニトロイソ
カルボスチリル
IR（cm-1）（ヌジヨール）：3100、1640、1620
NMR（DMSO−ｄ）：δ3.50（3H、ｓ）、δ7.00
（1H、ｓ）、δ8.0〜8.8（3H）
参考例 ３
６−アセトアミノ−４−アセトキシ−２−メチ
ルイソカルボスチリルの製造
(1) ４−ヒドロキシ−３−メトキシカルボニル−
２−メチル−６−ニトロイソカルボスチリル
４−ヒドロキシ−３−メトキシカルボニル−
２−メチル−６−ニトロイソカルボスチリルナ
トリウム塩5.0ｇを水150mlに溶解し、3N塩酸
で酸性にすると黄色結晶が析出した。結晶を
過し、中性になるまで水洗した後、真空乾燥し
て上記目的化合物4.14ｇを得た。m.p.196.6〜
197.9℃。
IR（cm-1）（ヌジヨール）：3060、1650、1600、
1530
NMR（CDCl3）：δ3.45（3H、ｓ）、δ3.82（3H、
ｓ）
δ8.10〜8.80（3H）、δ11.25（1H、ｓ）
(2) ６−アミノ−４−ヒドロキシ−３−メトキシ
カルボニル−２−メチルイソカルボスチリル塩
酸塩
４−ヒドロキシ−３−メトキシカルボニル−
２−メチル−６−ニトロイソカルボスチリル
8.0ｇ、酸化白金（）0.13ｇおよびメタノー
ル300mlを接触還元装置に仕込み、2200mlの水
素を吸収させた。その後、過し、液に6N
塩化水素性エタノール10mlを加えて冷凍室に一
晩放置すると結晶が析出した。結晶を過し、
氷冷メタノールで洗い真空乾燥して上記目的化
合物6.43ｇを得た。m.p.175.9〜179.3℃。
IR（cm-1）（ヌジヨール）：3350、1660、1625、
1580
NMR（DMSO−ｄ）：δ3.44（3H、ｓ）、δ3.95
（3H、ｓ）、δ7.25〜8.23（7HただしD2O置換
により3Hになる）
(3) ６−アセトアミノ−４−アセトキシ−２−メ
チルイソカルボスチリル
６−アミノ−４−ヒドロキシ−３−メトキシ
カルボニル−２−メチルイソカルボスチリル塩
酸塩5.4ｇ、3N塩酸150mlおよびメタノール18
mlの混合物を窒素気流下30時間撹拌した。その
後氷冷すると６−アミノ−４−ヒドロキシ−２
−メチルイソカルボスチリル塩酸塩が結晶とし
て析出した。それを単離することなく次に水酸
化ナトリウム21.8ｇを水50mlに溶解した溶液を
氷冷下５分間で滴下し、その後後、無水酢酸
20.7mlを室温において滴下すると結晶が析出し
はじた。結晶を過し、水洗し、真空乾燥する
と上記目的化合物2.27ｇが得られた。
IR（cm-1）（ヌジヨール）：3430、1750、1700
NMR（DMSO−ｄ）：δ2.15（3H、ｓ）、δ2.40
（3H、ｓ）
δ3.50（3H、ｓ）、δ7.35〜8.35（4H）
δ10.45（1H、ｓ）
次に本発明の化合物と前記特公昭53−41673号
公報記載の化合物とのβ−アドレナリン遮断の強
さを比較する。
The present invention relates to novel isocarbostyryl derivatives and acid addition salts thereof. These compounds have a strong β-adrenergic blocking effect and are expected to be useful medicines for heart diseases such as hypertension, angina pectoris, and arrhythmia. Conventionally, as a compound that has a β-adrenergic blocking effect and is useful for the treatment of angina pectoris, for example, the following formula 4-(3-tertiary butylamino-2
-Hydroxy)propoxy-2-methylisocarbostyryl hydrochloride is known (Japanese Patent Publication No. 1983-
(See No. 41673). However, especially in people with a history of respiratory diseases such as asthma, beta-adrenergic blocking agents have a weak effect on beta-receptors in the trachea and are more selective on beta-receptors in the heart. The appearance of this was strongly desired.
