JPH0114919B2

JPH0114919B2 -

Info

Publication number: JPH0114919B2
Application number: JP6850486A
Authority: JP
Inventors: Satoru Yoshizawa; Masatoshi Kawashima
Original assignee: Chisso Corp
Current assignee: JNC Corp
Priority date: 1986-03-28
Filing date: 1986-03-28
Publication date: 1989-03-14
Also published as: JPS62226988A

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は制癌剤またはその中間体として有用な
新規の５−フルオロウラシル誘導体に関するもの
である。（従来の技術とその問題点）従来、５−フルオロウラシルおよびその誘導
体、例えば１−（2′−テトラヒドロフラニル）−５
−フルオロウラシル、１−ヘキシルカルバモイル
−５−フルオロウラシルなどが制癌剤として知ら
れている。しかし、これらの化合物は毒性を有するので、
生体に悪い影響を与え、また、経口投与の場合に
は消化器等に障害を与える等の欠点があつた。こ
のため、制癌剤として投与する際には毒性を弱め
る必要があり、毒性を弱めると制癌作用も小さく
なるので、大量に投与しなければならない等問題
があつた。また、目的生成物を精製することが難
しく純粋なものが得難い場合が多かつた。本発明は充分な制癌作用を有すると共に、毒性
の少ない、生成物が純粋な制癌剤を提供すること
を目的とする。（問題点を解決するための手段）本発明は、一般式：｛式中Ｒは（CH₂）_n（但しｍ＝０〜８の整数）な
るアルキレン基、または（CH₂）₂−Ｏ−（CH₂）₃
なるエーテル結合を有するアルキレン基であり、
ＸはSiR¹R²R³〔但し、R¹は炭素数１〜８のアルキ
ル基またはアルコキシル基、R²は炭素数１〜８
のアルキル基、アルケニル基またはアルコキシル
基、R³は炭素数１〜８のアルキル基、アルケニ
ル基、アルコキシル基または（但し、ｑ＝０〜10のシロキサン結合単位繰り返
し平均数）なるシロキサン残基を表すか、または
R¹R²R³が環をなして（OCH₂CH₂）₃Nを表す〕な
るシリル基を表す｝で示される５−フルオロウラ
シル誘導体である。本発明の化合物は、新規な化合物であり、いず
れも抗腫瘍作用を示すので制癌剤またはその中間
体として有用なものである。本発明の化合物は、前記一般式において、Ｒが
（CH₂）_nなるアルキレン基または（CH₂）₂−Ｏ−
（CH₂）₃なるアルキレン基であること、および
R¹R²R³がアルキル基、アルコキシル基、または
含窒素環状体であることに、特に、特徴がある。本発明の化合物は、含窒素環状体部分が耐毒
性、抗菌性、組織修復等の生理活性を有し、ま
た、特に、本発明の化合物がオリゴシロキシ基である場合に生体親和性の高いものが得られる。本発明の化合物の製法としては次の２通りの方
法がある。第１の方法は、次式に示すように、５−フルオ
ロウラシルと、対応するイソシアナート（）を
溶媒中で反応する方法である。（但し、ＲおよびＸは上記式（）示したものと
同じ基を表す）。５−フルオロウラシルとイソシアナートの割合
は、モル比で1.5：１〜１：1.5の範囲が好まし
い。反応溶媒としては、例えばベンゼン、トルエ
ン、THF、ジオキサン、アセトニトリル、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸
エチル、クロロホルム、ピリジン等があげられ
る。この反応は、室温ないし溶媒沸点の温度範囲で
実施することができるが。しかし、反応完結のた
めに最終的には、60℃以上の温度にすることが望
ましい。反応時間は、用いるイソシアナートの反応性に
より種々異なるが１〜20時間が適当である。この反応においては、反応系は必ずしも均一な
溶媒である必要はなく、懸濁状態でも反応は進行
する。本反応の目的生成物は、シリル基を含むた
め、その脂溶性によつて一般に、反応の進行と共
に不溶物が溶解していく傾向があり、反応の進行
度合の目安になる。反応終了後、溶媒を減圧にて留去し、残渣を再
結晶クロマトグラフイー等により精製し、本発明
の５−フルオロウラシル誘導体を得る。本発明の製造方法において、特に重要な点は、
次に述べる目的化合物の精製法にある。すなわ
ち、反応終了後、溶媒を減圧にて留去し、残渣を
ハロゲン化炭化水素系溶剤に溶解して、未反応５
−フルオロウラシルおよび不溶性反応生成物をろ
過し除去する操作が必要である。ろ液を減圧にて
留去し、残渣を再結晶、クロマトグラフイー等に
より精製すれば、本発明の目的化合物が得られ
る。残渣の溶解に用いるハロゲン化炭化水素系溶剤
としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホル
ム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、１，
１−ジクロロエタン、１，１，１−トリクロロエ
タン、トリクロロエチレン、ブロモエタン、１，
３−ジクロロブタン、１，４−ジクロロブタン、
クロロベンゼン、ブロモベンゼン等があげられ
る。本発明の化合物を得る第２の方法は、次式に示
すように、１−クロロカルボニル−５−フルオロ
ウラシルと、対応するアミン（）を溶媒中で反
応させる方法である。（但し、ＲおよびＸは上記式（）に示したもの
と同じ基を表す）。この反応において用いられる１−クロロカルボ
ニル−５−フルオロウラシルは、例えば、塩基性
溶媒中の５−フルオロウラシルにジクロロカルボ
ニルを導入することにより得られ、その溶媒のま
ま、次のアミンとの反応に供することができる。本反応において用いられるアミン（）は、通
常の市販品を使用すればよい。この反応における１−クロロカルボニル−５−
フルオロウラシルとアミンの割合はモル比で
1.5：１〜１：1.5の範囲が好ましい。反応溶媒としては、例えばベンゼン、トルエ
ン、THF、ジオキサン、アセトニトリル、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸
エチル、クロロホルム等とトリエチルアミン、ピ
リジン等の塩基性溶媒の組合せか、または塩基性
溶媒の単独使用が適当である。反応温度は、0゜〜30℃が適当であるが、5゜〜15
℃がより好ましい。反応時間は、用いるアミンの反応性により異な
るが、0.5〜５時間が適当である。反応の進行と共に塩基の塩酸塩が沈降してくる
ので、反応終了後、これをろ過し、ろ液を濃縮し
て目的生成物主体の残渣を得る。目的物の精製は
前記第１の反応方法と同様にハロゲン化炭化水素
系溶剤に溶解して不溶物を除いた後、再結晶、ク
ロマトグラフイー等により精製すれば目的生成物
を取得できる。これら２種の本発明の製造方法において、いず
れの場合においても、必要不可欠の条件として、
反応後の溶媒留去残渣のハロゲン化炭化水素系溶
剤への溶解およびろ過操作をあげたが、この操作
を省略して、未反応５−フルオロウラシルおよび
その他の不溶性物質が混在するままに次の精製操
作に移れば、操作が繁雑になるばかりでなく、純
粋な最終目的製品を得ることができない。本発明の化合物（）の置換基−Ｒ−Ｘとして
好ましいものは、例えば次の基が示される。 (i) トリメチルシリルメチル (ii) ２−トリメチルシリルエチル (iii) ３−トリメチルシリルプロピル (iv) ４−トリメチルシリルブチル (v) ８−トリメチルシリルオクチル (vi) トリメトキシシリルメチル (vii) ６−トリエトキシシリルプロピル (viii) ３−（ジメチルエテニルシリル）プロピル (ix) ３−〔ジ（２−プロペニル）メチルシリル〕
プロピル (x) ３−ジエトキシメチルシリルプロピル () ８−トリメトキシシリルオクチル () （２，６，９−トリオキサ−５−アザ−
１−シラトリシクロ〔3.3.3.0^1,5〕ウンデシ−１
−イル）メチル () ３−（２，６，９−トリオキサ−５−ア
ザ−１−シラトリシクロ〔3.3.3.0^1,5〕ウンデシ
