JPS649988B2

JPS649988B2 -

Info

Publication number: JPS649988B2
Application number: JP14728680A
Authority: JP
Inventors: Hiroaki Kinugasa; Kaoru Yoshida
Original assignee: DAINIPPON SEIYAKU KK; MAKUNIIRABU Inc
Current assignee: DAINIPPON SEIYAKU KK; MAKUNIIRABU Inc
Priority date: 1980-10-20
Filing date: 1980-10-20
Publication date: 1989-02-21
Also published as: JPS5770864A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、一般式（）（式中、Arはｐ−トリル基またはｐ−クロロ
フエニル基を意味し、R₁はメチル基またはエチ
ル基を意味するか、あるいは他のR₁と共にエチ
レン基またはトリメチレン基を意味し、R₂は水
素原子またはメチル基を意味し、R₃は水素原子、
メチル基またはエチル基を意味し、R₄は炭素原
子数１〜６のアルキル基を意味する。）で表わされるピロール酢酸誘導体に関する。

式（）の化合物は、顕著な抗炎症作用を有す
る一般式（）（式中、Ar，R₂およびR₃は前掲に同じものを
意味する。）で表わされる５−アロイルピロール−２−酢酸誘
導体（特開昭46−418号参照）の合成中間体とし
て有用である。

式（）の化合物を加水分解すれば、好収率で
式（）の化合物を得ることができる。本加水分
解は常法に従つて実施することができ、例えば塩
基の存在下に式（）の化合物と水とを接触させ
た後、反応液を酸性にすることにより行われる。
塩基としては、例えば水酸化ナトリウム，水酸化
カリウム等の水酸化アルカリ、炭酸ナトリウム，
炭酸カリウム等の炭酸アルカリがあげられる。溶
媒としては、例えば水、メタノール，エタノー
ル，イソプロピルアルコール等の低級アルコール
あるいはこれらの混合物があげられる。反応温度
は通常室温ないし120℃である。本反応において、
塩基の存在下に式（）の化合物と水とを接触さ
せた反応液を凍結乾燥すれば、式（′）で表わ
される塩を得ることができる。

（式中、Ar，R₁，R₂，R₃およびR₄は前掲に同
じものを意味する。）式（）の化合物は、例えば下記の製法により
製造することができる。

（式中、Ar，R₁，R₂，R₃，R₄およびR₅は前掲
に同じものを意味する。）式（）の化合物から式（）の化合物への変
換は、通常のFriedel−Crafts反応条件下に実施
することができる。例えば、ジクロロメタン，
１，２−ジクロロエタン，二硫化炭素のような溶
媒中、塩化アルミニウム，塩化第二スズ，塩化第
二鉄，三フツ化ホウ素，塩化亜鉛のようなルイス
酸の存在下に式（）の化合物とArCOClで表わ
される化合物とを反応させることにより好適に行
われる。反応温度は通常−20〜30℃である。

式（）の化合物から式（）の化合物への変
換は、ケタール化の常法に従つて実施することが
でき、例えば式（）の化合物と過剰のメタノー
ル，エタノール，エチレングリコール，トリメチ
レングリコール，オルトギ酸メチルまたはオルト
ギ酸エチルとを触媒の存在下に無溶媒下または適
当な溶媒中で反応させることにより行われる。触
媒としては、例えばｐ−トルエンスルホン酸，塩
化水素、濃硫酸があげられる。溶媒としては、例
えばベンゼン，トルエン，キシレン，シクロヘキ
サンのような炭化水素類、テトラヒドロフラン，
ジオキサンのようなエーテル類があげられる。反
応温度は通常50〜140℃である。ケタール成分と
してメタノール等のアルコール類を用いる場合に
は脱水反応なので、生成する水を反応系外に除く
ことが望ましく、使用する反応溶媒に応じて
Dean−Starkトラツプまたは脱水剤（例無水塩
化カルシウム，モレキユラーシーブス）が用いら
れる。

式（）の化合物から式（）の化合物への変
換は、式（）の化合物をメタノールもしくはエ
メタノール中で電解酸化するか、または化学的に
メトキシ化もしくはエトキシ化することにより行
われる。

式（）の化合物の電解酸化は、通常、無隔膜
電解槽中で、陽極として金，白金または炭素電
極、好ましくは白金電極を、また陰極電極として
銅または炭素電極を用いて行われる。メタノール
またはエタノールは過剰量用いて電解溶媒を兼ね
させるのが便利であるが、ジオキサンまたはジメ
チルホルムアミド等を電解溶媒に用いてもよい。
本電解酸化は、臭化アンモニウム，塩化アンモニ
ウム，ナトリウムメトキシドのような支持電解質
の存在下に行うのが好ましい。支持電解質は、式
（）の化合物に対して通常0.01〜0.1当量用いら
れる。端子間電圧としては通常10〜100ボルトの
範囲が選ばれる。電流密度としては30〜100ｍ
Ａ／cm²の範囲が好ましい。反応温度は通常−50〜
20℃である。