As a result of various studies, the present inventors succeeded in obtaining a compound that has β-blocking action and is highly selective for the heart. The isocarbostyryl derivative of the present invention has the general formula (In the formula, R 1 represents a methoxy group, methyl group, nitro group, or acetamino group, R 2 represents a hydrogen atom or a methoxy group, R 3 represents a lower alkyl group, and R 4 represents a hydrogen atom or an acetyl group. (However, if R 1 is a methyl group, nitro group or acetamino group, R 2 is a hydrogen atom) and its acetylated products and the general formula (In the formula, X represents a halogen atom) is reacted with an epihalogenohydrin represented by the general formula (In the formula, R 1 , R 2 and R 3 are the same as above, Y
represents a hydroxyl group, Z represents a halogen atom, and Y and Z may be combined to form an epoxy ring), and then this and a tertiary By reacting with butylamine, the general formula An isocarbostyryl derivative represented by the formula (wherein R 1 , R 2 and R 3 are the same as above) is obtained, and if necessary, an acid addition salt thereof can be obtained by reacting with an acid. The method for producing the isocarbostyryl derivative represented by the general formula [] and its acid addition salt according to the present invention will be explained in more detail. The reaction of the 4-hydroxyisocarbostyryl derivative represented by the general formula [] and its acetylated product with the epihalogenohydrin can be performed using sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, metallic sodium or alcoholate thereof, etc. in the presence of an inorganic base such as an organic base such as piperidine or triethylamine, without a solvent or in an organic solvent such as lower alcohols such as methanol and ethanol, ethers such as tetrahydrofuran and dioxane, amides such as N,N-dimethylformamide, It is carried out using ketones such as acetone and aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene. In particular, lower alcohols are preferred as the organic solvent.
Although the reaction temperature can be from room temperature to heating, it is usually carried out in the range of 35 to 70°C. Further, a reaction time of about 1 to 7 hours is sufficient. The epihalogenohydrin used in this reaction is used in an amount of 1 mole or more, preferably 2 to 10 times the mole of 4-hydroxyisocarbostyryl represented by the general formula [] and its acetylated product. Note that epichlorohydrin or epibromohydrin is usually used as the epihalogenohydrin. The reactant obtained by the above method can be isolated by silica gel or alumina column chromatography and crystallization, but it can also be used in the next reaction without isolation. The reaction between the 4-substituted isocarbostyryl derivative represented by the general formula [] and tertiary butylamine can be carried out without a solvent or in an organic solvent such as lower alcohols such as methanol and ethanol, ethers such as tetrahydrofuran and dioxane, N , N-dimethylformamide, and aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene. In this reaction, tertiary butylamine is expressed by the general formula 4
The amount is preferably at least 1 mole or more, preferably 3 to 5 times the mole of the -substituted isocarbostyryl derivative. The reaction temperature can be suitably carried out in the range from room temperature to heating, but is usually 50 to 50°C.
It is carried out at a temperature of 100℃. A reaction time of about 1 to 5 hours is sufficient. The reaction solution obtained by the above method is concentrated under reduced pressure to precipitate the desired product as crystals of a salt with an appropriate acid, which can be easily purified by recrystallization. Salts with suitable acids include hydrochlorides, nitrates, phosphates, oxalates, citrates and tartrates. Representative compounds of the isocarbostyryl derivatives represented by the general formula [] thus obtained include 4-(3-tert-butylamino-2-hydroxy)-propoxy-2,7-dimethyl Isocarbostyryl hydrochloride acid, 4-(3-tert-butylamino-2-hydroxy)propoxy-2,5-dimethylisocarbostyryl hydrochloride, 4-(3-tert-butylamino-2-hydroxy)propoxy -2,6-dimethylisocarbostyril hydrochloride, 4-(3-tert-butylamino-2-hydroxy)propoxy-6,7-dimethoxy-2-methylisocarbostyril hydrochloride, 4-(3-tert-butylamino-2-hydroxy)propoxy-6,7-dimethoxy-2-methylisocarbostyril hydrochloride, tertiary-butylamino-2-hydroxy)propoxy-2-methyl-6-nitroisocarbostyryl hydrochloride, 6-acetamino-4-(3-tertiary-butylamino-2-hydroxy)propoxy-2-methyliso Examples include carbostyril hydrochloride. The compounds according to the present invention can be administered by intravenous injection, subcutaneous injection,
It can be administered by intramuscular injection, oral administration, etc., and oral administration and intravenous injection are particularly preferred. When used in the treatment of adults, the dosage is 100 ml per day.
