JPS649980B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、医薬の合成中間体として有用な新規
光学活性３−有機スルホニルオキシカルボン酸又
はそのエステル及びその製法に関する。さらに詳
しくいえば、本発明は一般式（） （式中、R₁はメチル、エチル、ベンジル又は
ｐ−メチルフエニル基、R₂はメチル又はエチル
基、R₃は水素又はC₁〜C₄の低級アルキル基であ
る。） で表わされる新規光学活性３−有機スルホニル
オキシカルボン酸又はそのエステル及びその製法
に関するものである。 前記一般式（）で表わされるカルボン酸又は
そのエステルは、文献未記載の新規化合物であ
り、医薬の合成中間体として重要なものである。
例えば式 で表わされるＬ−プロリン誘導体（カプトプリ
ル）は、経口投与が可能な高血圧治療薬として有
望視される化合物であるが、この化合物はＬ−プ
ロリンと、一般式（）でR₂がメチル基である
Ｄ型光学活性体との反応成積体かた容易に誘導で
きる。 本発明の新規光学活性３−有機スルホニルオキ
シカルボン酸又はそのエステルとしては、例えば
次のものが挙げられる。 (1) ３−メシルオキシ−２（Ｒ）−メチルプロピオ
ン酸 (2) ３−メシルオキシ−２（Ｒ）−メチルプロピオ
ン酸メチル (3) ３−ベンジルスルホニルオキシ−２（Ｒ）−メ
チルプロピオン酸 (4) ベンジルスルホニルオキシ−２（Ｓ）−メチル
プロピオン酸 (5) ３−ベンジルスルホニルオキシ−２（Ｒ）−メ
チルプロピオン酸メチル (6) ３−トシルオキシ−２（Ｒ）−メチルプロピオ
ン酸メチル (7) ３−トシルオキシ−２（Ｒ）−エチルプロピオ
ン酸メチル (8) ３−トシルオキシ−２（Ｓ）−メチルプロピオ
ン酸エチル 本発明化合物は、カルボン酸の微生物による３
−ヒドロキシル化（本出願人による特願昭54−
144252等参照）によつて容易にえられる式（） （式中のR₂，R₃は前記と同じ） で示される光学活性３−ヒドロキシ−２−アル
キルプロピオン酸又はそのエステル〔C.T.グー
ジエ（Goodhue）、J.R.シエーフアー
（Schaeffer）、バイオテクノロジー・アンド・バ
イオエンジニアリング，13巻，203頁（1971年）
参照〕と、式（） （式中、R₁は前記と同じ。Ｘはクロル又はＮ
−イミダゾリル基である） で表わされる有機スルホニル化合物を、塩基の
存在下で反応させることによつて容易に得ること
ができる。塩基としては、有機塩基、例えばトリ
エチルアミン、ピリジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアミノ）−ピリジン、イミダゾール、ジイソプ
ロピルエチルアミン、2.6−ルチジン、Ｎ，Ｎ−
ジメチルアニリン又はＮ，Ｎ−ジエチルアニリ
ン、あるいは水素化ナトリウム又は水素化カリウ
ムなどが使用できる。また、４−（Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアミノ）−ピリジンを触媒量用いて、化合物
（）に対して等モル以上、好ましくは1.0−1.5
倍モルの有機塩基、例えばトリエチルアミン又は
ピリジンを使用すると、酢酸エチルや塩化メチレ
ン等の有機溶媒を利用した反応を実施することが
できる。この時の４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）
−ピリジンの触媒量とは、化合物（）に対して
0.01−10モル％、好ましくは0.05−5.0モル％を意
味する。化合物（）のＸがＮ−イミダゾリル基
である場合には、塩基として水素化ナトリウム又
は水素化カリウムが好ましく用いられる。 化合物（）のR₃のC₁〜C₄の低級アルキル基
としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、
ｔ−ブチル基などを含むが、これらは、R₃が水
素である化合物（を対応するアルコール中で、
例えば三弗化硼素エーテレート（BF₃・Et₂O）
触媒存在下に加熱する方法で容易にえられるエス
テルと、化合物（）との反応で合成される。 化合物（）と化合物（）との反応は、氷冷
下で十分に進行するので特に加熱する必要はな
く、光学純度を保持するために、通常−20゜〜20
℃で実施する。反応時間は10分−24時間と、反応
試剤や反応基質の反応性によつて異なるが、薄層
クロマトグラフイー（TLC）あるいはNMRスペ
クトルの測定等によつて、反応の完結点を知るこ
