JPS649287B2

JPS649287B2 -

Info

Publication number: JPS649287B2
Application number: JP54011716A
Authority: JP
Inventors: Kabaza Kuraujio
Original assignee: Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA
Current assignee: Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA
Priority date: 1978-02-03
Filing date: 1979-02-03
Publication date: 1989-02-16
Also published as: DE2903558C2; DE2903558A1; JPS54113409A; US4255449A; CH640414A5; GB2013495A; NL7900871A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は過類脂質血症治療剤、更に詳しくは脂
質代謝異常に起因する過類脂質血症および過リポ
蛋白血症を予防または治療するための新規薬剤に
関する。本発明の過類脂質血症治療剤はＤ，Ｌ―カルニ
チン、Ｄ―カルニチン、Ｌ―カルニチンまたはこ
れらの薬理学的に許容される塩類、エステル類も
しくはアミド類を活性成分とする薬剤であつて、
その薬理学的有効量を、糖尿病、アテローム性動
脈硬化症、腎性症候群の場合のような脂質代謝異
常の患者に経口的もしくは非経口的に投与するこ
とにより、その脂質代謝異常を正常に恢復するこ
とができる。本発明の過類脂質血症治療剤は過類脂質血症お
よびその関連疾病である糖尿病、アテローム性動
脈硬化症または腎性症候群など（これらの場合に
おける脂質代謝障害は高い危険要因となることが
ある。）を処置するために有用な薬剤である。カルニチンは通常体内に存在し、活性遊離長鎖
脂肪酸がミトコンドリア膜を通過するときの担体
として働き、遊離長鎖脂肪酸はこれが、エステル
化したときのみ、ミトコンドリア膜を通過して入
り、アシルCoA誘導体はミトコンドリア膜を透
過しない。カルニチンの担体として機能は次の異なる２方
向で働く： (1) カルニチンは活性長鎖脂肪酸を生合成するサ
イト（たとえばミクロソーム）から酸化するサ
イトすなわちミトコンドリアに該脂肪酸を輸送
する担体として働く。 (2) カルニチンはアセチルCoAを形成するサイ
トであるミトコンドリアか該アセチルCoAを
ミトコンドリア外側サイト、たとえば長鎖脂肪
酸を合成するミクロソームに輸送する担体とし
て働く。ミクロソーム中でアセチルCoAはコ
レステロールと脂肪酸合成のために使用され
る。カルニチンの組織内濃度と浸透は食物および栄
養状態の影響を受け、それ故にカルニチンの濃度
変化は異なる病理学的病状、たとえば脂質沈着、
筋ジストロフイーと関連性を有する。従来、カルニチンの用途として心臓不整脈およ
びうつ血性心臓疾患とシヨツクを伴う心臓機能障
害の治療に関連して知られており、この用途に関
する特許〔たとえば米国特許第3830931号および
同第3968241号（発明者：ド・フエリス（De
Felice））〕が開示されている。種々の薬剤、就中、ニコチン酸とその誘導体、
クロフイブレート、デキストロチロキシンは以前
から一般に過類脂質血症の治療に使用されてい
た。しかしこれらの化合物は信頼できる治療効果
を安定して得ることができないばかりか、毒性、
特に長期間使用することにより耐えることのでき
ない毒性を有し、頑強な副作用を示す。たとえば
クロフイブレートは吐き気、下痢を伴う異腸不
快、眠け、頭痛、目まいのような副作用を有し、
