JPH0113725B2

JPH0113725B2 -

Info

Publication number: JPH0113725B2
Application number: JP10788285A
Authority: JP
Inventors: Teiichi Murakami; Kazuaki Harada; Satoshi Morimoto; Keishiro Tsuda
Original assignee: Agency of Industrial Science and Technology
Current assignee: National Institute of Advanced Industrial Science and Technology AIST
Priority date: 1985-05-20
Filing date: 1985-05-20
Publication date: 1989-03-08
Also published as: JPS61266401A

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用分野本発明は新規なトリチル化β−シクロデキスト
リン及びその製造方法に関するものである。さら
に詳しくいえば、本発明は、不安定物質の安定
化、難水溶性物質の易溶化、反応系からの生成物
の分離、異性体の分離などの試薬として、あるい
は酵素類似触媒作用を有する人工酵素などとして
有用な多置換修飾シクロデキストリンの製造中間
体である６−ｏ−トリチル−β−シクロデキスト
リンと６，6′−ジ−ｏ−トリチル−β−シクロデ
キストリン、及びこれらのトリチル化β−シクロ
デキストリンの製造方法に関するものである。

従来の技術シクロデキストリンは６個以上のＤ−グルコー
スがα−１，４−結合した環状のオリゴ糖であつ
て、なかでもグルコース単位６個のものがα−シ
クロデキストリンとして、７個のものがβ−シク
ロデキストリンとして、８個のものがγ−シクロ
デキストリンとして工業的に有用であることが知
られている。これらのシクロデキストリンは、そ
の分子内に筒状の空洞を有していて、種々の物質
をその中に取り込むことによつて包接化合物を形
成する性質を有しており、このような包接化合物
形成能を利用して、食品工業や医薬品工業におい
て、不安定物質の安定化や、難水溶性物質の易溶
化などに用いられている。

また、包接化合物を形成するためには、被包接
物質の分子の形と大きさがシクロデキストリンの
空洞に適合しなければならず、この適合の度合に
より被包接物質とシクロデキストリンとの間に働
く親和力に差が生じるために、この差を利用する
ことによつて種々の物質の分離や分割を行うこと
が可能であり、さらにシクロデキストリンは酵素
類似触媒作用を有していることから、近年人工酵
素としての開発研究も積極的に行われている。
〔「アカウンツ・オブ・ケミカル・リサーチ
（Acc.Chem.Res.）」第15巻、第66ページ（1982
年）〕。

ところで、シクロデキストリンはこのように優
れた機能を有する化合物であるが、それのみでは
機能に限界があるので、より高度の機能を付与し
た修飾シクロデキストリンが、これまで数多く提
案されてきた〔「テトラヒードロン
（Tetrahedron）」第39巻、第1417ページ（1983
年）参照〕。例えば、加水分解酵素α−キモトリ
プシンのモデルとして、シクロデキストリンの一
級水酸基のうちの１個のみをトシル（ｐ−トルエ
ンスルホニル）化し、次いでヨウ素化したのち、
ヒスタミンで置換した化合物〔「ジヤーナル・オ
ブ・アメリカン・ケミカル・ソサイアテイ（J.
Am.Chem.Soc.）」第97巻、第4432ページ（1975
年）〕が、アミノ基転移酵素のモデルとして、該
トシル基をピリジルチオール誘導体で置換した化
合物〔「ジヤーナル・オブ・アメリカン・ケミカ
ル・ソサイアテイ（J.Am.Chem.Soc.）」第102
巻、第421ページ（1980年）〕などが提案されてい
る。

これらの修飾シクロデキストリンは、一級水酸
基のうちの１個のみを置換したものであるが、酵
素は一般に２個以上の相異なる触媒官能基を有し
ているので、人工酵素を分子設計するためには、
シクロデキストリンの定まつた複数位置に官能基
を導入する必要がある。その方法の１つとしてキ
ヤツプ法が知られている〔「テトラヒ−ドロン・
レター（Tetrahedron Lett.）」第1527ページ
（1977年）〕。しかしながら、この方法においては、
シクロデキストリンの一級水酸基のうちの２個を
同一のアミノ基又はチオール基で置換しうるが、
それ以外の官能基の導入及び相異なる置換基の導
入は困難である。

一方、最近、水酸基の一部又はすべてをメチル
化したシクロデキストリンが製造され、その物性
が注目されている。全メチル化シクロデキストリ
ンは水にも有機溶媒にもよく溶解し、また分子内
水素結合の形成による環構造の固定化ができなく
なり、さらにメチル基の立体障害のために著しく
歪んだコンフオメーシヨンとなつて、光学異性体
に対する包接の選択性が増大する〔「ジヤーナ
ル・オブ・フアーマシユーテイカル・ダイナミツ
クス（J.Pharm.Dyn.）」，第５巻、第1027ページ
（1982年）〕。また一部を修飾したメチル化シクロ
デキストリンの物性及び機能性も注目されてい
る。この一部を修飾したメチル化シクロデキスト
リンは、例えばシクロデキストリンの一級水酸基
のうちの１個又は２個を予め保護しておいて、残
りの水酸基をすべてメチル化したのち、保護基を
除去することにより、水酸基１個又は２個有する
ものとして得ることができる。