~1200mg, preferably 200-500mg. The 4-hydroxyisocarbostyryl derivative represented by the general formula [] and its acetylated product, which are raw materials for producing the target compound of the present invention, are produced according to the following production steps (1) and (2). be able to. In the above formula, R 3 represents a lower alkyl group, R A represents a methoxy group, a methyl group or a nitro group,
R B represents a methoxy group or a hydrogen atom, provided that when R A is a methyl group or a nitro group, R B is a hydrogen atom. First, a phthalide derivative represented by the general formula [] is reacted with approximately equimolar bromine under heating in the absence of a solvent, or approximately equimolar N- The 3-position carbon is brominated by reacting with bromosuccinimide under heating. Next, the obtained brominated product is hydrolyzed with water or a water-benzene mixture under heating to obtain a 3-hydroxyphthalide derivative represented by the general formula []. The obtained 3-hydroxyphthalide derivative can be purified by crystallization or the like, but it can also be used in the next reaction without being purified. Next, the 3-hydroxyphthalide derivative represented by the general formula [] is reacted with an inorganic base such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate or potassium carbonate in a mixed solvent of water-N,N-dimethylformamide. After converting it into a carboxylic acid metal salt,
The reaction is carried out with equimolar, preferably excess, methyl halide such as methyl iodide or methyl bromide at room temperature or by heating to 40 to 50°C to obtain a phthalaldehyde acid derivative represented by the general formula []. The obtained phthalaldehydic acid derivative can be purified by column chromatography or the like, but it can also be used in the next reaction without being purified. Next, the phthalaldehydic acid derivative represented by the general formula [] is subjected to an oxidation reaction at around 20°C using an equimolar amount or a slightly excessive amount of Zion's reagent in acetone, for example, to phthalic acid monomethyl ester represented by the general formula []. Obtain the derivative. Phthalic acid monomethyl ester derivatives can be purified by recrystallization or the like. Next, the phthalic acid monomethyl ester derivative represented by the general formula [] is reacted with oxalal chloride in an organic solvent such as chloroform, carbon tetrachloride, or benzene at room temperature or under heating at 30 to 50°C to obtain an acid chloride. Then, the acid chloride is mixed in an equimolar amount or with N-lower alkylglycine methyl ester represented by the general formula [] in a halogenated hydrocarbon such as chloroform or carbon tetrachloride, or an aromatic solvent such as benzene or toluene. The reaction is first carried out under ice cooling and then under heating in the presence of a slight excess of triethylamine and an organic base such as pyridine to obtain a phthalic acid monoamide derivative represented by the general formula []. The obtained phthalic acid monoamide derivative is used in the next reaction without purification. Next, the phthalic acid monoamide derivative represented by the general formula [] is added with approximately the same mole of alkali metal alcoholate in an alcoholic solvent such as methanol or ethanol, or an aromatic solvent such as benzene or toluene, and then heat-treated to obtain a general A sodium salt of an isocarbostyryl derivative represented by formula [XI] is obtained. Next, the obtained isocarbostyryl derivative is heated in a mixed solvent such as hydrochloric acid-methanol or hydrochloric acid-acetic acid to obtain a 4-hydroxyisocarbostyryl derivative represented by the general formula [']. In the above formula, R 3 represents a lower alkyl group, and the general formula [XI′] represents the general formula of a nitro compound selected from the group of compounds represented by the above general formula [XI]. First, the sodium salt of the nitroisocarbostyryl derivative represented by the general formula [XI'] is dissolved in, for example, water, and acidified