式（）の化合物の化学的なメトキシ化または
エトキシ化は、通常、メタノールまたエタノール
中、塩基の存在下に式（Ｖ）の化合物と等モルな
いしやや過剰量のハロゲン（例塩素，臭素）と
を反応させることにより行われる。メタノールま
たはエタノールは過剰量用いて反応溶媒を兼ねさ
せるのが便利であるが、ジクロロメタンまたはジ
エチルエーテル等を反応溶媒に用いてもよい。塩
基としては、例えば水酸化ナトリウム，水酸化カ
リウムのような水酸化アルカリ，炭酸ナトリウ
ム，炭酸カリウムのような炭酸アルカリ、重炭酸
ナトリウム、重炭酸カリウムのような重炭酸アル
カリ、ナトリウムメトキシド，ナトリウムエトキ
シドのようなアルカリ金属アルコキシド，トリエ
チルアミン，ピリジンのような有機塩基があげら
れる。塩基の使用量は、通常ハロゲン１モルに対
して２モルよりやや過剰量である。反応温度は通
常−50〜20℃である。

式（）の化合物は立体異性体の混合物として
得られるが、各異性体に分離することなく次工程
の反応に使用することができる。

式（）の化合物から式（）の化合物への変
換は、式（）の化合物を還元することにより行
われる。還元手段としては接触還元が好ましく、
ラネーニツケル，パラジウム−炭素，パラジウム
−炭酸カルシウム，酸化白金等の触媒の存在下に
通常、室温で行われる。反応溶媒としてはメタノ
ール，エタノールのようなアルコール類が好適で
ある。触媒としてラネーニツケルを用いる場合に
は加圧下、例えば５〜100気圧で行うのが好まし
い。立体異性体の混合物である式（）の化合物
を用いた場合には、式（）の化合物もまた立体
異性体の混合物として得られるが、これをそのま
ま次工程の反応に使用することができる。

式（）の化合物から式（）の化合物への変
換は、酸の存在下に式（）の化合物と水とを接
触させることにより行われる。本反応は、低級ア
ルコール類（例メタノール，エタノール），ジ
オキサン，テトラヒドロフランのような水と混和
する有機溶媒を用いる均一系でも、あるいはジエ
チルエーテル，酢酸エチル，ジクロロメタンのよ
うな水と混和しない有機溶媒を用いる不均一系で
も、円滑に進行する。酸としては、例えば塩酸，
硫酸，メタンスルホン酸，クエン酸あるいはスル
ホン酸基を有する強酸性イオン交換樹脂があげら
れる。反応温度は通常０〜50℃である。

式（）の化合物から式（）の化合物への変
換は、適当な溶媒中、触媒の存在下に式（）の
化合物とH₂N−R₃で表わされるアミン類とを反
応させることにより行われる。触媒としては、例
えば酢酸，クエン酸，酒石酸，ｐ−トルエンスル
ホン酸のような有機酸あるいは四塩化チタン，塩
化第二スズ，塩化アルミニウムのようなルイス酸
があげられる。触媒が有機酸の場合、反応溶媒と
しては低級アルコール類（例メタノール，エタ
ノール）が好適に用いられ、反応温度は通常０〜
50℃である。触媒がルイス酸の場合、反応は無水
条件下に行うのが好ましく、反応溶媒としては無
水のベンゼンあるいはジクロロメタンが好適に用
いられ、反応温度は通常−10〜50℃である。

上記製法の各工程における生成物の単離・精製
は常法に従つて行うことができるが、各工程毎に
精製する必要はなく、粗製物の形で次工程の反応
に使用してもよい。

以下に参考例および実施例をあげて本発明を更
に具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例
に限定されるものではない。なお、化合物の同定
は元素分析値，マス・スペクトル，IRスペクト
ル，NMRスペクトル等により行つた。

参考例１５−（ｐ−トルオイル）フラン−２−酢酸メチ
ル塩化ｐ−トルオイル22.2ｇを乾燥ジクロロメタ
ン30mlに溶解し、温度を０℃以下に保ちながら、
無水塩化第二スズ29mlを撹拌下に滴下する。滴下
後０℃で１時間撹拌する。次いでこの溶液に、フ
ラン−２−酢酸メチル18.3ｇのジクロロメタン30
ml溶液を−10〜−５℃で１時間にわたつて滴下す
る。反応液を−５℃で更に１時間撹拌した後、氷
水200mlに注入し、ジクロロメタン層を分離する。
ジクロロメタン層を10％重炭酸カリウム，水で順
次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留
去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
イーに付し、クロロホルムで溶出して目的物29.5
ｇを得た。本品は油状であつたが、長時間冷蔵庫
に放置しておくと固化した。