とができる。 以下、実施例によつて本発明を具体的に説明す
る。 実施例 １ ３−メシルオキシ−２（Ｒ）−メチルプロピオン
酸の合成 ３−ヒドロキシ−２（Ｒ）−メチルプロピオン酸
（〔α〕²⁵ _D−17.6゜，Ｃ＝１，MeOH）（5.3ｇ）をピ
リジン（50ml）に溶解し、氷−食塩浴で−20℃に
冷却しつつ、メシルクロリド（６ml）を１時間で
滴加した。−20゜〜−10℃で１時間撹拌したのち、
氷−食塩浴を外して更に１時間撹拌を行ない、次
いで硫酸（30ｇ）と氷水（200ml）の混合液をゆ
つくり加えて液性をPH１とした。生成物を酢酸エ
チル（100ml×２）で抽出、飽和食塩水（25ml×
４）で洗浄の後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。過後、有機溶剤を減圧下に留去して淡黄色
のシロツプ（6.18ｇ）をえた。このシロツプをベ
ンゼン−ヘキサンから再結晶精製して白色結晶
5.5ｇ（5.8％）をえた。 m.p.89〜92℃ 〔α〕²⁵ _D−84.8゜（C5.0，MeOH） NMR（90MHz，CDCl₃）δppm，1.32（3H，ｄ，
CH₃），2.95（1H，ｍ，CH），3.05（3H，Ｓ，−
SCH₃），4.30（2H，ｍ，CH₂），10.24（1H，Ｓ，
COOH） ν^KBr _naxcm^-11690，1320，1160TLC（ベンゼル−ア
セトン＝２：１，ｖ／ｖ） Rf＝0.2〔I₂，２，６−ジクロロフエノール，イ
ンドフエノールナトリウム塩0.1％エタノール溶
液（以下、IPと略記）〕 実施例 ２ ３−ベンジルスルホニルオキシ−２（Ｒ）−メチ
ルプロピオン酸の合成 ３−ヒドロキシ−２（Ｒ）−メチルプロピオン酸
（1.04ｇ）を酢酸エチル（10ml）に溶解し、ピリ
ジン（0.9ｇ）と４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）
−ピリジン（４mg）を加えて氷冷下、ベンジルス
ルホニルクロリド（1.9ｇ）の酢酸エチル溶液
（10ml）を一度に加えて30分撹拌の後、更に室温
で５時間撹拌をすると反応が完結した。以下実施
例１と同様の後処理を行ない。３−ベンジルスル
ホニルオキシ−２（Ｒ）−メチルプロピオン酸2.6
ｇの白色固体をえた。これをヘキサン−アセトン
から再結晶して2.45ｇ（90％）の白色結晶をえ
た。 m.p.116〜117℃ 〔α〕²⁵ _D−8.3゜（C1.04，MeOH） NMR（90MHz，アセトン−d₆）δppm，1.20
（3H，ｄ，CH₃），2.87（1H，ｍ，CH），4.32
（2H，ｍ，OCH₂），4.57（2H，Ｓ，PhCH₂），
7.43（5H，Ｓ，Ph），9.2〜10.7（1H，ｂ，COOH） ν^KBr _naxcm^-11695，1345，1165，990TLC（EtOAc−
EtOH−H₂O＝５：１：１，ｖ／ｖ）Rf＝0.65
（I₂，IP） 実施例 ３ ３−トシルオキシ−２（Ｒ）−メチルプロピオン
酸メチルの合成 ３−ヒドロキシ−２（Ｒ）−メチルプロピオン酸
をメタノール中、BF₃・Et₂O触媒存在下に加熱
還流する方法で容易にえられる３−ヒドロキシ−
２（Ｒ）−メチルプロピオン酸メチルエステル
（〔α〕²⁵ _D−25.2゜，Ｃ＝４，MeOH）（23.6ｇ）をピ
リジン（100ml）に溶解し、氷冷下、トシルクロ
リドの結晶（41.8ｇ）を一度に加えて撹拌を行な
うと、完全な透明溶液から徐々にピリジン塩酸塩
が白色固体として析出した。１時間後に氷浴を外
し、室温下に更に15時間反応させて後、ピリジン
塩酸塩を別し、液に氷冷下50％硫酸を加えて
液性をPH２としてから酢酸エチル（250ml×２）
で抽出した。有機層を食塩水、重そう水、食塩水
の順で洗つた後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、有機溶剤を減圧下に留去すると無色粘調シロ
ツプ状の３−トシルオキシ−２（Ｒ）−メチルプロ
ピオン酸メチル、48ｇ（90％）がえられた。 〔α〕²⁵ _D−10.6゜（C1.18，MeOH） NMR（90MHz，CDCl₃）δppm，1.18（3H，ｄ，
（CH₃），2.47（3H，Ｓ，

【式】）， 2.83（1H，ｍ，CH），3.65（3H，Ｓ，OCH₃），
4.13（2H，ｍ，CH₂），7.33（2H，ｄ，芳香核），
7.78（2H，ｄ，芳香核） ν^neat _naxcm^-11750，1370，1190，1180，980TLC（ベ