このようにして得られた部分メチル化シクロデ
キストリンの１個又は２個の水酸基を他の官能基
で置換することにより、触媒基を１個又は２個有
する酵素モデル化合物を得ることができるし、ま
た、前記の水酸基１個又は２個を保護したシクロ
デキストリンを用いて、メチル化以外に、種々の
アルキル化やアシル化を行うことにより、他の多
置換修飾シクロデキストリンを得ることも可能で
ある。

このように、シクロデキストリンの一級水酸基
の１個又は２個を保護した化合物は、多置換修飾
シクロデキストリンを製造するための中間体とし
て極めて有用である。

ところで、糖類の一級水酸基の保護基として
は、トリチル化（トリフエニルメチル）基が古く
から知られており、すでにモノ（６−ｏ−トリチ
ル）−α−シクロデキストリンが製造されている
〔「カーボハイドレート・リサーチ（Carbohydr.
Res.）」第18巻、第29ページ（1971年）〕。しかし
ながら、最も安価で利用価値の高いとされている
β−シクロデキストリンについては、７個の一級
水酸基のうちの４個がトリチル化されたものは得
られているが〔「ヘミツシエ・ベリヒテ（Chem.
Ber.）」第102巻、第494ページ（1969年）〕、それ
以外のトリチル化体はまだ得られていない。これ
は、反応によつて生成したトリチル基の数の異な
るβ−シクロデキストリン誘導体の混合物中か
ら、特定の誘導体を単離精製することが困難であ
つたためと思われる。

発明が解決しようとする問題点本発明の第１の目的は、多置換修飾シクロデキ
ストリンの中間体として好適に用いられる新規な
６−ｏ−トリチル−β−シクロデキストリン及び
６，6′−ジ−ｏ−トリチル−β−シクロデキスト
リンを提供することにあり、第２の目的は、これ
らのトリチル化β−シクロデキストリンをそれぞ
れ収率よく高純度で製造するための方法を提供す
ることにある。

問題点を解近するための手段本発明者らは鋭意研究を重ねた結果、ピリジン
中でβ−シクロデキストリンにトリチルハライド
を反応させることにより、トリチル基１個及び２
個を有する化合物を主成分とする混合物が容易に
得られ、かつトリチル基１個及び２個有する化合
物とシクロヘキサンとの付加物は、それぞれ水性
溶媒に対する溶解度が異なるため、この性質を利
用することにより前記目的を達成しうることを見
出し、この知見に基づいて本発明を完成するに至
つた。

すなわち、本発明は、一般式（式中のｎは１又は２である）で表わされるトリチル化β−シクロデキストリン
及びピリジン中において、β−シクロデキストリ
ン１モル当り、トリチルハライド１〜４モルを反
応させて、トリチル化β−シクロデキストリンの
混合物を得たのち、シクロヘキサン及び水性溶媒
を用いて該混合物から式で表わされる６，6′−ジ−ｏ−トリチル−β−シ
クロデキストリンを分離し、次いでアルコールと
水との混合溶媒を用いて式で表わされる６−ｏ−トリチル−β−シクロデキ
ストリンとをそれぞれ分離することを特徴とする
トリチル化β−シクロデキストリンの製造方法を
提供するものである。上記の一般式中のｎが２の
場合については、トリチル基がどのグルコース単
位に結合しているかはまだ確認されていない。

本発明においては、β−シクロデキストリンは
十分に乾燥したものを用いることが望ましく、必
要ならば予め真空乾燥器などを用いて室温〜100
℃の温度で乾燥を行つたのち、使用する。また、
トリチルハライドは、β−シクロデキストリン１
モル当りに対し１〜４モルの範囲で用いられる。
この量が１モル未満では未反応β−シクロデキス
トリンが多くて実用的でなく、一方４モルを超え
るとトリチル基３個以上を有するものが多く生成
するので好ましくない。

本発明におけるβ−シクロデキストリンの好適
なトリチル化は、例えばβ−シクロデキストリン
１重量部を脱水ピリジン20〜100重量部中に溶解
させ、次いで該β−シクロデキストリン１モルに
対し、所定量のトリチルハライド例えばトリチル
クロリドを加えて60〜100℃の温度でかきまぜな
がら加熱することによつて行われる。この際、空
気中の湿気の影響を防ぐため、必要ならば窒素気
流中で反応を行つてもよい。また、反応時間は、
β−シクロデキストリンに対するトリチルクロリ
ドの割合及び反応温度に左右されるが、一般に10
分〜３時間程度で十分である。