−１−イル）プロピル () () () ６−（トリメチルシリルオキシジメチル
シリル）ヘキシル () ２−（ジメチルオクチルシリル）エチル以上のようにして得られる一般式（）で示さ
れる本発明の５−フルオロウラシル誘導体は、抗
腫瘍作用を有する。このことは、実験腫瘍マウス
Ｐ−388を用いて実験することができる。得られ
た結果を表１に示す。この表から本発明の誘導体
が実験腫瘍マウスＰ−388を抑制することが明ら
かである。（実施例）以下、本発明の化合物および製造方法を実施例
により更に詳細に説明する。実施例１５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２，４−ジ
オキソ−Ｎ−（２−トリメチルシリルエチル）−
１（２Ｈ）−ピリミジンカルボキサミド：２−イソシアナトエチルトリメチルシラン4.02
ｇ（28.1ｍmol）と５−フルオロウラシル3.65ｇ
（28.1ｍmol）をピリジン30mlとベンゼン20mlの
混合溶媒中に取り、10時間、還流させながら撹拌
反応させた。冷却後、減圧下に濃縮し、得られた
残渣をクロロホルムに溶解して不溶物を除いた。
メタノールから再結晶し、５−フルオロ−３，４
−ジヒドロ−２，４−ジオキソ−Ｎ−（２−トリ
メチルシリルエチル）−１（２Ｈ）−ピリミジンカ
ルボキサミドを3.81ｇ（13.9ｍmol）得た。収率 50％、融点 169〜172℃ ¹H−NMR（CDCl₃−CD₃OD−TMS）：δ〔ppm〕
0.0（Ｓ；−CH₃、9H）、0.8〜1.0（ｍ；−CH₂
−、2H）、3.1〜3.5（ｍ；−CH₂−、2H）、3.9
（brs；−NH−、1H）、8.30（ｄ；Ｊ＝6.5Hz、−
CF＝CH−、1H）、9.0（brs；−NH−、1H） IR_nax（KBr disk）〔cm^-1〕；3320（NH）、3070
【式】2980、2850（Ｃ−Ｈ）、1760〜 1780、1720〜1760、1690（Ｃ＝Ｏ）、1255（Si−
CH₃）、1245【式】比較例１実施例１と同様の反応後、減圧下に濃縮して得
た残渣を、そのままメタノールから再結晶を数度
試みたが、純粋の目的生成物を得ることはできな
かつた。実施例２５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２，４−ジ
オキソ−Ｎ−（３−トリメチルシリルプロピル）
−１（２Ｈ）−ピリミジンカルボキサミド：２−イソシアナトプロピルトリメチルシラン
4.90ｇ（31.2ｍmol）と５−フルオロウラシル
4.06ｇ（31.2ｍmol）をピリジン30ml中に取り、
100℃で14時間、撹拌反応させた。冷却後、減圧
下に濃縮し、得られた油状残渣をジクロロメタン
に溶解して不溶物を除いた。メタノールから再結
晶し、５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２，４
−ジオキソ−Ｎ−（３−トリメチルシリルプロピ
ル）−１（２Ｈ）−ピリミジンカルボキサミドを
2.64ｇ（9.19ｍmol）得た。収率 29.5％融点149〜151℃ ¹H−NMR（CDCl₃−TMS）：δ〔ppm〕；0.0
（Ｓ；−CH₃、9H）、0.3〜0.8（ｍ；−CH₂−、
2H）、1.25〜1.90（ｍ；−CH₂−、2H）、3.35
（dt；Ｊ＝６Hz、６Hz、−CH₂−、2H）、8.46
（ｄ；Ｊ＝6.5Hz、−CF＝CH−、1H）、9.03
（ｔ；Ｊ＝６Hz、−NH−、1H）、10.0（brs；−
NH−、1H）． IR_nax（KBr disk）〔cm^-1〕；3320、3210（NH）、
31203070【式】2980、2850（Ｃ−Ｈ）、 1750〜1780、1740、1700、（Ｃ＝Ｏ）、1245
【式】1255（Si−CH₃）．比較例２実施例２と同様の反応後、減圧下に濃縮して得
た残渣を、そのままメタノール、エタノール、ヘ
キサン、ヘキサン−酢酸エチル等からの再結晶を
試みたが、純粋の目的生成物を得ることはできな
かつた。実施例３５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２，４−ジ
オキソ−Ｎ−（３−トリエトキシシリルプロピ
ル）−１（２Ｈ）−ピリミジンカルボキサミド：３−イソシアナトプロピルエトキシシラン5.00
ｇ（19.2ｍmol）と５−フルオロウラシル2.70ｇ
（20.8ｍmol）をピリジン40mlとベンゼン10mlの
混合溶媒中に取り、３時間、還流させながら撹拌
反応させた。冷却後、減圧下に濃縮し、得られた
残渣を四塩化炭素に溶解して不溶物を除いた。ヘ
キサンから再結晶し、５−フルオロ−３，４−ジ
ヒドロ−２，４−ジオキソ−Ｎ−（３−トリエト
キシシリルプロピル）−１（２Ｈ）−ピリミジンカ
ルボキサミドを4.54ｇ（12.0ｍmol）得た。収率 36％、融点 115〜118℃ ¹H−NMR（CD₃COCD₃−TMS）：δ〔ppm〕；
0.45〜1.0（ｍ；−CH₂−、2H）、1.18（ｔ；Ｊ＝
6.5Hz、−CH₃、9H）、1.5〜2.1（ｍ；−CH₂−、
2H）、3.37（dt；Ｊ＝6.5Hz、6.5Hz、−CH₂−、
2H）、3.78（ｑ；Ｊ＝6.5Hz、−CH₂−、6H）、
8.35（ｄ；Ｊ＝7.5Hz、−CF＝CH−、1H）、9.12
（brs；−NH−、1H）、10.6（brs；−NH−、
1H）． IR_nax（KBr disk）〔cm^-1〕；3320、3210（NH）、
3120、3000【式】2960、2850（Ｃ−Ｈ）、 1750〜1780、1720、1700（Ｃ＝Ｏ）、1240
【式】1080〜1120（Si−Ｏ）．比較例３実施例３と同様の反応後、減圧下に濃縮して得
た残渣を、そのままヘキサン、トルエン、メタノ
ール、ヘキサン−酢酸エチル等からの再結晶を試
みたが、純粋の目的生成物を得ることはできなか
つた。実施例４Ｎ−〔３−（ジメチルエテニルシリル）プロピ
ル〕−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２，
４−ジオキソ−１（２Ｈ）−ピリミジンカルボキ
サミド：３−イソシアナトプロピルジメチルビニルシラ
ン28.0ｇ（165ｍmol）と５−フルオロウラシル
26.0ｇ（200ｍmol）をピリジン180mlとベンゼン
60mlの混合溶媒中に取り、３時間、還流させなが
ら撹拌反応させた。冷却後、減圧下に濃縮し、得
られた残渣をクロロホルムに溶解して不溶物を除
いた。ヘキサンから再結晶し、Ｎ−〔３−（ジメチ
ルエテニルシリル）プロピル〕−５−フルオロ−
３，４−ジヒドロ−２，４−ジオキソ−１（２Ｈ）
−ピリミジンカルボキサミドを26.7ｇ（89.2ｍ
mol）得た。収率 54％、融点142〜145℃ ¹H−NMR（CDCl₃−TMS）：δ〔ppm〕；0.0
（ｓ；−CH₃、6H）、0.35〜0.8（ｍ；−CH₂−、
2H）、1.25〜1.9（ｍ；−CH₂−、2H）、3.33
（dt；Ｊ＝6.5Hz、6.5Hz、−CH₂−、2H）、5.3〜
6.3（ｍ；−CH＝CH₂、3H）、8.42（ｄ；Ｊ＝７
Hz、−CF＝CH−、1H）、9.00（ｔ；Ｊ＝6.5Hz、
−NH−、1H）、9.75（brs；−NH−、1H）． IR_nax（KBr disk）〔cm^-1〕；3320、3200（NH）、
3120、3080【式】2970、2840（Ｃ−Ｈ）、 1750〜1770、1730〜1750、1700（Ｃ＝Ｏ）、1255
（Si−CH₃）、1240【式】925【式】比較例４実施例４と同様の反応後、傾圧下に濃縮して得
た残渣を、そのままヘキサン、トルエン、メタノ
ール、ヘキサン−酢酸エチル等からの再結晶を試
みたが、純粋の目的生成物を得ることはできなか
つた。実施例５Ｎ−｛３−〔ジ（２−プロペニル）メチルシリ
ル〕プロピル｝−５−フルオロ−３，４−ジヒ
ドロ−２，４−ジオキソ−１（２Ｈ）−ピリミジ
ンカルボキサミド：３−イソシアナトプロピルメチルジアリルシラ
ン7.09ｇ（33.9ｍmol）と５−フルオロウラシル
4.41ｇ（33.9ｍmol）をピリジン30mlとベンゼン
20mlの混合溶媒中に取り、４時間、還流させなが
ら撹拌反応させた。冷却後、減圧下に濃縮し、得
られた残渣をクロロホルムに溶解して不溶物を除