ンゼン−アセトン＝９：１，ｖ／ｖ） Rf＝0.45（UV，I₂） 実施例 ４ ３−トシルオキシ−２（Ｒ）−メチルプロピオン
酸メチルの合成 ３−ヒドロキシ−２（Ｒ）−メチルプロピオン酸
（〔α〕²⁵ _D−1.7゜，Ｃ＝５，MeOH）をメタノール中
BF₃・Et₂O触媒存在下に加熱還流してえられる、
３−ヒドロキシ−２（Ｒ）−メチルプロピオン酸メ
チル（b.p.97℃／24mmHg，〔α〕²⁵ _D−3.39゜，Ｃ＝
10，MeOH）（0.6ｇ）を酢酸エチル（10ml）に溶
解し、ピリジン（0.93ｇ）と４−（Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアミノ）−ピリジン（６mg）を加えて、室温
下トシルクロリド（850mg）を一度に加え16時間
撹拌した。水（20ml）を加え、酢酸エチル（40
ml）を更に加えて抽出、2NHCl，飽和重そう水、
食塩水の順に洗浄の後、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。以下、実施例３と同様に処理して無色の
シロツプ（1.03ｇ，80％）をえた。 〔α〕²⁵ _D−5.8゜（C2.4，MeOH） NMR（90MHz，CDCl₃）δppm，0.87（3H，ｔ，
CH₂CH₃），1.57（2H，ｑ，CH₂CH₃），2.45（3H，
Ｓ

【式】）2.68（1H，ｍ，CH）， 3.65（3H，Ｓ，OCH₃），4.15（2H，ｍ，OCH₂），
7.32，7.77（各2H，ｄ，芳香核） ν^neat _naxcm^-11740，1360，1175TLC（ベンゼン−ア
セトン＝２：１，ｖ／ｖ）Rf＝0.75（UV，I₂） 実施例 ５ ３−トシルオキシ−２（Ｒ）−メチルプロピオン
酸メチルの合成 ３−ヒドロキシ−２（Ｒ）−メチルプロピオン酸
をエタノール中、BF₃・Et2O触媒の存在下に加
熱還流してえられる、３−ヒドロキシ−２（Ｒ）−
メチルプロピオン酸エチル（b.p.85〜87℃／18mm
Hg，〔α〕²⁵ _D−21.7゜，Ｃ＝４，MeOH）（1.95ｇ）
を用いて、実施例４と同様の反応、後処理を行な
い無色の油状物質2.5ｇをえた。このものはNMR
スペクトルから、なお不純物を含んでいたので、
シリカゲル（50ｇ）を用いたカラムクロマトグラ
フイー（ベンゼン−ヘキサン＝１：１，ｖ／ｖ及
びベンゼン−酢酸エチル＝９：１，ｖ／ｖ）で精
製し、無色のシロツプ（1.72ｇ，41％）をえた。 〔α〕²⁵ _D−7.7゜（Ｃ＝2.0，MeOH）NMR（90M
Hz，CDCl₃）δppm，1.20（3H，ｄ，CHCH₃），
1.25（3H，ｔ，CH₂CH₃），2.48（3H，Ｓ，

【式】），2.83（1H，ｍ，CH），4.13 （2H，ｑ，CH₂CH₃），4.17（2H，ｍ，OCH₂），
7.35，7.80（各2H，ｄ，芳香核） ν^neat _naxcm^-11735，1360，1190，1180，980TLC（ヘ
キサン−ジエチルエーテル＝１：１，ｖ／ｖ）
Rf＝0.25（UV，I₂） 実施例 ６ ３−ベンジルスルホニルオキシ−２（Ｒ）−メチ
ルプロピオン酸メチルの合成 ３−ヒドロキシ−２（Ｒ）−メチルプロピオン酸
メチル（1.2ｇ）を酢酸エチル（７ml）に溶解し、
ピリジン（0.9ｇ）と４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ
ノ）−ピリジン（４mg）を加えた後、氷冷下ベン
ジルスルホニルクロリド（1.9ｇ）の酢酸エチル
溶液（７ml）を５分間で加え１時間撹拌した。氷
浴を外して更に16時間撹拌した後、実施例４と同
様の抽出、後処理をして無色のシロツプ（2.57
ｇ，94.5％）をえた。 〔α〕²⁵ _D−12.8゜（C2.26，MeOH）NMR（90M
Hz，CDCl₃）δppm，120（3H，ｄ，CH₃），2.80
（1H，ｍ，CH），3.72（3H，Ｓ，OCH₃），4.20
（2H，ｍ，OCH₂），4.42（2H，Ｓ，

【式】）， 7.40（5H，Ｓ，芳香核） ν^neat _naxcm^-11730，1355，1200，1170，970TLC（ベ
ンゼン−酢酸エチル＝９：１，ｖ／ｖ）Rf＝0.42
（UV，I₂） 実施例 ７ ３−エタンスルホニルオキシ−２（Ｒ）−メチル
プロピオン酸メチルの合成 ３−ヒドロキシ−２（Ｒ）−メチルプロピオン酸
メチル（2.4ｇ）を塩化メチレン（50ml）に溶解
し、トリエチルアミン（2.5ｇ）を加えて−10℃
に冷却しつつ、エタンスルホニルクロリド（2.7