また体重増加、筋痛症、痒症、皮ふ発疹、脱毛
症、白血症などの副作用も報告されている。本発明者のカルニチン類に関する実験によれ
ば、抗脂質血症剤として上記のような副作用は認
められなかつた。本発明はＤ，Ｌ―カルニチン、Ｄ―カルニチ
ン、Ｌ―カルニチンとその薬理学的に許容される
塩類、エステル類およびアミド類の少なくとも１
種を活性成分とする高密度リポ蛋白レベルを増加
せしめることにより、血漿中の(a)低密度および超
低密度リポ蛋白の(b)高密度リポ蛋白に対する異常
に高い相対比を減少せしめる、過類脂質血症、過
リポ蛋白血症ならびにこれらの関連疾患の予防剤
および治療剤を提供するものである。また本発明はＤ，Ｌ―カルニチン、Ｄ―カルニ
チン、Ｌ―カルニチンとその薬理学的に許容され
る塩類、エステル類およびアミド類の少なくとも
１種を活性成分とする上記のような抗脂質血症剤
を、脂質代謝異常から正常に恢復させるに充分量
で脂質代謝異常の患者に投与することにより、過
類脂質血症、過リポ蛋白血症ならびにこれらの関
連疾患を予防または治療する方法を提供すること
ができる。本発明におけるカルニチン類は過類脂質血症お
よび過リポ蛋白血症を処置するのに極めて有効で
あつて、前記のような副作用を全く現わさないの
で、従来の抗脂質血症剤の欠点を完全に克服し得
るものである。本発明はかかる知見に基づいて完
成されたものであつて、カルニチン類が抗脂質血
症剤として有用であることは従来知られていなか
つた。カルニチン類の過類脂質血症および過リポ蛋白
血症に対する治療効果は以下に説明する実験室に
おける動物実験および臨床実験により証明するこ
とができる。実験例１正常なラツトにＤ，Ｌ―カルニチン、Ｄ―カル
ニチンまたはＬ―カルニチン50〜100mg／Kgおよ
び400mg／Kgを、経口的、腹腔内、静脈内ならび
に皮下投与方法でそれぞれ１回投与した結果、血
漿中のトリグリセドリ類とコレステロール濃度は
減少した（第表参照）。実験例２正常なラツトにＤ，Ｌ―カルニチン、Ｄ―カル
ニチンまたはＬ―カルニチンを１日２回で７日間
引続き投与した結果、全脂質、トリグリセドリ類
およびコレステロール濃度が実質的に減少した
（第表参照）。実験例３ 17時間絶食させたラツトにＤ，Ｌ―カルニチ
ン、Ｄ―カルニチンまたはＬ―カルニチン100
mg／Kgおよび400mg／Kgを腹腔内に１回投与した
結果、脂質移動に起因するFFA（遊離脂肪酸）の
増加を著しく弱めた（Ｄ，Ｌ―カルニチン：30
％、40％減少；Ｄ―カルニチン：10％、20％減；
Ｌ―カルニチン：35％、50％減少、第表参照）。実験例４マウスおよびイヌに対して実験例３と同一の条
件で実験した結果、同様にFFAを縮少させた
（マウスに対する実験結果を第表に示す。）。実験例５高濃度のトリグリセリド含有飼料〔テイエンゴ
（Tiengo〕Ａ・：インターナシヨナル・コンフエ
レンス・オン・アセロスクレロシイス（Inter
national Conference on Atherosclero―sis）イ
タリア国ミラノ（1977年11月）参照〕を与えて血
漿中のトリグリセリド濃度増加を誘発させたラツ
トに、Ｄ，Ｌ―カルニチンおよびＬ―カルニチン
とれぞれ200mg／Kgの投与量を１日２回で引続き
７日間経口的に投与した結果、トリグリセリド濃
度増加を40〜55％縮少させた。実験例６オリーブ油15mg／Kgを経口的に投与して誘発さ
せた過トリグリセリド血症のラツトに、Ｄ，Ｌ―
カルニチン、またはＬ―カルニチン500mg／Kgを
腹腔内投与した結果、過トリグリセリド血症を充
分に抑制した（第表参照）。実験例７過コレステロール血症を誘発する飼料を与えた
ラツトにＤ，Ｌ―カルニチン、またはＬ―カルニ
チンを投与したとき、減少していた高密度リポ蛋
白（HDL）分画を増加し、また同様に非常に低