次に、反応終了液の好適な後処理の１例につい
て説明すると、まず該反応終了液に使用したトリ
チルクロリドと同モルの炭酸水素ナトリウムを加
え、次いでピリジンとほぼ同容量のエタノールを
加えて減圧濃縮する。この操作を数回繰り返した
のち、濃縮残留物を真空乾燥し、次いで塩化メチ
レンやアセトンなどを用いて十分洗浄後、乾燥す
る。このような操作により、トリチル基１個及び
２個を有するβ−シクロデキストリンを主成分と
し、かつ未反応β−シクロデキストリンと少量の
トリチル基３個以上を有するβ−シクロデキスト
リン誘導体を含む白色固体状の混合物が得られ
る。

この混合物の組成は反応条件によつて異なり、
例えばβ−シクロデキストリン１モルに対し、ト
リチルハライド２〜４モルを用いた場合、β−シ
クロデキストリンはほとんど反応して、モノトリ
チル化体とジトリチル化体を主成分とする混合物
が得られ、またトリチルハライド約１モルを用い
た場合は、モノトリチル化体と未反応β−シクロ
デキストリンを主成分とし、少量のジトリチル化
体を含む混合物が得られる。

次いで、この混合物１重量部に対し、水性溶媒
30〜50重量部を加え、80〜90℃の温度に加熱し
て、該混合物をできるだけ溶解したのち、室温付
近まで冷却する。前記水性溶媒としては水が好ま
しく用いられる。次に該混合物及び水性溶媒を含
む液に、該混合物１重量部当りシクロヘキサン
0.3〜１重量部を加え３〜５時間かきまぜて、ジ
トリチル化体及び未反応β−シクロデキストリン
のシクロヘキサン付加物を析出させたのち、ろ別
し、乾燥する。このものは、β−シクロデキスト
リン１モル当りトリチルハライド２〜４モル用い
る場合は、ジトリチル化体が主であり、必要に応
じ70〜90重量％のｎ−プロパノール水溶液から再
結晶することにより、融点296〜298℃（分解）を
有する高純度の前記式（）で表わされる６，
6′−ジ−ｏ−トリチル−β−シクロデキストリン
が容易に得られる。

ジトリチル化体のシクロヘキサン付加物を取り
除いた残液中には、モノトリチル化体と少量のβ
−シクロデキストリンが含まれており、この残液
を濃縮乾固したのち、乾固物１重量部に対し、ア
ルコールと水とから成る混合溶媒、例えばブタノ
ール、エタノール及び水の混合溶媒（容量比３：
２：１）30〜50重量部を加え、45〜55℃に加熱し
て該乾固物をできるだけ溶解し、ろ過する。この
抽出操作を数回繰り返し、ろ液をまとめて濃縮乾
固したのち、必要に応じ70〜90重量％のｎ−プロ
パノール水溶液から再結晶することにより、融点
255〜260℃（分解）を有する高純度の前記式
（）で表わされる６−ｏ−トリチル−β−シク
ロデキストリンが容易に得られる。

β−シクロデキストリン１モルに対し、トリチ
ルハライド２〜４モル反応させた場合、前記のよ
うな操作により、６，6′−ジ−ｏ−トリチル−β
−シクロデキストリンが60〜70％。６−ｏ−トリ
チル−β−シクロデキストリンが20〜30％の収率
で得られる。

発明の効果本発明によると、新規化合物の６−ｏ−トリチ
ル−β−シクロデキストリン及び６，6′−ジ−ｏ
−トリチル−β−シクロデキストリンが極めて容
易に高純度で得られる。これらのトリチル化β−
シクロデキストリンは、不安定物質の安定化、難
水溶性物質の易溶化、反応系からの生成物の分
離、異性体の分離などの試薬として、さらには酵
素類似触媒作用を有する人工酵素などとして有用
な多置換修飾シクロデキストリンの中間体として
好適に用いられる。

実施例次に実施例によつて本発明をさらに詳細に説明
する。

実施例１真空乾燥中で五酸化リンを用いて一昼夜乾燥さ
せたβ−シクロデキストリン2.27ｇ（2.0mmol）
とトリチルクロリド1.40ｇ（5.0mmol）を脱水ピ
リジン40mlに溶かし、かきまぜながら70〜80℃に
保つて２時間反応させる。次いで冷却後、反応混
合物に炭酸水素ナトリウム400mg（4.8mmol）と
エタノール20mlを加えて減圧濃縮し、さらにエタ
ノール20mlを加えて減圧濃縮する操作を２回行つ
たのち、真空乾燥して白色固体を得た。