ｇ）をゆつくり滴下した。−10℃で10分撹拌する
と、反応は完結した。氷水25mlを加え、塩化メチ
レン層を分液し、2NHCl，重そう水、食塩水、
水の順序で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。塩化メチレンを減圧下に留去して淡黄色
オイル（4.0ｇ，95％）をえた。 〔α〕²⁵ _D−16.3゜（Ｃ＝2.08，MeOH）NMR（90M
Hz，CDCl₃）δppm，1.27（3H，ｄ，CHCH₃），
1.41（3H，ｔ，CH₂CH₃），2.87（1H，ｍ，CH），
3.16（2H，ｑ，CH₂CH₃），3.78（3H，Ｓ，
OCH₃），4.30（2H，ｍ，OCH₂） ν^neat _naxcm^-11760，1370，1180，1100TLC（ベンゼ
ン−アセトン＝２：１，ｖ／ｖ）Rf＝0.64（UV，
I₂） 実施例 ８ ３−トシルオキシ−２（Ｓ）−メチルプロピオン
酸メチルの合成 ３−ヒドロキシ−２（Ｓ）−メチルプロピオン酸 （〔α〕²⁵ _D＋17.8゜，Ｃ＝１，MeOH）をメタノー
ル中、BF₂・Et₂O触媒存在下に加熱還流してえ
られる、３−ヒドロキシ−２（Ｓ）−メチルプロピ
オン酸メチル（〔α〕²⁵ _D＋25.0゜，Ｃ＝４，MeOH）
を用いて、実施例３と同様の反応、後処理を行な
い、無色のシロツプをえた。 〔α〕²⁵ _D＋10.5゜（C1.0，MeOH） 実施例 ９ ３−トシルオキシ−２（Ｒ）−メチルプロピオン
酸メチルの合成 ３−ヒドロキシ−２（Ｒ）−メチルプロピオン酸
（1.04ｇ）を１，２−ジメトキシエタン（10ml）
に溶解し、水素化ナトリウム（50％鉱油コーテイ
ング，530mg）を加えて窒素気流下に０℃で30分
間撹拌した。この反応液にトシルイミダゾール
（226mg）を一度に加えて更に０℃で１時間撹拌し
た後、氷浴を外して４時間撹拌すると反応が完結
した。0.05Mリン酸緩衝液（PH６，50ml）を加え
た後、生成物を酢酸エチル（50ml×２）で抽出、
以下は実施例７と同様の方法で、無色のシロツプ
（2.4ｇ，88％）をえた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、R₁はメチル、エチル、ベンジル又は
   ｐ−メチルフエニル基、R₂はメチル又はエチル
   基、R₃は水素又はC₁〜C₄の低級アルキル基であ
   る。） で表わされる光学活性３−有機スルホニルオキシ
   カルボン酸又はそのエステル。 ２ R₁及びR₂がメチル基、R₃が水素である特許
   請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ R₁がベンジル基、R₂がメチル基、R₃が水素
   である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４ R₁がベンジル基、R₂及びR₃がメチル基であ
   る特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ５ R₁がｐ−メチルフエニル基、R₂及びR₃がメ
   チル基である特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。 ６ 式 （式中、R₂はメチル又はエチル基、R₃は水素
   又はC₁〜C₄の低級アルキル基である。） で表わされる光学活性３−ヒドロキシ−２−アル
   キルプロピオン酸又はそのエステルと、一般式 （式中、R₁はメチル、エチル、ベンジル又は
   ｐ−メチルフエニル基、Ｘはクロル又はＮ−イミ
   ダゾリル基である。） で表わされる有機スルホニル化合物を、塩基の
   存在下で反応させることを特徴とする、一般式 （式中のR₁，R₂，R₃は前記と同じ） で表わされる光学活性３−有機スルホニルオキシ
   カルボン酸又はそのエステルの製法。 ７ 有機塩基の存在下で反応させる特許請求の範
   囲第６項記載の製法。 ８ 有機塩基がトリエチルアミンである特許請求
   の範囲第７項記載の製法。 ９ 有機塩基がピリジンである特許請求の範囲第
   ７項記載の製法。 １０ 触媒量の４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−
   ピリジンの共存下に反応を行なう特許請求の範囲
   第７項記載の製法。 １１ 塩基が水素化ナトリウム又は水素化カリウ
   ムである特許請求の範囲第６項記載の製法。