密度リポ蛋白（VLDL）分画と低密度リポ蛋白分
画および（VLDL＋LDL）／HDLの比も減少す
る。この事実からカルニチンはアテローム性動脈
硬化症における主要な機構に対して良影響を与え
ることが、明らかである。高コレステロール飼料〔ナス（NathN・）、ハ
ーパー（Ａ，E.Harper）およびエルベリエム
（Elvelyem）：ジヤーナル・オブ・ニユトリシヨ
ン（J.of Nutr.）1959，67，289参照〕を与えて
血漿中のコレステロールおよびβ―リポ蛋白を増
加させたラツトに、Ｄ，Ｌ―カルニチンまたはＬ
―カルニチン100mgを１日２回に分けて引続き７
日間腹腔内もしくは経口的に投与した結果、血漿
中のコレステロールを強く抑制した（第表参
照）。実験例８ラツトにエタノール４ｇ／Kgを投与して血清の
グルタミン酸―オキサル酢酸トランスアミナーゼ
（SGOT）濃度と血清のトリグリセリド濃度を増
加させ、これにＤ，Ｌ―カルニチンまたはＬ―カ
ルニチン100〜200mg／Kgを腹腔内、経口または皮
下投与法で投与することにより、トリグリセリド
濃度を恢復した。Ｄ，Ｌ―カルニチンまたはＬ―カルニチンを高
投与量（約400〜500mg／Kg）で経口的に投与した
結果、肝炎性過トリグリセリド血症を緩和した
（第表参照）。実験例９カルニチンを投与する48時間前にストレプトゾ
トシン60mg／Kgを投与して誘発させた糖尿病ラツ
トに、Ｄ，Ｌ―カルニチンを１ｇ／Kg／日で５日
間腹腔内投与した結果、血中グルコース濃度およ
び血漿コレステロールとトリグリセリド類濃度は
減少した（第表参照）。実験例 10 絶食条件で脂質注射することによりアルカリ保
有およびケトン体の失調を生起させたイヌに、
Ｄ，Ｌ―カルニチンを５mg／Kg／時の割合で６時
間および12時間投与した結果、失調が正常値に恢
復した（第表参照）。実験例 11 Ｄ，Ｌ―カルニチン１〜３ｇを30日間連続して
ヒトに投与した結果、脂質を15％、β―リポ蛋白
を12％、コレステロールを15％減少させ（第表
参照）、種々の脂肪酸（FA）たとえばパルミチン
酸、ステアリン酸または不飽和脂肪酸（C₁₈、
C₂₀、C₂₂およびC₂₄のものなど）濃度を減少させ
た。これら脂肪酸がミトコンドリア膜を通過して
移動するためにはカルニチンの存在を必要とす
る。実験例 12 血漿全脂質およびコレステロールの増大した糖
尿病性過類脂質血症の患者にＤ，Ｌ―カルニチン
500mg／日を６カ月間投与した結果、全脂質を25
％、コレステロールを30％減少させた。同様の投
与法および試験条件でＬ―カルニチンを投与した
結果、血漿中の全脂質を36％、コレステロールを
40％減少させた（第XI表参照）。実験例 13 過類脂質血症の患者にＤ，Ｌ―カルニチンのカ
プセル剤２個を１日当り２回でそれぞれ28〜30日
間連続して投与した結果、全脂質が著しく低下
し、コレステロール濃度が顕著に低下した。結局
これは主としてHDL分画の増大に起因するリポ
蛋白LDL／HDL比の正常への恢復を示すもので
ある（第XII表参照）。一般にカルニチンは不整炭素原子１個を有する
ので、２個の立体異性体が存在することが知られ
ている。そのラセミ化合物またはこれから単離し
たそれぞれの異性体はいずれも本発明の治療剤に
好都合に用いることができる。Ｌ―異性体は抗脂
質血症活性が大であつて、Ｄ―異性体は僅かに高
い毒性を示す。リツチフイールド―ウイルコクソ
ン法による種々の投与方法〔リツチフイールド
（Litchfield，J.T.）およびウイルコクソン
（Wilcoxon，F.）：ジヤーナル・オブ・フアーマ
シユーテカル・アンド・イツクスペリメンタル・
セラピー（J.Pharm.Exptl.Therap.）第96巻99頁
（1949年）参照〕で活性化合物をラツトおよびマ
ウスに投与して評価したLD₅₀値を下記Ａ表に示
す。