with a strong acid such as hydrochloric acid to precipitate the nitroisocarbostyryl derivative represented by the general formula [XII]. let Next, the obtained nitroisocarbostyryl derivative is catalytically reduced in an alcohol solvent such as methanol or ethanol in the presence of a catalyst such as platinum oxide, and then hydrochloric acid is added to reduce the aminoisocarbostyryl derivative represented by the general formula []. Isolated as the hydrochloric acid addition salt of the styryl derivative. Next, the obtained hydrochloric acid addition salt of the aminoisocarbostyryl derivative is heated in a hydrochloric acid-containing solvent such as hydrochloric acid-methanol. Then, without isolating the compound represented by the general formula [] that precipitates when the reaction solution is cooled, an acetylating agent such as acetic anhydride is added and mixed at room temperature in the presence of a base such as sodium hydroxide. A 4-acetoxyisocarbostyryl derivative represented by the formula [″] is obtained. 4-hydroxyisocarbostyryl derivatives represented by the general formula [′] and the general formula [″] produced according to (1) and (2) above are obtained. Typical styryl derivatives and their acetylated compounds include 2,6-dimethyl-4-hydroxyisocarbostyryl, 2,7-dimethyl-4-hydroxyisocarbostyryl, and 2,5-dimethyl-4-hydroxyisocarbostyryl. styryl, 6,7-dimethoxy-4-hydroxy-2-methylisocarbostyryl, 4-hydroxy-2-methyl-6-nitroisocarbostyryl, 6-acetamino-4-acetoxy-2-methylisocarbostyryl, etc. Can be mentioned. EXAMPLES Next, the present invention will be described with reference to examples to illustrate the present invention more specifically, but the present invention is not limited thereto. Note that the reference examples show the production of starting materials used in the present invention. Example 1 4-(3-tert-butylamino-2-hydroxy)propoxy-2,7-dimethylisocarbostyryl hydrochloride 7.0 g of 2,7-dimethyl-4-hydroxyisocarbostyryl in 60 ml of methanol, 28% 8.0g sodium methylate and epichlorohydrin
13.7g was added and stirred at 40-45°C for 5 hours. Insoluble matter was removed by filtration, and the liquid was concentrated under reduced pressure.
The residue was extracted with chloroform, washed with a 5% aqueous sodium hydroxide solution, water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off to obtain 10.3 g of an oily residue. This was dissolved in a mixed solvent of benzene-acetone (100:2) and alumina 105
4.1g of crystals obtained by purification with a column using
When recrystallized from benzene-n-hexane, 2,
3.4 g of 7-dimethyl-4-(2,3-epoxy)propoxyisocarbostyryl was obtained. melting point
122-124℃. Elemental analysis value (as C 14 H 15 O 3 N) C% H% N% Calculated value: 68.55 6.16 5.71 Actual value: 68.73 6.29 5.72 Next, 2,7-dimethyl-4-(2,3-epoxy)propoxyiso Carbostyril 1.0g, 3rd
A mixture of 1.8 g of butylamine and 24 ml of ethanol was stirred and refluxed for 4 hours. The mixture was concentrated under reduced pressure, benzene was added to the residue, and the mixture was concentrated again. Dissolve the residue in about 50 ml of acetone and make it slightly acidic by adding dropwise about 9NHCl-isopropanol solution. After cooling, the crystals were filtered and dried in vacuum. This was recrystallized from ethanol-ethyl acetate to obtain 1.1 g of the title compound. Melting point 174.5-176.5℃. White powder crystal. Elemental analysis value (as C 18 H 26 O 3 N 2・HCl) C% H% N% Cl% calculated value: 60.92 7.67 7.89 9.99 Actual value: 6.074 7.58 7.83 10.04 IR (cm -1 ): 3340, 1660, 1620 , 1605 NMR (in heavy water): δ1.63 (9H, s), δ2.42 (3H,
s), δ(3.36(3H, s), δ6.33(1H, s),
δ7.25-7.53 (3H, m) Example 2 4-(3-tert-butylamino-2-hydroxy)propoxy-2,5-dimethylisocarbostyryl hydrochloride was prepared in the same manner as in Example 1. Obtained. Melting point 195.0-197.5℃. White powder crystal. IR (cm -1 ) (nujiyor): 3350, 1660, 1620,
1600 NMR (in heavy water): δ1.65 (9H, s), δ2.44 (3H, s) δ3.42 (3H, s), δ6.43 (1H, s) δ7.14~7.62 (3H, m ) Example 3 4-(3-tert-butylamino-2-hydroxy)propoxy-2,6-dimethylisocarbostyryl hydrochloride was obtained in the same manner as in Example 1 above. Melting point 234.4-237.0℃. White powder crystal. IR (cm -1 ) (nujiyor): 3350, 1660, 1625,