いた。メタノールから再結晶し、Ｎ−｛３−〔ジ
（２−プロペニル）メチルシリル〕プロピル｝−５
−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２，４−ジオキ
ソ−１（２Ｈ）−ピリミジンカルボキサミドを5.88
ｇ（17.3ｍmol）得た。収率 51％、融点 106〜109℃ ¹H−NMR（CDCl₃−TMS）：δ〔ppm〕；0.0
（ｓ；−CH₃、3H）、0.4〜0.7（ｍ；−CH₂−、
2H）、1.3〜2.0（ｍ；−CH₂−、6H）、3.43（dt；
Ｊ＝6.5Hz、6.5Hz、−CH₂−、2H）、4.6〜6.1
（ｍ；−CH＝CH₂、6H）、8.45（ｄ；Ｊ＝6.5Hz、
−CF＝CH−、1H）、8.96（ｔ；Ｊ＝6.5Hz、−
NH−、1H）、9.7（brs；−NH−、1H）． IR_nax（KBr disk）〔cm^-1〕；3320、3200（NH）、
3120、3030【式】2980、2850（Ｃ−Ｈ）、 1750〜1780、1720〜1750、1700（Ｃ＝Ｏ）、1255
（Si−CH₃）、1240【式】比較例５実施例５と同様の反応後、減圧下に濃縮して得
た残渣を、そのままヘキサン、エタノール、酢酸
エチル−トルエン等からの再結晶を試みたが、純
粋の目的生成物を得ることはできなかつた。実施例６ α−｛３−〔２−（５−フルオロ−３，４−ジヒ
ドロ−２，４−ジオキソ−１（２Ｈ）−ピリミジ
ンカルボニルアミノ）エトキシ〕プロピル｝−
ω−メチルジメチルシロキサンオリゴマー： Mn557.2（NMRによる）のα−〔３−（２−イソ
シアナトエトキシ）プロピル〕−ω−メチルジメ
チルシロキサンオリゴマー4.75ｇ（8.52ｍmol）
と５−フルオロウラシル1.70ｇ（13.1ｍmol）を
ピリジン20ml中に取り、90℃で３時間、撹拌反応
させた。冷却後、減圧下に濃縮し、得られた油状
残渣をジクロロメタン−クロロホルム１：１混合
溶剤に溶解して不溶物を除いた。シリカゲル−ヘ
キサン−酢酸エチル系でカラムクロマトグラフイ
ーで精製し、α−｛３−〔２−（５−フルオロ−３，
４−ジヒドロ−２，４−ジオキソ−１（２Ｈ）−ピ
リミジンカルボニルアミノ）エトキシ〕プロピ
ル｝−ω−メチルジメチルシロキサンオリゴマー
を2.78ｇ（4.04ｍmol）得た。収率47％ ¹H−NMR（CDCl₃−TMS）：δ〔ppm〕；0.0
（ｓ；−CH₃、37.8H）、0.3〜0.7（ｍ；−CH₂
−、2H）、1.4〜1.8（ｍ；−CH₂−、2H）、3.2〜
3.7（ｍ；−CH₂−、6H）、8.36（ｄ；Ｊ＝6.5Hz、
−CF＝CH−、1H）、9.15（ｔ；Ｊ＝6.5Hz、−
NH−、1H）、9.65（brs；−NH−、1H）． IR_nax（KBr disk）〔cm^-1〕；3200（NH）、3120
【式】2980、2840（Ｃ−Ｈ）、1775、1740 〜1770、1735、1700（Ｃ＝Ｏ）、1260（Si−
CH₃）、1240【式】1000〜1140（Si−Ｏ）．比較例６実施例６と同様の反応後、減圧下に濃縮して得
た油状残渣に、そのままシリカゲル−ヘキサン−
酢酸エチル系カラムクロマトグラフイーを試みた
が、純粋の目的生成物を得ることはできなかつ
た。実施例７５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２，４−ジ
オキソ−Ｎ−（３−メチルジエトキシシリルプ
ロピル）−１（２Ｈ）−ピリミジンカルボキサミ
ド５−フルオロウラシル6.80ｇ（52.3ｍmol）を
ピリジン120mlに懸濁し、０〜５℃にてよく撹拌
しながら少過剰のジクロロカルボニルを吹き込ん
だ。10℃に昇温後、N₂を吹き込み、過剰のジク
ロロカルボニルを除いた後、再び５℃に冷却し、
３−アミノプロピルジエトキシメチルシラン10.0
ｇ（52.3ｍmol）のピリジン（20ml）溶液を滴下
した。10℃で１時間撹拌した後、生じた塩酸塩を
ろ別したろ液を濃縮し残渣を得た。この残渣を
１，２ジクロロエタンに溶解して不溶物を除いた
後、0.1N塩酸、次いで食塩水で洗い、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。濃縮して得られた残渣をシリカゲル−酢酸エチ
ル系で精製し、５−フルオロ−３，４−ジヒドロ
−２，４−ジオキソ−Ｎ−（３−メチルジエトキ
シシリルプロピル）−１（２Ｈ）−ピリミジンカル
ボキサミドを4.69ｇ（13.5ml）得た。収率 25.8％、融点 78〜82℃ ¹H−NMR（CDCl₃−TMS）：δ〔ppm〕；0.16（Si
−CH₃、3H）、0.35〜0.95（ｍ；−CH₂−、
2H）、1.20（ｔ；Ｊ＝７Hz、−C₂CH₃、6H）、
1.40〜2.00（ｍ；−CH₂−、2H）、3.38（dt；Ｊ
＝6.5Hz、6.5Hz、−CH₂−、2H）、3.77（ｑ；Ｊ
＝７Hz、−CH₂−、4H）、8.45（ｄ；Ｊ＝７Hz、
−CF＝CH−、1H）、9.05（ｔ；Ｊ＝6.5Hz、−
NH−、1H）、9.80（brs；−NH−、1H）、 IR_nax（KBr disk）〔cm^-1〕；3320，3220（NH）、
3120、3000【式】2950、2920、2850（Ｃ −Ｈ）、1290【式】1170、1100〜1030、 1070〜1000（Si−Ｏ−Ｃ）．比較例７実施例７と同様の操作で得た濃縮残渣を、酢酸
エチル−ベンゼン１：１混合溶剤に溶解して不溶
物を除いた後、0.1N塩酸、次いで食塩水で洗い、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮して得られ
た残渣をシリカゲル−酢酸エチル系で精製を試み
たが、純粋の目的生成物を得ることはできなかつ
た。実施例８５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２，４−ジ
オキソ−Ｎ−〔３−（２，６，９，−トリオキサ
−５−アザ−１−シラトリシクロ〔3.3.3.0^1,5〕
ウンデン−１−イル）プロピル）−１（２Ｈ）−
ピリミジンカルボキサミド５−フルオロウラシル2.00ｇ（15.4ｍmol）を
ピリジン35mlに懸濁し、０〜５℃にてよく撹拌し
ながら少過剰のジクロロカルボニルを吹き込ん
だ。10℃に昇温後、N₂を吹き込み、過剰のジク
ロロカルボニルを除いた後、再び５℃に冷却し、
１−（３−アミノプロピル）２，６，９−トリオ
キサ−５−アザ−１−シラトリシクロ
〔3.3.3.0^1,5〕ウンデカン3.58ｇ（15.4ｍmol）のピ
リジン（15ml）溶液を滴下した。10℃で１時間撹
拌した後、生じた塩酸塩をろ別したろ液を濃縮し
残渣を得た。この残渣をクロロホルム−クロルベ
ンゼン２：１混合溶剤に溶解し、0.1N塩酸、次
いで食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。濃縮して得られた残渣にメタノールを加え結晶
化させ、ろ取し、メタノールで洗浄し、５−フル
オロ−３，４−ジヒドロ−２，４−ジオキソ−Ｎ
−〔３−（２，６，９，−トリオキサ−５−アザ−
１−シラトリシクロ〔3.3.3.0^1,5ウンデン−１−イ
ル）プロピル）−１（２Ｈ）−ピリミジンカルボキ
サミドを1.96ｇ（5.05ｍmol）得た。収率 33％、融点 170〜171℃ ¹H−NMR（CDCl₃−CD₃SOCD₃−TMS）：δ
〔ppm〕；0.15〜0.55（ｍ；−CH₂−、2H）、1.3〜
2.0（ｍ；−CH₂−、2H）、2.83（ｔ；Ｊ＝６Hz、
−CH₂−、6H）、3.25（dt；Ｊ＝6.5Hz、6.5Hz、
−CH₂−、2H）、3.70（ｔ；Ｊ＝６Hz、−CH₂
−、6H）、8.37（ｄ；Ｊ＝6.5Hz、−CF＝CH−、
1H）、9.13（ｔ；Ｊ＝6.5Hz、−NH−、1H）、
12.25（brs；−NH−、1H）、 IR_nax（KBr disk）〔cm^-1〕；3320，3210（NH）、
3100【式】2960、2910、2850（Ｃ−Ｈ）、 1720〜1780、1705（Ｃ＝Ｏ）、1235【式】 1110（Si−Ｏ）、580（Si−Ｎ）．比較例８実施例８と同様の操作で得た濃縮残渣の溶解用
溶剤としてクロロホルム−クロルベンゼンの代わ
りに、酢酸エチル−ベンゼン２：１混合溶剤を使