【表】カルニチン類はラセミ化合物または立体異性体
のいずれの型の化合物であつても実際上、当該技
術分野における通常の方法により製せられた有用
な薬学的形態に製剤し、これを経口的もしくは非
経口的に投与することができる。これらの薬剤型
の例として錠剤、カプセル剤、溶液、シロツプ剤
などのような固体または液体単位経口剤ならびに
アンプルおよびバイアルに入れた滅菌溶液のよう
な注射剤を挙げることができる。次に実施例を挙げ、本発明の経口的および非経
口的治療剤の製造法を詳述する。本発明の治療剤
の製造法が実施例に記載の方法のみに限定される
べきものではなく、種々の変法により種々の薬剤
型に製剤することができる。実施例１カルニチン（ラセミ化合物または立体異性体）
もしくはその誘導体を50〜500mg／mlの濃度で
含有する滅菌水溶液の製造：― ａ下記組成を有する賦形剤に活性化合物を配合
して注射液アンプル／バイアルを製造した。ナトリウムカルボキシメチルセルロース……
10mg／ml；ペルソルベート80……４mg／ml；プ
ロピルパラベン……0.4mg／ml；１ml、２ml、
５mlおよび10mlアンプル／バイアルとなるのに
充分量の注射用滅菌水。ｂ下記組成を有する賦形剤に活性化合物を配合
してそれぞれ50ml、100ml、250ml、500mlおよ
び1000mlの静脈注射用ビン入り注射液を製造し
た。塩化ナトリウム……8.6ｇ／；塩化カリウ
ム……0.39ｇ／；塩化カルシウム……0.33
ｇ／；全量１となるのに充分量の注射用滅
菌水。ｃ下記組成を有する賦形剤に活性化合物を配合
して１ビン当り溶液５〜100mlのビン入り経口
剤を製造した。マンニトール……11mg／ml；ソルビトール…
…600mg／ml；安息香酸ナトリウム……３mg／
ml；オレンジエキス……200mg／ml；ビタミン
B₁₂……3mcｇ／ml；充分量の純水。実施例２錠剤の製造：― 下記組成を有する賦形剤にカルニチン（ラセミ
化合物または立体異性体）もしくはその誘導体の
いずれか１種を20〜500mg含有する錠剤を製造し
た。殿粉……45％；アビセル……45％；タルク……
10％。実施例３カプセル剤の製造：― 賦形剤を使用することなく、カルニチン（ラセ
ミ化合物または立体異性体）もしくは誘導体のい
ずれか１種を20〜500mg含有するカプセル剤を製
造した。付添の医師が患者の年令、体重、症状に注意し
て本発明の薬剤の投与量を決定し、正常な専問的
判断を下した。その結果、５〜８mg／Kg（体
重）／日の投与量で有効であつたが、約10〜50
mg／Kg／日の投与量が好ましいことを認めた。カ
ルニチンおよびその誘導体の毒性は非常に低いの
で、もし投与することができる。