1605 NMR (in heavy water): δ1.70 (9H, s), δ2.48 (3H,
s), δ3.52 (3H, s), δ6.46 (1H, s), δ7.10-7.90 (3H, m) Example 4 4-(3-tertiary butylamino-2-hydroxy)propoxy -6,7-dimethoxy-2-methylisocarbostyril hydrochloride 6,7-dimethoxy-4-hydroxy-2-methylisocarbostyril 1.45 g, 28% sodium methylate 1.2 g and epichlorohydrin 1.7 g
was added to 13 ml of methanol and stirred at 60-65°C for 3 hours. Insoluble matter was separated and the liquid was concentrated under reduced pressure. Approximately 20 ml of acetone was added to the residue, the precipitated crystals were filtered, washed with a small amount of acetone, and dried in vacuum to give 0.7 g of 6,7-dimethoxy-4-(2,3
-epoxy)propoxy-2-methylisocarbostyryl was obtained. Next, a mixture of 0.7 g of 6,7-dimethoxy-4-(2,3-epoxy)propoxy-2-methylisocarbostyryl, 2.5 g of tertiary butylamine, 9 ml of methanol, and 4 ml of N,N-dimethylformamide was added to Stirred on a 90°C oil bath for 2 hours. After cooling, it was filtered and the liquid was concentrated under reduced pressure. 4 ml of ethanol and 4 ml of ethyl acetate were added to the residue, insoluble materials were removed by filtration, and about 6N hydrogen chloride-isopropanol solution was added to the solution to adjust the pH to 2-3.
The precipitated crystals were filtered, dried in vacuo, and then washed with ethanol.
Recrystallization from ethyl acetate gave 0.15 g of the title compound. Melting point 208-209℃. White powder crystal. Elemental analysis value (as C 19 H 28 O 5 N 2・HCl) C% H% N% Cl% calculated value: 56.92 7.29 6.99 8.84 Actual value: 56.69 7.21 6.93 8.72 IR (cm -1 ) (nujiol): 3220, 1660, 1585 NMR (in heavy water): δ1.15 (9H, s), δ3.53 (3H, s) δ4.00 (6H, s), δ6.54 (1H, s) δ7.22 (1H, s) ), δ7.76 (1H, s) Example 5 4-(3-tert-butylamino-2-hydroxy)propoxy-2-methyl-6-nitroisocarbostyryl hydrochloride 4-hydroxy-2-methyl- 1.5 g of 6-nitroisocarbostyryl and 1.45 g of 28% sodium methylate were added to 12 ml of methanol, stirred for about 5 minutes, then 2.52 g of epichlorohydrin were added and stirred for 4 hours at 45-50°C. After concentrating under reduced pressure, water was added to the residue, and the mixture was extracted with chloroform.
The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to yield 1.1 g of 4-(2,3-
Epoxy)propoxy-2-methyl-6-nitroisocarbostyryl was obtained. Then 4-(2,3-epoxy)propoxy-2
-Methyl-6-nitroisocarbostyril 1.0g,
A mixture of 1.6 g of tertiary butylamine and ethanol was stirred and refluxed for 2 hours. Concentrate under reduced pressure, add benzene to the residue and concentrate again. The residue was dissolved in 10 ml of a mixed solvent of benzene-ethyl acetate-methanol (4:4:1) and allowed to stand. When the precipitated crystals are filtered and dried in vacuum, 0.5g of 4-(3-
Tertiary butylamino-2-hydroxy)propoxy-2-methyl-6-nitroisocarbostyryl was obtained. This was dissolved in a mixed solvent of ethanol-methanol (3:1), 3N hydrogen chloride-ethanol solution was added to adjust the pH to 2-3, and the mixture was cooled on ice. The precipitated crystals were filtered, dried under vacuum, and then recrystallized from methanol-ethyl acetate to obtain 0.3 g of the title compound. Melting point 254-257℃. Orange powder crystal. Elemental analysis value (as C 17 H 23 O 5 N 3・HCl) C% H% N% Cl% calculated value: 52.92 6.27 10.89 9.19 Actual value: 52.51 6.27 10.76 8.88 IR (cm -1 ) (nujiol): 3200, 3100, 1640,
1620, 1600, 1520 NMR (in heavy water): δ1.50 (9H, s), δ3.37 (3H, s) δ6.72 (1H, s), δ7.75-7.90 (3H, m) Example 6 6-acetamino-4-(3-tert-butylamino-2-hydroxy)propoxy-2-methylisocarbostyril hydrochloride Add 1.8 g of 6-acetamino-4-acetoxy-2-methylisocarbostyril to 15 ml of methanol. , 28% sodium methylate under nitrogen stream
When 2.79g was added dropwise with stirring, 6-acetamino-
A solution of 4-hydroxy-2-methylisocarbostyryl sodium salt was obtained. 2.43 g of epichlorohydrin was added to this, and the mixture was stirred at 40 to 45°C for 3.5 hours. Insoluble matter was separated and the liquid was concentrated under reduced pressure. Water was added to the residue and extracted with chloroform.