用する以外全く同様の条件で精製を試みたが、純
粋の目的生成物を得ることはできなかつた。実施例９５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２，４−ジ
オキソ−Ｎ−トリメチルシリルメチル−１（２
Ｈ）−ピリミジンカルボキサミド：５−フルオロウラシル5.40ｇ（41.7ｍmol）を
ピリジン160mlに懸濁し、０〜５℃にてよく撹拌
しながら少過剰のジクロロカルボニルを吹き込ん
だ。10℃に昇温後、N₂ガスを吹き込み、過剰の
ジクロロカルボニルを除いた後、再び０℃に冷却
し、トリメチルシリルメチルアミン5.45ｇ（41.7
ｍmol）のピリジン（50ml）溶液を滴下した。室
温まで１時間かけて昇温しながら撹拌した後、減
圧下にて溶媒を留去し残渣を得た。この残渣をク
ロロホルムに溶解して不溶物を除いた。ろ液を濃
縮して得た粗結晶をメタノールでよく洗浄後、真
空乾燥し、５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−
２，４−ジオキソ−Ｎ−トリメチルシリルメチル
−１（２Ｈ）−ピリミジンカルボキサミドを4.80ｇ
（18.5ｍmol）得た。収率 44％、融点 157〜159℃ ¹H−NMR（CDCl₃−CD₃OD−TMS）：δ
〔ppm〕；0.0（ｓ；−CH₃、9H）、2.75（ｄ；Ｊ＝
5.5Hz、−CH₂−、2H）、4.20（brs；−NH−、
1H）、8.35（ｄ；Ｊ＝7.5Hz、−CF＝CH−、
1H）、9.10（brs；−NH−、1H） IR_nax（KBr disk）〔cm^-1〕；3300（NH）、3070、
3025（＝Ｃ−Ｈ）、2950、2900（Ｃ−Ｈ）、1755、
1720、1680（Ｃ＝Ｏ）、1255（Si−CH₃）実施例 10 ５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２，４−ジ
オキソ−Ｎ−ジメチルエテニルシリルメチル−
１（２Ｈ）−ピリミジンカルボキサミド：５−フルオロウラシル8.58ｇ（65.9ｍmol）を
ピリジン250mlに懸濁し、０〜５℃にてよく撹拌
しながら少過剰のジクロロカルボニルを吹き込ん
だ。10℃に昇温後、N₂ガスを吹き込み、過剰の
ジクロロカルボニルを除いた後、再び０℃に冷却
し、ジメチルエテニルシリルメチルアミン7.60ｇ
（65.9ｍmol）のピリジン（50ml）溶液を滴下し
た。室温まで１時間かけて昇温しながら撹拌した
後、減圧下にて溶媒を留去し残渣を得た。この残
渣をクロロホルムに溶解して不溶物を除いた。ろ
液を1N塩酸ついで水で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した後、クロロホルムを留去し粗結晶
を得た。ジエチルエーテルに溶解して不溶物を除
き、濃縮、メタノールから再結晶後、真空乾燥
し、５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２，４−
ジオキソ−Ｎ−ジメチルエテニルシリルメチル−
１（２Ｈ）−ピリミジンカルボキサミドを3.71ｇ
（13.7ｍmol）得た。収率 21％、融点 152〜153℃ ¹H−NMR（CD₃OD−TMS）：δ〔ppm〕；0.10
（ｓ；−CH₃、6H）、2.7〜2.95（ｍ；−CH₂−、
2H）、4.77（ｓ；−NH−、1H）、5.3〜6.3（ｍ；
−CH＝CH₂、3H）、8.25（ｄ；Ｊ＝７Hz、−CF
＝CH−、1H）、9.0（brs；−NH−、1H） IR_nax（KBr disk）〔cm^-1〕；3450（NH）、3080、
3025（＝Ｃ−Ｈ）、2950、2900（Ｃ−Ｈ）、1770、
1730、1680（Ｃ＝Ｏ）、1250（Si−CH₃）〔抗腫瘍作用試験〕 CDF₁またはBDF₁マウス（５週令）にＰ−388
マウス白血病細胞１×10⁶個／マウスを腹腔内移
植し、実施例１〜４、６〜８で得られた所定量の
本発明化合物を翌日から５日間連続腹腔内投与し
た。実験群には、１投与レベルに対して各６匹を、
対照群には30〜33匹を用いた。抗腫瘍活性の判定
は次式で表される生存日数比（Ｔ／Ｃ）により行
い、その結果を表１に示す。生存日数日（Ｔ／Ｃ）＝投与群の平均生存日数／対照群の平均生存日数×
100(%) 【表】【表】〔急性毒性試験〕各実施例により得られた化合物をマウスに投与
して測定したLD₅₀は表２のとおりであつた。【表】（発明の効果）本発明によれば、充分な制癌作用を有すると共
に、毒性の少ない制癌剤を提供することができ
る。従つて、生体に悪い影響を与えることなく、
また、経口投与の場合には消化器等に負担をかけ
る等の欠点もない。さらに、この制癌剤を製造す
る際に、今迄の製法に比べて純粋な目的生成物を
得ることができる。 DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION (Field of Industrial Application) The present invention relates to a novel 5-fluorouracil derivative useful as an anticancer agent or an intermediate thereof. (Prior art and its problems) Conventionally, 5-fluorouracil and its derivatives, such as 1-(2'-tetrahydrofuranyl)-5
-Fluorouracil, 1-hexylcarbamoyl-5-fluorouracil, and the like are known as anticancer agents. However, these compounds are toxic;
It has disadvantages such as having a negative effect on living organisms and causing gastrointestinal disorders when administered orally. For this reason, when administered as an anticancer agent, it is necessary to weaken the toxicity, and as the toxicity decreases, the anticancer effect also decreases, leading to problems such as the need to administer large amounts. In addition, it is difficult to purify the desired product, and it is often difficult to obtain a pure product. An object of the present invention is to provide an anticancer agent that has sufficient anticancer activity, has low toxicity, and is a pure product. (Means for solving the problems) The present invention is based on the general formula: {In the formula, R is an alkylene group (CH ₂ ) _n (where m = an integer of 0 to 8), or (CH ₂ ) ₂ -O-(CH ₂ ) ₃
is an alkylene group having an ether bond,
X is SiR ¹ R ² R ³ [However, R ¹ is an alkyl group or alkoxyl group having 1 to 8 carbon atoms, and R ² is an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms.