IR（neat）：1740，1640cm^-1. NMR（CDCl₃）δ：2.42（3H，ｓ），3.76（3H，
ｓ）， 3.86（2H，ｓ），6.48（1H，ｄ），7.21（1H，
ｄ）， 7.33（2H，ｄ），7.93（2H，ｄ）．参考例２５−（α，α−ジメトキシ−ｐ−メチルベンジ
ル）フラン−２−酢酸メチル５−（ｐ−トルオイル）フラン−２−酢酸メチ
ル14.2ｇ，オルトギ酸メチル29.2ｇ，メタノール
300mlおよびｐ−トルエンスルホン酸0.1ｇより成
る混合物を15時間加熱還流させる。反応液にナト
リウムメトキシド0.1ｇを加え、減圧下に溶媒を
留去する。残渣をアルミナカラムクロマトグラフ
イーに付し、ヘキサン−テトラヒドロフランで溶
出して油状の目的物14.4ｇを得た。

IR（neat）：2830，1740，1100，1080cm^-1 NMR（CDCl₃）δ：2.35（3H，ｓ），3.17（6H，
ｓ）， 3.63（2H，ｓ），3.68（3H，ｓ），6.22（1H，
ｄ）， 6.47（1H，ｄ），7.19（2H，ｄ），7.50（2H，
ｄ）．参考例３５−（α，α−ジメトキシ−ｐ−メチルベンジ
ル）−２，５−ジヒドロ−２，５−ジメトキシ
フラン−２−酢酸メチル陽極として白金板（31mm×49mm）、陰極として
銅板（31mm×49mm）を用い、両極板を２mm隔てて
セツトした電解槽に、５−（α，α−ジメトキシ
−ｐ−メチルベンジル）フラン−２−酢酸メチル
3.1ｇ，臭化アンモニウム0.3ｇおよびメタノール
80mlを入れ、回転子で撹拌しながら内温を−30℃
まで冷却する。電流値0.6〜0.8A，端子間電圧20
〜30Vで約３時間（６〜7F／mol）通電する。こ
の反応液に、ナトリウムメトキシド0.3ｇのメタ
ノール５ml溶液を冷時加えた後、減圧下に溶媒を
留去する。残渣にジエチルエーテルを加えてしば
らく撹拌した後、不溶物を去する。液を減圧
下に濃縮し、残渣をアルミナカラムクロマトグラ
フイーに付し、ヘキサン−テトラヒドロフラン
（10：１）で溶出して油状の目的物3.2ｇを得た。

IR（neat）：2830，1740，1650cm^-1. NMR（CDCl₃）δ：2.32（3H，ｓ），2.1〜3.7
（17H，ｍ）， 5.80（1H，ｄ），6.38（1H，ｄ），7.1〜7.5
（4H，ｍ）．参考例４５−（α，α−ジメトキシ−ｐ−メチルベンジ
ル）−２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン
−２−酢酸メチル５−（α，α−ジメトキシ−ｐ−メチルベンジ
ル）−２，５−ジヒドロ−２，５−ジメトキシフ
ラン−２−酢酸メチル9.1ｇ，メタノール50mlお
よびラネ−ニツケル約３ｇを水素圧５Kg／cm²で10
時間室温で振とうする。触媒を去し、液を濃
縮する。残渣をアルミナカラムクロマトグラフイ
ーに付し、ヘキサン−テトラヒドロフラン（５：
１）で溶出して油状の目的物8.7ｇを得た。

IR（neat）：2830，1735，1070cm^-1. NMR（CDCl₃）δ：1.6〜2.3（4H，ｍ），2.34
（3H，ｓ）， 2.5〜3.7（17H，ｍ），7.12（2H，ｄ），7.40
（2H，ｄ）．参考例５３，６−ジオキソ−７，７−ジメトキシ−７−
（ｐ−トリル）ヘプタン酸メチル５−（α，α−ジメトキシ−ｐ−メチルベンジ
ル）−２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン−
２−酢酸メチル1.56ｇをジエチルエーテル20mlに
溶解し、2N塩酸を加えて一夜室温で撹拌する。
水層のPHを10％水酸化ナトリウムで７に調整し、
食塩で飽和にした後、エーテルで３回抽出する。
エーテル層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を
留去して、油状の目的物1.29ｇを得た。