この白色固体を塩化メチレン20mlで２回、さら
にアセトン20mlで洗浄したのち、乾燥させて反応
混合物3.68ｇを得、次いで、これに蒸留水140ml
を加え、90℃に加熱してできるだけ溶かしたの
ち、50℃以下に冷却してからシクロヘキサン２ml
を加え、激しくかきまぜて白色沈殿物を析出さ
せ、さらに３時間かきまぜたのち、この沈殿物を
ろ取して10mlの冷水で洗浄後、乾燥させて白色固
体2.55ｇを得た。

この白色固体を80％ｎ−プロパノール水溶液30
mlから再結晶させることにより、６，6′−ジ−ｏ
−トリチル−β−シクロデキストリン2.10ｇ（収
率65％）が得られた。このものをさらに80％ｎ−
プロパノール水溶液から再結晶を行うことによ
り、次の物性値を有するものが得られた。

融点：296〜298℃（分解） TLC：Rf0.54（ｎ−ブタノール／エタノール／
水３：２：１、シリカゲル） UV：ε^259nm _nax1290（エタノール／水１：１）元素分析値（C₈₀H₉₈O₃₅として）ＣＨ実測値（％） 59.07 6.15 計算値（％） 59.32 6.10 一方、シクロヘキサン付加物の沈殿を取り除い
たろ液にエタノール50mlを加え、注意深く濃縮乾
固して白色固体1.27ｇを得たのち、これにブタノ
ール：エタノール：水＝３：２：１の混合溶媒を
加え、50℃程度に加熱してできるだけ溶解後、ろ
過し、該混合溶媒10mlで残留分を洗浄する。再び
残留分に混合溶媒40mlを加えて抽出する操作を３
回繰り返す。

このようにして得られたろ液をまとめて濃縮乾
固し、白色固体0.96ｇを得たのち、このものを80
％ｎ−ブロパノール水溶液８mlから再結晶させる
と６−ｏ−トリチル−β−シクロデキストリン
0.72ｇ（収率26％）が得られた。さらに、このも
のを80％ｎ−プロパノール水溶液から再結晶した
ところ、次の物性値を有するものが得られた。

融点：255〜260℃（分解） TLC：Rf0.42（ｎ−ブタノール／エタノール／
水３：２：１、シリカゲル） UV：ε^260nm _nax630（エタノール／水１：１）元素分析値（C₆₁H₈₄O₃₅として）ＣＨ実測値（％） 52.92 6.08 計算値（％） 53.19 6.15 実施例２乾燥させたβ−シクロデキストリン2.27ｇ
（2.0mmol）とトリチルクロリド620mg
（2.2mmol）を脱水ピリジン40mlに溶かし、かき
まぜながら70〜80℃に保つて３時間反応させる。
次いで冷却後、反応混合物に炭酸水素ナトリウム
180mgとエタノール20mlを加えて減圧濃縮し、さ
らにエタノール20mlを加えて減圧濃縮する操作を
２回行つたのち、真空乾燥して白色固体を得た。

この白色固体を塩化メチレン20mlで２回、さら
にアセトン20mlで洗浄したのち、乾燥させて反応
混合物2.96ｇを得た。次いで、これに蒸留水140
mlを加え、90℃に加熱してほとんど溶かしたの
ち、50℃以下に冷却させてからシクロヘキサン２
mlを加え、激しくかきまぜて白色沈殿物を析出さ
せ、さらに３時間かきまぜたのち、沈殿物をろ過
し、ろ液にエタノール50mlを加え、濃縮乾固して
白色固体1.15ｇを得た。

この白色固体を実施例１と同様にブタノール：
エタノール：水＝３：２：１の混合溶媒40mlで３
回抽出し、抽出液を濃縮乾固して白色固体0.92ｇ
を得た。このものを80％ｎ−プロパノール水溶液
８mlから再結晶させると、６−ｏ−トリチル−β
−シクロデキストリン0.70ｇ（収率25％）が得ら
れた。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（式中のｎは１又は２である）で表わされるトリチル化β−シクロデキストリ
ン。２ピリジン中において、β−シクロデキストリ
ン１モル当りトリチルハライド１〜４モルを反応
させて、トリチル化β−シクロデキストリンの混
合物を得たのち、シクロヘキサン及び水性溶媒を
用いて、該混合物から式で表わされる６，6′−ジ−ｏ−トリチル−β−シ
クロデキストリンを分離し、次いでアルコールと
水との混合溶媒を用いて式で表わされる６−ｏ−トリチル−β−シクロデキ
ストリンを分離することを特徴とするトリチル化
β−シクロデキストリンの製造方法。３水性溶媒が水である特許請求の範囲第２項記
載の方法。４アルコールと水との混合溶媒がブタノール、
エタノール及び水から成る混合溶媒である特許請
求の範囲第２項記載の方法。