an alkyl group, alkenyl group or alkoxyl group, R ³ is an alkyl group, alkenyl group, alkoxyl group or (However, q = 0 to 10 repeating average number of siloxane bond units), or
R ¹ R ² R ³ forms a ring and represents a silyl group (OCH ₂ CH ₂ ) ₃ N]. The compounds of the present invention are novel compounds, and since they all exhibit antitumor activity, they are useful as anticancer agents or intermediates thereof. The compound of the present invention is an alkylene group in which R is (CH ₂ ) _n or (CH ₂ ) ₂ -O-
(CH ₂ ) ₃ is an alkylene group, and
It is particularly characteristic that R ¹ R ² R ³ is an alkyl group, an alkoxyl group, or a nitrogen-containing ring. In the compound of the present invention, the nitrogen-containing ring portion has physiological activities such as toxicity resistance, antibacterial properties, and tissue repair, and in particular, the compound of the present invention has an oligosiloxy group. A product with high biocompatibility can be obtained if There are the following two methods for producing the compound of the present invention. The first method is a method in which 5-fluorouracil and the corresponding isocyanate () are reacted in a solvent as shown in the following formula. (However, R and X represent the same groups as those shown in the above formula ()). The molar ratio of 5-fluorouracil to isocyanate is preferably in the range of 1.5:1 to 1:1.5. Examples of the reaction solvent include benzene, toluene, THF, dioxane, acetonitrile, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, ethyl acetate, chloroform, and pyridine. This reaction can be carried out at a temperature ranging from room temperature to the boiling point of the solvent. However, in order to complete the reaction, it is desirable to ultimately raise the temperature to 60°C or higher. The reaction time varies depending on the reactivity of the isocyanate used, but 1 to 20 hours is appropriate. In this reaction, the reaction system does not necessarily need to be a homogeneous solvent, and the reaction proceeds even in a suspended state. Since the target product of this reaction contains a silyl group, insoluble matter generally tends to dissolve as the reaction progresses due to its fat solubility, and this serves as a measure of the progress of the reaction. After the reaction is completed, the solvent is distilled off under reduced pressure, and the residue is purified by recrystallization chromatography or the like to obtain the 5-fluorouracil derivative of the present invention. In the manufacturing method of the present invention, particularly important points are:
The method for purifying the target compound is described below. That is, after the reaction is completed, the solvent is distilled off under reduced pressure, and the residue is dissolved in a halogenated hydrocarbon solvent to remove unreacted 5
- It is necessary to filter and remove fluorouracil and insoluble reaction products. The filtrate is distilled off under reduced pressure, and the residue is purified by recrystallization, chromatography, etc. to obtain the target compound of the present invention. Examples of the halogenated hydrocarbon solvent used to dissolve the residue include dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, 1,
1-dichloroethane, 1,1,1-trichloroethane, trichlorethylene, bromoethane, 1,
3-dichlorobutane, 1,4-dichlorobutane,
Examples include chlorobenzene and bromobenzene. A second method for obtaining the compound of the present invention is a method in which 1-chlorocarbonyl-5-fluorouracil and the corresponding amine () are reacted in a solvent, as shown in the following formula. (However, R and X represent the same groups as shown in the above formula ()). 1-Chlorocarbonyl-5-fluorouracil used in this reaction can be obtained, for example, by introducing dichlorocarbonyl into 5-fluorouracil in a basic solvent, and the 1-chlorocarbonyl-5-fluorouracil used in this reaction can be used in the next reaction with an amine without changing the solvent. Can be done. The amine () used in this reaction may be a common commercially available product. 1-chlorocarbonyl-5- in this reaction
The proportion of fluorouracil and amine is expressed as a molar ratio.
The range of 1.5:1 to 1:1.5 is preferred. Suitable reaction solvents include, for example, a combination of benzene, toluene, THF, dioxane, acetonitrile, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, ethyl acetate, chloroform, etc. and a basic solvent such as triethylamine, pyridine, etc., or a basic solvent used alone. be. The appropriate reaction temperature is 0° to 30°C, but 5° to 15°C.
℃ is more preferable. The reaction time varies depending on the reactivity of the amine used, but 0.5 to 5 hours is appropriate. As the reaction progresses, the hydrochloride of the base precipitates, so after the reaction is complete, it is filtered and the filtrate is concentrated to obtain a residue mainly containing the desired product. The target product can be purified by dissolving it in a halogenated hydrocarbon solvent to remove insoluble matter in the same manner as in the first reaction method, and then purifying it by recrystallization, chromatography, etc. to obtain the target product. In these two types of manufacturing methods of the present invention, in both cases, as an essential condition,
Although the steps of dissolving the solvent distillation residue after the reaction in a halogenated hydrocarbon solvent and filtering it are mentioned above, this step can be omitted and the next purification can be carried out with unreacted 5-fluorouracil and other insoluble substances mixed in. If we move on to the operation, not only will the operation be complicated, but we will not be able to obtain a pure end product. Preferred examples of the substituent -R-X in the compound () of the present invention include the following groups. (i) Trimethylsilylmethyl (ii) 2-trimethylsilylethyl (iii) 3-trimethylsilylpropyl (iv) 4-trimethylsilylbutyl (v) 8-trimethylsilyloctyl (vi) Trimethoxysilylmethyl (vii) 6-triethoxysilylpropyl ( viii) 3-(dimethylethenylsilyl)propyl(ix) 3-[di(2-propenyl)methylsilyl]
Propyl(x) 3-diethoxymethylsilylpropyl() 8-trimethoxysilyloctyl() (2,6,9-trioxa-5-aza-
1-Silatricyclo[3.3.3.0 ^1,5 ]Undeci-1
-yl)methyl() 3-(2,6,9-trioxa-5-aza-1-silatricyclo[3.3.3.0 ^1,5 ]undec-1-yl)propyl() () () 6-(trimethylsilyloxydimethylsilyl)hexyl() 2-(dimethyloctylsilyl)ethyl The 5-fluorouracil derivative of the present invention represented by the general formula () obtained as above has an antitumor effect. This can be tested using the experimental tumor mouse P-388. The results obtained are shown in Table 1. It is clear from this table that the derivative of the present invention suppresses the experimental tumor tumor mouse P-388. (Example) Hereinafter, the compound and manufacturing method of the present invention will be explained in more detail with reference to Examples. Example 1 5-fluoro-3,4-dihydro-2,4-dioxo-N-(2-trimethylsilylethyl)-
1( 2H )-pyrimidinecarboxamide: 2-isocyanatoethyltrimethylsilane 4.02
g (28.1 mmol) and 5-fluorouracil 3.65 g
(28.1 mmol) was taken in a mixed solvent of 30 ml of pyridine and 20 ml of benzene, and stirred and reacted under reflux for 10 hours. After cooling, it was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was dissolved in chloroform to remove insoluble materials.