【表】

【表】上記実験における実験方法について補足すれば
次のとおりである。Ａ正常な実験動物における過類脂質血症誘発効
果の実験ならびに活性物質を１回投与後および
種々の投与量で反復投与後の実験動物における
血清中の生化学的パラメータの評価―アツサス
（AssusE.）ら：セラピー（Therapie）第27巻
395頁（1972年）参照。Ｂ絶食で誘発させた脂質移動に対する抗脂質効
果の実験ならびに活性物質を１回投与後の種々
の時間間隔における血清中の遊離脂肪酸および
トリグリセドリの評価―カールソン（Carlsson
L.A.）、ニー（Nye E.R.）：アクタ・メデイ
カ・スカンジナビカ（Acta Med.Scand.）第
179巻453頁（1966年）およびダルトン
（Dalton C.）、フアン・トラバート（Van
Trabert C.）ら：バイオケミカル・フアマコ
ロジー（Bioch.Pharmacol.）第19巻2609頁
（1970年）参照。Ｃエタノールで誘発させた過トリグリセリド血
症に対する供試物質の効果に関する実験―ブロ
デー（B.B.Brodie）およびバトラー（W.M.
Butler）ら：アメリカン・ジヤーナル・オブ・
クリニカル・ニユートリエイシヨン（Am.J.
Clin.Nutr.）第９巻432頁（1961年）参照。Ｄ実験パラメータの生化学的実験は次の方法に
より行なつた。全脂質―ツエルナ―（Zoellner）、キルシユ
（N.K.Kirsch）：Z.ges.exp.Med.135，545（1962
年）ビオヘミア・テスト（Biochemia test）。トリグリセリド類―フアン・ハンデル（Van
Handel，E.）、ツイルバースミツト（D.B.
Zilversmit）：ジヤーナル・オブ・ラボラトリ
ー・アンド・クリニカル・メデイシン（J.Lab.
Clin.Med.）第50巻152頁（1957）参照。コレステロール―ツラツトキス（Zlatkis，
A.）、ツアク（Zack，A.K）ら：ジヤーナル・
オブ・ラボラトリー・アンド・クリニカル・メ
デイシン第41巻485頁（1953年）参照。遊離脂肪酸―ドール（Dole，V.P.）：ジヤー
ナル・オブ・クリニカル・インベステイゲイシ
ヨン（J.Clin.Investigation）第35巻150頁
（1956年）およびトロート（Trout，D.L.）
ら：ジヤーナル・オブ・リピツド・リサーチ
（J.Lipid Research）第１巻199頁（1960年）参
照。血清グルタミン酸―オキサル酢酸トランスア
ミナーゼ（SGOT）―ウロブルウスキー
（Wroblewski F.）、ラ・デユウ（J.S.La
Due）：プロシーデイングス・オブ・ザ・ソサ
エテイ・フオア・イクスペリメンタル・バイオ
ロジー・アンド・メデシン（Proc.Soc.exp.
Biol.Med.）第９巻569頁（1956年）参照。リポ蛋白―ブルステイン（Burstein，M.）、
サメール（J.Samaille）：ラ・プレス・メデイ
カル（La Presse Medicale）第43巻974頁
（1958年）―エレクトロフオレテイク・メソツ
ド（Electrophoretic Method）参照。グルコース―エンザイマテイク・メソツド―
バイオヘミア・テスト（Enzymatic method
Biochemia test）、ウエルナー（Werner，W.）
レイ（H.G.Rey）ら：ツアイトシユリフト・フ
ユル・アナリテイシエ・ヘミー（Z.Anal.
Chem.）第252巻224頁（1970年）参照。本発明の抗類脂質血症剤の用途を明確化するた
めのその使用法を付記すれば次のとおりである。 (1) 脂質代謝異常を正常に恢復するのに充分量の
Ｄ，Ｌ―カルニチン、Ｄ―カルニチン、Ｌ―カ
ルニチンまたはその薬理学的に許容される塩
類、エステル類もしくはアミド類の１種ないし
それ以上を、脂質代謝異常の患者に投与するこ
とにより、過類脂質血症、過リポ蛋白血症およ
びその関連疾患を治療または予防する方法。 (2) Ｄ，Ｌ―カルニチン、Ｄ―カルニチン、Ｌ―
カルニチンまたはその薬理学的に許容される塩
類、エステル類およびアミド類の１種ないしそ
れ以上を経口的に投与する上記第(1)項記載の方
法。 (3) Ｄ，Ｌ―カルニチン、Ｄ―カルニチン、Ｌ―
カルニチンまたはその薬理学的に許容される塩
類、エステル類およびアミド類の１種ないしそ
れ以上を非経口的に投与する上記第(1)項記載の
方法。 (4) Ｄ，Ｌ―カルニチン、Ｄ―カルニチン、Ｌ―
カルニチンまたはその薬理学的に許容される塩
類、エステル類およびアミド類の１種ないしそ
れ以上を約10〜50mg／Kg／日の投与量で投与す
る上記第(1)項記載の方法。

Claims

【特許請求の範囲】

１Ｄ，Ｌ―カルニチン、Ｄ―カルニチン、Ｌ―
カルニチンおよびその薬理学的に許容される塩
類、エステル類ならびにアミド類から選ばれる少
なくとも１種のカルニチンを活性成分とする、高
密度リポ蛋白レベルを増加せしめることにより、
血漿中の(a)低密度および超低密度リポ蛋白の(b)高
密度リポ蛋白に対する、異常に高い相対比を減少
せしめる、過類脂質血症・過リポ蛋白血症治療
剤。