The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated under reduced pressure, and the residue was recrystallized from methanol to yield 0.73 g of 6-acetamino-4-
(2,3-epoxy)propoxy-2-methylisocarbostyryl was obtained. Then 6-acetamino-4-(2,3-epoxy)propoxy-2-methylisocarbostyryl
0.7g, tertiary butylamine 1.0g to ethanol 15
ml and stirred and refluxed for 2 hours. It was concentrated under reduced pressure, benzene was added to the residue, and the mixture was concentrated again. 35 ml of a mixed solvent of acetone-methanol (6:1) was added to separate insoluble matter, and a 6N hydrogen chloride-ethanol solution was added to the solution to adjust the pH to 2 to 3, followed by cooling on ice.
The precipitated crystals were filtered, dried under vacuum, and then recrystallized from methanol-ethyl acetate to obtain 0.24 g of the title compound. Melting point 252-255℃. Pale yellow powder crystal. Elemental analysis value (as C 19 H 27 O 4 N 3・HCl) C% H% N% Cl% calculated value: 57.35 7.09 10.56 8.91 Actual value: 57.22 6.93 10.43 8.78 IR (cm -1 ) (nujiol): 3240, 3070, 1670,
1620, 1580 NMR (in heavy water): δ1.58 (9H, s), δ2.25 (3H, s) δ3.32 (3H, s), δ6.40 (1H, s) δ7.05~7.75 (3H , m) Reference Example 1 Production of 2,6-dimethyl-4-hydroxyisocarbostyryl (1) 3-hydroxy-6-methyl-phthalide 6-
A mixture of 32.9 g of methyl phthalide, 41.5 g of N-bromosuccinimide, 0.5 g of benzoyl peroxide and 650 ml of carbon tetrachloride was stirred and refluxed for 2 hours.
Insoluble matter was separated and the liquid was concentrated to obtain 50.0 g of concentrate. The concentrate contains 154 ml of benzene and water.
99 ml was added and the mixture was stirred and refluxed for 4 hours. Extract by adding 200ml of water and 58g of sodium hydrogen carbonate,
After washing the aqueous layer with 150 ml of benzene to remove insoluble matter, add hydrochloric acid while stirring until the pH reaches 2-3. It was saturated with sodium chloride and extracted with ethyl acetate, and the ethyl acetate layer was washed twice with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated to obtain 23.2 g of 3-hydroxy-6-methylphthalide. IR (cm -1 ) (nujiol): 3320, 1730 NMR (DMSO-d): δ2.40 (3H, s), δ6.60
(1H, s) δ7.53 (3H) (2) Methyl 2-formyl-5-methylbenzoate 3
-Dissolve 22.0 g of hydroxy-6-methylphthalide in 110 ml of N,N-dimethylformamide,
A solution of 5.4 g of sodium hydroxide dissolved in 14.3 cc of water was added to this, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Next, add 16.3 ml of methyl iodide to an external temperature of 40 to 45℃.
The mixture was stirred for 7 hours. After concentrating the reaction solution, 200 ml of water was added and extracted three times with 100 ml of benzene. After the benzene layer was washed successively with water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and saturated brine, 1.0 g of activated carbon was added and stirred for 20 minutes. After separation, the liquid was concentrated to obtain 19.4 g of methyl 2-formyl-5-methylbenzoate. IR (cm -1 ) (nujiol): 1720, 1690 NMR (CDCl 3 ): δ2.25 (3H, s), δ3.95 (3H,
s) δ7.3-7.9 (3H), δ10.60 (1H, s) (3) 2-methoxycarbonyl-4-methylbenzoic acid Methyl 2-formyl-5-methylbenzoate
18.0 g was dissolved in 500 ml of acetone, and Johns reagent prepared from 12.4 g of chromium trioxide, 23.1 ml of distilled water, 10.7 ml of concentrated sulfuric acid, and 4.4 cc of water was added dropwise to the solution over 1.5 hours with stirring at room temperature.