Recrystallized from methanol to give 5-fluoro-3,4
3.81 g (13.9 mmol) of -dihydro-2,4-dioxo-N-(2-trimethylsilylethyl)-1( 2H )-pyrimidinecarboxamide was obtained. Yield 50%, melting point 169-172℃ ¹ H-NMR (CDCl _{3 -} CD ₃ OD-TMS): δ [ppm]
0.0(S; _-CH3 , 9H), 0.8-1.0(m; _-CH2
−, 2H), 3.1 to 3.5 (m; −CH ₂ −, 2H), 3.9
(brs; −NH−, 1H), 8.30 (d; J=6.5Hz, −
CF=CH−, 1H), 9.0 (brs; −NH−, 1H) IR _nax (KBr disk) [cm ^-1 ]; 3320 (NH), 3070
[Formula] 2980, 2850 (C-H), 1760-1780, 1720-1760, 1690 (C=O), 1255 (Si-
CH ₃ ), 1245 [Formula] Comparative Example 1 After the same reaction as in Example 1, the residue obtained by concentrating under reduced pressure was tried several times to recrystallize from methanol, but the pure target product was not obtained. I couldn't do that. Example 2 5-fluoro-3,4-dihydro-2,4-dioxo-N-(3-trimethylsilylpropyl)
-1( 2H )-pyrimidinecarboxamide: 2-isocyanatopropyltrimethylsilane
4.90g (31.2mmol) and 5-fluorouracil
Take 4.06g (31.2mmol) in 30ml of pyridine,
The reaction was stirred at 100°C for 14 hours. After cooling, the mixture was concentrated under reduced pressure, and the resulting oily residue was dissolved in dichloromethane to remove insoluble matter. Recrystallized from methanol to give 5-fluoro-3,4-dihydro-2,4
-dioxo-N-(3-trimethylsilylpropyl)-1( 2H )-pyrimidinecarboxamide
2.64g (9.19mmol) was obtained. Yield 29.5% Melting point 149-151℃ ¹ H-NMR (CDCl ₃ -TMS): δ [ppm]; 0.0
(S; -CH ₃ , 9H), 0.3 to 0.8 (m; -CH ₂ -,
2H), 1.25 to 1.90 (m; -CH ₂ -, 2H), 3.35
(dt; J=6Hz, 6Hz, −CH ₂ −, 2H), 8.46
(d; J=6.5Hz, -CF=CH-, 1H), 9.03
(t; J=6Hz, -NH-, 1H), 10.0 (brs;-
NH−, 1H). IR _nax (KBr disk) [cm ^-1 ]; 3320, 3210 (NH),
31203070 [Formula] 2980, 2850 (C-H), 1750-1780, 1740, 1700, (C=O), 1245
[Formula] 1255 (Si-CH ₃ ). Comparative Example 2 After the same reaction as in Example 2, attempts were made to recrystallize the residue obtained by concentrating it under reduced pressure from methanol, ethanol, hexane, hexane-ethyl acetate, etc., but the pure desired product could not be obtained. I couldn't get it. Example 3 5-Fluoro-3,4-dihydro-2,4-dioxo-N-(3-triethoxysilylpropyl)-1( 2H )-pyrimidinecarboxamide: 3-isocyanatopropylethoxysilane 5.00
g (19.2 mmol) and 5-fluorouracil 2.70 g
(20.8 mmol) was taken in a mixed solvent of 40 ml of pyridine and 10 ml of benzene, and stirred and reacted under reflux for 3 hours. After cooling, it was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was dissolved in carbon tetrachloride to remove insoluble matter. Recrystallization from hexane yielded 4.54 g (12.0 mmol) of 5-fluoro-3,4-dihydro-2,4-dioxo-N-(3-triethoxysilylpropyl)-1( 2H )-pyrimidinecarboxamide. . Yield 36%, melting point 115-118°C ¹ H-NMR (CD ₃ COCD ₃ -TMS): δ [ppm];
0.45 to 1.0 (m; −CH ₂ −, 2H), 1.18 (t; J=
6.5Hz, -CH ₃ , 9H), 1.5 to 2.1 (m; -CH ₂ -,
2H), 3.37 (dt; J=6.5Hz, 6.5Hz, −CH ₂ −,
2H), 3.78 (q; J=6.5Hz, −CH ₂ −, 6H),
8.35 (d; J=7.5Hz, -CF=CH-, 1H), 9.12
(brs; −NH−, 1H), 10.6 (brs; −NH−,
1H). IR _nax (KBr disk) [cm ^-1 ]; 3320, 3210 (NH),
3120, 3000 [Formula] 2960, 2850 (C-H), 1750-1780, 1720, 1700 (C=O), 1240
[Formula] 1080-1120 (Si-O). Comparative Example 3 After the same reaction as in Example 3, attempts were made to recrystallize the residue obtained by concentrating it under reduced pressure from hexane, toluene, methanol, hexane-ethyl acetate, etc., but the pure desired product could not be obtained. I couldn't get it. Example 4 N-[3-(dimethylethenylsilyl)propyl]-5-fluoro-3,4-dihydro-2,
4-Dioxo-1( 2H )-pyrimidinecarboxamide: 28.0g (165mmol) of 3-isocyanatopropyldimethylvinylsilane and 5-fluorouracil
26.0g (200mmol) of pyridine 180ml and benzene
The mixture was added to 60 ml of a mixed solvent and reacted with stirring under reflux for 3 hours. After cooling, it was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was dissolved in chloroform to remove insoluble matter. Recrystallized from hexane, N-[3-(dimethylethenylsilyl)propyl]-5-fluoro-
3,4-dihydro-2,4-dioxo-1( 2H )
- 26.7g (89.2m) of pyrimidine carboxamide
mol) obtained. Yield 54%, melting point 142-145℃ ¹ H-NMR (CDCl ₃ -TMS): δ [ppm]; 0.0
(s; -CH ₃ , 6H), 0.35-0.8 (m; -CH ₂ -,
2H), 1.25-1.9 (m; -CH ₂ -, 2H), 3.33
(dt; J=6.5Hz, 6.5Hz, −CH ₂ −, 2H), 5.3~
6.3 (m; -CH= _CH2 , 3H), 8.42 (d; J=7
Hz, −CF=CH−, 1H), 9.00(t; J=6.5Hz,
-NH-, 1H), 9.75 (brs; -NH-, 1H). IR _nax (KBr disk) [cm ^-1 ]; 3320, 3200 (NH),
3120, 3080 [Formula] 2970, 2840 (C-H), 1750-1770, 1730-1750, 1700 (C=O), 1255
(Si-CH ₃ ), 1240 [Formula] 925 [Formula] Comparative Example 4 After the same reaction as in Example 4, the residue obtained by concentrating under pressure gradient was directly mixed with hexane, toluene, methanol, hexane-ethyl acetate, etc. Although attempts were made to recrystallize the desired product from Example 5 N-{3-[di(2-propenyl)methylsilyl]propyl}-5-fluoro-3,4-dihydro-2,4-dioxo-1( 2H )-pyrimidinecarboxamide: 7.09 g (33.9 mmol) of 3-isocyanatopropylmethyldiallylsilane and 5-fluorouracil
4.41g (33.9mmol) in 30ml of pyridine and benzene
The mixture was added to 20 ml of a mixed solvent and reacted with stirring under reflux for 4 hours. After cooling, it was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was dissolved in chloroform to remove insoluble matter. Recrystallized from methanol to give N-{3-[di(2-propenyl)methylsilyl]propyl}-5
-Fluoro-3,4-dihydro-2,4-dioxo-1( 2H )-pyrimidinecarboxamide at 5.88
g (17.3 mmol) was obtained. Yield 51%, melting point 106-109℃ ¹ H-NMR (CDCl ₃ -TMS): δ [ppm]; 0.0
(s; -CH ₃ , 3H), 0.4-0.7 (m; -CH ₂ -,
2H), 1.3-2.0 (m; _-CH2- , 6H), 3.43 (dt;
J=6.5Hz, 6.5Hz, −CH ₂ −, 2H), 4.6 to 6.1
(m; −CH=CH ₂ , 6H), 8.45 (d; J=6.5Hz,
−CF=CH−, 1H), 8.96(t; J=6.5Hz, −
NH-, 1H), 9.7 (brs; -NH-, 1H). IR _nax (KBr disk) [cm ^-1 ]; 3320, 3200 (NH),
3120, 3030 [Formula] 2980, 2850 (C-H), 1750-1780, 1720-1750, 1700 (C=O), 1255