IR（neat）：2830，1740，1720（broad），1070cm
^-1. NMR（CDCl₃）δ：2.37（3H，ｓ），2.6〜2.9
（4H，ｍ）， 3.26（6H，ｓ），3.50（2H，ｓ），3.73（3H，
ｓ）， 7.1〜7.6（4H，ｍ）．実施例１−メチル−５−〔α，α−ジメトキシ−（ｐ−
メチルベンジル）〕ピロール−２−酢酸メチル３，６−ジオキソ−７，７−ジメトキシ−７
−（ｐ−トリル）ヘプタン酸メチル134mgを30％
メタノール性メチルアミン６mlに溶解し、氷冷
下撹拌しながら酢酸７mlを加える。反応液を室
温で16時間撹拌後、水酸化ナトリウム水溶液に
加え、アルカリ性の状態でクロロホルムで抽出
する。クロロホルム層を硫酸マグネシウムで乾
燥後、溶媒を留去し、残渣をアルミナカラムク
ロマトグラフイーに付し、ヘキサンで溶出して
油状の目的物50mgを得た。冷蔵庫に放置してお
くと固化した。融点49〜51℃ IR（neat）：2840，1740，1100，1070cm^-1. NMR（CDCl₃）δ：2.30（3H，ｓ），3.03（6H，
ｓ）， 3.09（3H，ｓ），3.53（2H，ｓ），3.66（3H，
ｓ）， 6.03（1H，ｄ），6.53（1H，ｄ），7.13（2H，
ｄ）， 7.40（2H，ｄ）．ベンゼン20mlに、塩酸メチルアミン4.50ｇと
水酸化ナトリウム水溶液とから発生させたメチ
ルアミン2.07ｇを溶解し、次いで３，６−ジオ
キソ−７，７−ジメトキシ−７−（ｐ−トリル）
ヘプタン酸メチル1.29ｇを加えて３℃に冷却す
る。内温を10℃以下に保ちながら、四塩化チタ
ン0.5mlのベンゼン10ml溶液を45分間で滴下す
る。反応混合物を一夜室温で撹拌した後、固体
を去し、液を減圧下に濃縮する。残渣をア
ルミナカラムクロマトグラフイーで精製して目
的物0.36ｇを得た。

参考例６１−メチル−５−（ｐ−トルオイル）ピロール
−２−酢酸水酸化ナトリウム40mgの水５ml溶液に１−メチ
ル−５−〔α，α−ジメトキシ−（ｐ−メチルベン
ジル）〕ピロール−２−酢酸メチル105mgを懸濁
し、室温で１日撹拌する。反応液をクロロホルム
で抽出した後、水層を10％クエン酸でPH３にする
と、結晶が析出する。これを取し、水洗したの
ち乾燥して目的物65mgを得た。本品のIRスペク
トルは、特公昭50−37668号に記載の方法に従つ
て合成した標品のそれに一致した。

参考例７１−メチル−５−〔α，α−ジメトキシ−（ｐ−
メチルベンジル）〕ピロール−２−酢酸ナトリ
ウム水酸化ナトリウム13mgの水15ml溶液に、１−メ
チル−５−〔α，α−ジメトキシ−（ｐ−メチルベ
ンジル）〕ピロール−２−酢酸メチル127mgを懸濁
し、室温で２日間撹拌する。反応液をクロロホル
ムで抽出した後、水層を過し、液を凍結乾燥
して吸湿性の目的物59mgを得た。

NMR（D₂O）δ：2.27（3H，ｓ），3.04（9H，
ｓ）， 3.37（2H，ｓ），6.00（1H，ｄ），6.33（1H，
ｄ）， 7.05（2H，ｄ），7.33（2H，ｄ）．参考例８１−メチル−５−（ｐ−トルオイル）ピロール
−２−酢酸１−メチル−５−〔α，α−ジメトキシ−（ｐ−
メチルベンジル）〕ピロール−２−酢酸ナトリウ
ムを水に溶解し、1N塩酸を滴下すると結晶が析
出する。これを取し、水洗したのち乾燥して目
的物を得た。融点158〜160℃（分解）本品のIR
スペクトルは、特公昭50−37668号に記載の方法
に従つて合成した標品のそれに一致した。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（式中、Arはｐ−トリル基またはｐ−クロロ
フエニル基を意味し、R₁はメチル基またはエチ
ル基を意味するか、あるいは他のR₁と共にエチ
レン基またはトリメチレン基を意味し、R₂は水
素原子またはメチル基を意味し、R₃は水素原子、
メチル基またはエチル基を意味し、R₄は炭素原
子数１〜６のアルキル基を意味する。）で表わされるピロール酢酸誘導体。