After stirring for an additional hour, 5 ml of isopropyl alcohol was added. After separating the insoluble matter, the liquid was concentrated, the concentrate was poured into 100 ml of ice water, and extracted three times with benzene. The benzene layer was sequentially washed with 100 ml of a 2% aqueous sodium bisulfite solution, water, and saturated saline, concentrated until crystal precipitation began, cooled overnight, separated from the crystals, washed with cold benzene, dried in vacuum, and extracted with 2-methoxy. 14.6 g of carbonyl-4-methylbenzoic acid was obtained. IR (cm -1 ) (nujiol): 1720, 1687 NMR (CDCl 3 ): δ2.40 (3H, s), δ3.85 (3H,
s) δ7.25-7.85 (3H), δ11.2 (1H) (4) N-(2-methoxycarbonyl-4-methyl)
Benzoyl-sarcosine methyl ester To a solution of 25 g of oxalyl chloride dissolved in 44 ml of chloroform, 13.5 g of 2-methoxycarbonyl-4-methylbenzoic acid in 50 ml of chloroform was added dropwise at room temperature over 45 minutes with stirring. Furthermore, at an external temperature of 40-45℃ for 1 hour at room temperature.
Stir for 30 minutes. Excess oxalyl chloride and the solvent were distilled off under reduced pressure, and 30 ml of benzene was added and distilled off twice. To a mixture of the obtained concentrate, 12.6 g of sarcosine methyl ester hydrochloride, and 80 c.c. of chloroform, 28.1 g of triethylamine was added dropwise over 30 minutes while stirring under ice cooling, followed by stirring at room temperature for 2 hours, and further stirring for 30 minutes. It refluxed. The reaction solution was poured into 200 c.c. of ice water, and the aqueous layer was extracted three times with chloroform. The chloroform layer was washed successively with water, dilute hydrochloric acid, water, saturated aqueous sodium bicarbonate solution, and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated to give N-(2-methoxycarbonyl-4-methyl)benzoyl-sarcosine methyl ester 15.7 I got g. IR (cm -1 ) (neat): 1740, 1720, 1640 NMR (CDCl 3 ): δ2.40 (3H, s), δ3.02 (3H),
δ3.75 (3H) δ3.85 (3H, s), δ4.35 (2H, s) δ7.10-8.00 (3H) (5) 2.6-Dimethyl-4-hydroxy-3-methoxycarbonylisocarbostyryl sodium Salt N-(2-methoxycarbonyl-4-methyl)
Benzoyl-sarcosine methyl ester 15.6g
was dissolved in 80 ml of methanol, and 13 ml of 28% sodium methylate was added dropwise over 5 minutes while stirring and refluxing.
After further stirring and refluxing for 2 minutes, the mixture was sufficiently cooled with water. The crystals were separated and dried under vacuum to obtain 8.6 g of 2.6-dimethyl-4-hydroxy-3-methoxycarbonylisocarbostyryl sodium salt. IR (cm -1 ) (nujiol): 1690, 1605 NMR (D 2 O): δ2.35 (3H, s), δ3.45 (3H,
s), δ3.95 (3H, s), δ7.10-7.95 (3H) (6) 2,6-dimethyl-4-hydroxyisocarbostyryl 2,6-dimethyl-4-hydroxy-3-methoxycarbonyliso Carbostyril sodium salt 8.0 g, 3N hydrochloric acid 240 c.c. and methanol 50 g
The mixture of cc was stirred and refluxed under a nitrogen stream for 22 hours, and then gradually cooled on ice. The crystals were separated, washed with ice water, and dried under vacuum to obtain 2.9 g of 2,6-dimethyl-4-hydroxyisocarbostyryl. IR (cm -1 ) (nujiol): 3100, 1640, 1620 NMR (DMSO-d): δ2.50 (3H, s), δ3.45
(3H, s), δ6.85 (1H, s), δ7.20~8.20