(Si-CH ₃ ), 1240 [Formula] Comparative Example 5 After the same reaction as in Example 5, the residue obtained by concentrating under reduced pressure was directly recrystallized from hexane, ethanol, ethyl acetate-toluene, etc. However, it was not possible to obtain the pure desired product. Example 6 α-{3-[2-(5-fluoro-3,4-dihydro-2,4-dioxo-1( 2H )-pyrimidinecarbonylamino)ethoxy]propyl}-
ω-Methyldimethylsiloxane oligomer: 4.75 g (8.52 mmol) of α-[3-(2-isocyanatoethoxy)propyl]-ω-methyldimethylsiloxane oligomer of Mn557.2 (by NMR)
and 1.70 g (13.1 mmol) of 5-fluorouracil were taken in 20 ml of pyridine, and reacted with stirring at 90°C for 3 hours. After cooling, the mixture was concentrated under reduced pressure, and the resulting oily residue was dissolved in a 1:1 mixed solvent of dichloromethane and chloroform to remove insoluble matter. Purified by column chromatography using silica gel-hexane-ethyl acetate system to obtain α-{3-[2-(5-fluoro-3,
2.78 g (4.04 mmol) of 4-dihydro-2,4-dioxo-1( 2H )-pyrimidinecarbonylamino)ethoxy]propyl}-ω-methyldimethylsiloxane oligomer was obtained. Yield 47% ¹ H-NMR (CDCl ₃ -TMS): δ [ppm]; 0.0
(s; _-CH3 , 37.8H), 0.3-0.7(m; _-CH2
−, 2H), 1.4 to 1.8 (m; −CH ₂ −, 2H), 3.2 to
3.7 (m; −CH ₂ −, 6H), 8.36 (d; J = 6.5Hz,
−CF=CH−, 1H), 9.15(t; J=6.5Hz, −
NH−, 1H), 9.65 (brs; −NH−, 1H). IR _nax (KBr disk) [cm ^-1 ]; 3200 (NH), 3120
[Formula] 2980, 2840 (C-H), 1775, 1740 ~ 1770, 1735, 1700 (C=O), 1260 (Si-
CH ₃ ), 1240 [Formula] 1000-1140 (Si-O). Comparative Example 6 After the same reaction as in Example 6, silica gel-hexane-
Ethyl acetate column chromatography was attempted, but it was not possible to obtain the pure desired product. Example 7 5-Fluoro-3,4-dihydro-2,4-dioxo-N-(3-methyldiethoxysilylpropyl)-1( 2H )-pyrimidinecarboxamide 6.80 g (52.3 mmol) of 5-fluorouracil was suspended in 120 ml of pyridine, and a slight excess of dichlorocarbonyl was blown into the suspension while stirring well at 0 to 5°C. After raising the temperature to 10°C, blow in N ₂ to remove excess dichlorocarbonyl, and then cool to 5°C again.
3-aminopropyldiethoxymethylsilane 10.0
A solution of g (52.3 mmol) in pyridine (20 ml) was added dropwise. After stirring at 10° C. for 1 hour, the resulting hydrochloride was filtered off, and the filtrate was concentrated to obtain a residue. This residue was dissolved in 1,2 dichloroethane to remove insoluble materials, washed with 0.1N hydrochloric acid, then with brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by concentration was purified using a silica gel-ethyl acetate system to obtain 5-fluoro-3,4-dihydro-2,4-dioxo-N-(3-methyldiethoxysilylpropyl)-1( 2H ). -4.69g (13.5ml) of pyrimidine carboxamide was obtained. Yield 25.8%, melting point 78-82℃ ¹ H-NMR (CDCl ₃ -TMS): δ [ppm]; 0.16 (Si
−CH ₃ , 3H), 0.35 to 0.95 (m; −CH ₂ −,
2H), 1.20 (t; J=7Hz, -C ₂ CH ₃ , 6H),
1.40 to 2.00 (m; −CH ₂ −, 2H), 3.38 (dt; J
=6.5Hz, 6.5Hz, −CH ₂ −, 2H), 3.77(q;J
=7Hz, -CH ₂ -, 4H), 8.45(d; J=7Hz,
−CF=CH−, 1H), 9.05(t; J=6.5Hz, −
NH−, 1H), 9.80 (brs; −NH−, 1H), IR _nax (KBr disk) [cm ^-1 ]; 3320, 3220 (NH),
3120, 3000 [Formula] 2950, 2920, 2850 (C-H), 1290 [Formula] 1170, 1100-1030, 1070-1000 (Si-O-C). Comparative Example 7 The concentrated residue obtained in the same manner as in Example 7 was dissolved in a 1:1 mixed solvent of ethyl acetate and benzene to remove insoluble materials, and then washed with 0.1N hydrochloric acid and then with brine.
It was dried with anhydrous sodium sulfate. An attempt was made to purify the residue obtained by concentration using a silica gel-ethyl acetate system, but it was not possible to obtain a pure desired product. Example 8 5-Fluoro-3,4-dihydro-2,4-dioxo-N-[3-(2,6,9,-trioxa-5-aza-1-silatricyclo[3.3.3.0 ^1,5 ]
unden-1-yl)propyl)-1( 2H )-
pyrimidine carboxamide 2.00 g (15.4 mmol) of 5-fluorouracil was suspended in 35 ml of pyridine, and a slight excess of dichlorocarbonyl was blown into the suspension while stirring well at 0 to 5°C. After raising the temperature to 10°C, blow in N ₂ to remove excess dichlorocarbonyl, and then cool to 5°C again.
A solution of 3.58 g (15.4 mmol) of 1-(3-aminopropyl)2,6,9-trioxa-5-aza-1-silatricyclo[3.3.3.0 ^1,5 ]undecane in pyridine (15 ml) was added dropwise. After stirring at 10° C. for 1 hour, the resulting hydrochloride was filtered off, and the filtrate was concentrated to obtain a residue. This residue was dissolved in a 2:1 mixed solvent of chloroform and chlorobenzene, washed with 0.1N hydrochloric acid and then with brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. Add methanol to the residue obtained by concentration to crystallize, collect by filtration, wash with methanol, and give 5-fluoro-3,4-dihydro-2,4-dioxo-N
-[3-(2,6,9,-trioxa-5-aza-
1.96 g (5.05 mmol) of 1-silatricyclo[3.3.3.0 ^1,5 unden-1-yl)propyl)-1( 2H )-pyrimidine carboxamide was obtained. Yield 33%, melting point 170-171℃ ^1H -NMR ( _CDCl3 _-CD3SOCD3 _- TMS): δ
[ppm]; 0.15 to 0.55 (m; -CH ₂ -, 2H), 1.3 to
2.0 (m; −CH ₂ −, 2H), 2.83 (t; J=6Hz,
-CH ₂ -, 6H), 3.25 (dt; J = 6.5Hz, 6.5Hz,
−CH ₂ −, 2H), 3.70(t; J=6Hz, −CH ₂
−, 6H), 8.37(d; J=6.5Hz, −CF=CH−,
1H), 9.13 (t; J=6.5Hz, -NH-, 1H),
12.25 (brs; −NH−, 1H), IR _nax (KBr disk) [cm ^-1 ]; 3320, 3210 (NH),
3100 [Formula] 2960, 2910, 2850 (C-H), 1720-1780, 1705 (C=O), 1235 [Formula] 1110 (Si-O), 580 (Si-N). Comparative Example 8 Purification was attempted under exactly the same conditions as in Example 8, except that a 2:1 mixed solvent of ethyl acetate and benzene was used instead of chloroform and chlorobenzene as a solvent for dissolving the concentrated residue obtained by the same operation as in Example 8. However, it was not possible to obtain the pure desired product. Example 9 5-fluoro-3,4-dihydro-2,4-dioxo-N-trimethylsilylmethyl-1 (2
H)-pyrimidinecarboxamide: 5.40 g (41.7 mmol) of 5-fluorouracil was suspended in 160 ml of pyridine, and a slight excess of dichlorocarbonyl was blown into the suspension while stirring well at 0 to 5°C. After raising the temperature to 10°C, blow _N2 gas to remove excess dichlorocarbonyl, cool again to 0°C, and add 5.45g (41.7g) of trimethylsilylmethylamine.
mmol) in pyridine (50 ml) was added dropwise. After stirring while raising the temperature to room temperature over 1 hour, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a residue. This residue was dissolved in chloroform to remove insoluble matter. The crude crystals obtained by concentrating the filtrate were thoroughly washed with methanol and then dried in vacuo to give 5-fluoro-3,4-dihydro-
4.80 g of 2,4-dioxo-N-trimethylsilylmethyl-1( 2H )-pyrimidinecarboxamide
(18.5 mmol) was obtained. Yield 44%, melting point 157-159℃ ¹ H-NMR (CDCl ₃ - CD ₃ OD-TMS): δ
[ppm]; 0.0 (s; -CH ₃ , 9H), 2.75 (d; J=
5.5Hz, −CH ₂ −, 2H), 4.20 (brs; −NH−,
1H), 8.35(d; J=7.5Hz, -CF=CH-,
1H), 9.10 (brs; −NH−, 1H) IR _nax (KBr disk) [cm ^-1 ]; 3300 (NH), 3070,
3025 (=C-H), 2950, 2900 (C-H), 1755,
1720, 1680 (C=O), 1255 (Si-CH ₃ ) Example 10 5-fluoro-3,4-dihydro-2,4-dioxo-N-dimethylethenylsilylmethyl-
1( 2H )-pyrimidinecarboxamide: 8.58 g (65.9 mmol) of 5-fluorouracil was suspended in 250 ml of pyridine, and a slight excess of dichlorocarbonyl was blown into the suspension while stirring well at 0 to 5°C. After raising the temperature to 10°C, blow _N2 gas to remove excess dichlorocarbonyl, cool again to 0°C, and add 7.60 g of dimethylethenylsilylmethylamine.
(65.9 mmol) in pyridine (50 ml) was added dropwise. After stirring while raising the temperature to room temperature over 1 hour, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a residue. This residue was dissolved in chloroform to remove insoluble matter. The filtrate was washed with 1N hydrochloric acid and then with water, dried over anhydrous sodium sulfate, and then chloroform was distilled off to obtain crude crystals. Dissolve in diethyl ether to remove insoluble matter, concentrate, recrystallize from methanol, dry in vacuum, and give 5-fluoro-3,4-dihydro-2,4-
Dioxo-N-dimethylethenylsilylmethyl-
3.71g of 1( 2H )-pyrimidinecarboxamide
(13.7 mmol) was obtained. Yield 21%, melting point 152-153℃ ¹ H-NMR (CD ₃ OD-TMS): δ [ppm]; 0.10
(s; -CH ₃ , 6H), 2.7-2.95 (m; -CH ₂ -,
2H), 4.77 (s; -NH-, 1H), 5.3-6.3 (m;
−CH=CH ₂ , 3H), 8.25(d; J=7Hz, −CF
=CH−, 1H), 9.0 (brs; −NH−, 1H) IR _nax (KBr disk) [cm ^-1 ]; 3450 (NH), 3080,
3025 (=C-H), 2950, 2900 (C-H), 1770,
1730, 1680 (C=O), 1250 (Si-CH ₃ ) [Antitumor effect test] P-388 to CDF ₁ or BDF ₁ mice (5 weeks old)
Mouse leukemia cells (1×10 ⁶ cells/mouse) were intraperitoneally transplanted, and predetermined amounts of the compounds of the present invention obtained in Examples 1 to 4 and 6 to 8 were intraperitoneally administered continuously for 5 days starting from the next day. Experimental groups included 6 animals each for one dose level;
30 to 33 animals were used for the control group. The antitumor activity was determined by the survival days ratio (T/C) expressed by the following formula, and the results are shown in Table 1. Survival days (T/C) = Average survival days of treatment group / Average survival days of control group ×
100(%) [Table] [Table] [Acute toxicity test] The LD ₅₀ measured by administering the compounds obtained in each example to mice was as shown in Table 2. [Table] (Effects of the Invention) According to the present invention, it is possible to provide an anticancer agent that has a sufficient anticancer effect and has low toxicity. Therefore, without having any negative effect on the living body,
Moreover, in the case of oral administration, there are no disadvantages such as placing a burden on the digestive organs. Furthermore, when producing this anticancer drug, a purer target product can be obtained compared to conventional production methods.

Claims

[Claims] 1. General formula: {In the formula, R is an alkylene group (CH ₂ ) _n (where m = an integer of 1 to 8), or (CH ₂ ) ₂ -O-(CH ₂ ) ₃
is an alkylene group having an ether bond,
X is SiR ¹ R ² R ³ [However, R ¹ is an alkyl group or alkoxyl group having 1 to 8 carbon atoms, and R ² is an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms.
an alkyl group, alkenyl group or alkoxyl group, R ³ is an alkyl group, alkenyl group, alkoxyl group or (However, q = 0 to 10 repeating average number of siloxane bond units), or
A 5-fluorouracil derivative represented by } representing a silyl group in which R ¹ R ² R ³ forms a ring and represents (OCH ₂ CH ₂ ) ₃ N. 2 General formula: {In the formula, R is an alkylene group (CH ₂ ) _n (where m = an integer of 1 to 8), or (CH ₂ ) ₂ -O-(CH ₂ ) ₃
is an alkylene group having an ether bond,
X is SiR ¹ R ² R ³ [However, R ¹ is an alkyl group or alkoxyl group having 1 to 8 carbon atoms, R ² is an alkyl group, alkenyl group, or alkoxyl group having 1 to 8 carbon atoms, and R ³ is an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms. -8 alkyl group, alkenyl group, alkoxyl group or (However, q = 0 to 10 repeating average number of siloxane bond units), or
R ¹ R ² R ³ forms a ring and represents a silyl group (OCH ₂ CH ₂ ) ₃ N] In producing a 5-fluorouracil derivative represented by 5-fluorouracil and the corresponding isocyanate X -R-NCO () (where R and 1. A method for producing a 5-fluorouracil derivative, which comprises removing unreacted 5-fluorouracil and other insoluble side reaction products from the reaction product by filtration. 3 General formula: {In the formula, R is an alkylene group (CH ₂ ) _n (where m = an integer of 0 to 8), or (CH ₂ ) ₂ -O-(CH ₂ ) ₃
is an alkylene group having an ether bond,
X is SiR ¹ R ² R ³ [However, R ¹ is an alkyl group or alkoxyl group having 1 to 8 carbon atoms, R ² is an alkyl group, alkenyl group, or alkoxyl group having 1 to 8 carbon atoms, and R ³ is an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms. -8 alkyl group, alkenyl group, alkoxyl group or (However, q = 0 to 10 repeating average number of siloxane bond units), or
1 _- _{chlorocarbonyl} ^- ₅ - ^fluorouracil and 1 ^- chlorocarbonyl-5-fluorouracil, The corresponding amine X-R-NH ₂ () (where R and X represent the same groups as shown in the above formula ()) is reacted, and the resulting product is dissolved in a halogenated hydrocarbon solvent. A method for producing a 5-fluorouracil derivative, which comprises removing unreacted 5-fluorouracil and other insoluble side reaction products from the reaction product by filtration of insoluble substances.