(3H) Reference Example 2 The following compound was produced in the same manner as in Reference Example 1 above. 2,7-dimethyl-4-hydroxyisocarbostyryl IR (cm -1 ) (Nudiyol): 3100, 1640, 1620 NMR (DMSO-d): δ2.47 (3H, s), 3.47 (3H,
s), 6.85 (1H, s), 7.42-8.05 (3H) 2,5-dimethyl-4-hydroxyisocarbostyryl IR (cm -1 ) (Nudiyol): 3100, 1640, 1620 6,7-dimethoxy-4 -Hydroxy-2-methylisocarbostyryl IR (cm -1 ) (Nudiyol): 3600, 1630, 1610 NMR (DMSO-d): δ3.48 (3H, s), δ3.89
(3H, s) δ3.93 (3H, s), δ6.90 (1H, s),
δ7.26 (1H, s), δ7.61 (1H, s) 4-Hydroxy-2-methyl-6-nitroisocarbostyryl IR (cm -1 ) (Nudiyol): 3100, 1640, 1620 NMR (DMSO- d): δ3.50 (3H, s), δ7.00
(1H, s), δ8.0-8.8 (3H) Reference example 3 Production of 6-acetamino-4-acetoxy-2-methylisocarbostyryl (1) 4-hydroxy-3-methoxycarbonyl-
2-Methyl-6-nitroisocarbostyryl 4-hydroxy-3-methoxycarbonyl-
5.0 g of 2-methyl-6-nitroisocarbostyril sodium salt was dissolved in 150 ml of water and acidified with 3N hydrochloric acid to precipitate yellow crystals. The crystals were filtered, washed with water until neutral, and then dried under vacuum to obtain 4.14 g of the above-mentioned target compound. mp196.6~
197.9℃. IR (cm -1 ) (nujiyor): 3060, 1650, 1600,
1530 NMR (CDCl 3 ): δ3.45 (3H, s), δ3.82 (3H,
s) δ8.10-8.80 (3H), δ11.25 (1H, s) (2) 6-Amino-4-hydroxy-3-methoxycarbonyl-2-methylisocarbostyril hydrochloride 4-hydroxy-3-methoxy Carbonyl-
2-Methyl-6-nitroisocarbostyryl
8.0 g of platinum oxide (), 0.13 g of platinum oxide, and 300 ml of methanol were charged into a catalytic reduction apparatus, and 2200 ml of hydrogen was absorbed. Then strain and add 6N to the liquid.
When 10 ml of hydrochloric ethanol was added and the mixture was left in the freezer overnight, crystals precipitated. pass through the crystals,
Washing with ice-cold methanol and vacuum drying yielded 6.43 g of the target compound. mp175.9~179.3℃. IR (cm -1 ) (nujiyor): 3350, 1660, 1625,
1580 NMR (DMSO-d): δ3.44 (3H, s), δ3.95
(3H, s), δ7.25-8.23 (7H, but becomes 3H by D 2 O substitution) (3) 6-acetamino-4-acetoxy-2-methylisocarbostyryl 6-amino-4-hydroxy-3- Methoxycarbonyl-2-methylisocarbostyryl hydrochloride 5.4 g, 3N hydrochloric acid 150 ml and methanol 18
ml mixture was stirred for 30 hours under nitrogen flow. After cooling on ice, 6-amino-4-hydroxy-2
-Methylisocarbostyril hydrochloride precipitated as crystals. Without isolating it, a solution of 21.8 g of sodium hydroxide dissolved in 50 ml of water was added dropwise for 5 minutes under ice cooling, and then acetic anhydride was added.
When 20.7 ml was added dropwise at room temperature, crystals started to precipitate. The crystals were filtered, washed with water, and dried under vacuum to obtain 2.27 g of the above-mentioned target compound. IR (cm -1 ) (nujiol): 3430, 1750, 1700 NMR (DMSO-d): δ2.15 (3H, s), δ2.40
(3H, s) δ3.50 (3H, s), δ7.35-8.35 (4H) δ10.45 (1H, s) Next, the combination of the compound of the present invention and the compound described in Japanese Patent Publication No. 53-41673 Compare the strength of β-adrenergic blockade.
【表】
上記表記した結果から、本発明の化合物は公知
の化合物に比して心蔵に対しての選択性が高いこ
とが理解できるであろう。[Table] From the results described above, it can be understood that the compounds of the present invention have higher selectivity for cardiac storage compared to known compounds.