JPH0115519B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

ステロイドの水溶性エステルは治療において広
く使用されている。更に特定的にはそれらはステ
ロイド分子の非経口投与に使用される、例として
プレドニゾロン、ヒドロコーチゾン又は6α−メ
チルプレドニゾロンスクシネートナトリウム塩が
この目的に使用される。ステロイド−オキサゾー
ル及びそれらの低級脂肪族酸とのエステルは米国
特許第3436389号及び第3461119号に記載されてい
る。 本発明は式 式中、ＲはＨ、（β−OH）基であり、R₁は炭
素数１〜４の低級アルキル基であり、Ｘは水素原
子であり、Ａは直接の炭素−炭素結合又は１〜４
個の炭素原子を含有する炭化水素鎖であり、 Ｍは水素又は製薬学的に許容し得るカチオンで
ある、 のステロイド−オキサゾール誘導体の水溶性エス
テルに関する。本明細書に使用した用語“低級ア
ルキル”とは１〜４個の炭素原子の直鎖又は分岐
鎖状アルキル基を意味し、用語“炭化水素鎖”は
１〜４個の炭素原子の直鎖状アルキレン又はアル
ケニレン鎖を表わすことを意図し、そして用語
“製薬学的に許容し得るカチオン”とは遊離酸の
薬理学的性質に影響を与えず、毒性作用又は所望
されない副作用を生じない有機又は無機カチオン
を指す。かかる製薬学的に許容し得るカチオンの
例はたとえば下記のもの：ナトリウム、カリウ
ム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム及
びアルキルアンモニウム、ジ−アルキルアンモニ
ウム、トリ−アルキルアンモニウム、テトラ−ア
ルキルアンモニウム、ジ−ヒドロキシアルキルア
ンモニウム、トリ−ヒドロキシアルキルアンモニ
ウム及びアルキルベンジルアンモニウムの如き有
機カチオンである。有機カチオンの更に特定の例
は遊離酸と下記アミンの一つとの塩形成化
（salification）から導かれるカチオンを包含す
る：エチルアミン、ジ−エチルアミン、トリエチ
ルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリ
ン、リジン、アルギニン、プロカイン、エタノー
ルアミン、ピペラジン、Ｎ−メチルピペラジン、
Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミン、ジエタノール
アミン、エチレンジアミン、Ｎ，N′−ジベンジ
ルエチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、及
び２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール。 式の化合物の好ましい群は、ＲがＯ又はＨ
（β−OH）基であり、R₁は低級アルキルであり、
Ｘは水素又はフツ素であり、Ａは１〜４個の炭素
原子のアルキレン鎖であり、Ｍは水素又は製薬学
的に許容し得るカチオンである化合物より成る。
式の化合物の最も好ましい群の化合物はＲがＨ
（β−OH）基であり、R₁は低級アルキルであり、
Ｘは水素であり、Ａはエチレンであり、Ｍは水素
又はナトリウムである化合物より成る。本発明の
化合物はＣ−21において遊離ヒドロキシ基を有す
るステロイドのエステル化に対するこの分野で知
られた通常の方法に従つて製造される。 更に特定的には、式の化合物は、式 式中、Ｒ、R₁及びＸは前記した通りである、
の対応する21−ヒドロキシステロイド−オキサゾ
ールから出発して式 式中、Ａは前記した通りであり、R′はヒドロ
キシ又はハロゲン原子、典型的には塩素又は臭素
であり、R″はカルボキシル基の容易に除去可能
な保護基であるか又は、Ａが少なくとも２個の炭
素原子の炭化水素鎖である場合にはR′は無（nil）
であり、R″はジカルボン酸の環状無水物を形成
するように酸素原子と他のＣ＝Ｏ基の炭素原子間
の直接の結合である、のジカルボン酸誘導体との
反応によつて製造することができる。エステル化
は熟練した化学者に周知の通常の方法に従つて行
なわれ、そしてR″がブロツキング基であるとき
末端カルボキシル基の保護基を予め脱離して、
Ｒ、R₁、Ｘ及びＡが前記した通りであり、Ｍが
水素原子である場合の式の化合物を与える。次
いでこれらの化合物は所望により常用の塩形成化
により対応する製薬学的に許容し得る塩に転化す
ることができる。更に特定的には、一般的方法に
従えば、Ｍが水素である式の化合物は対応する
アルコールをジカルボン酸のモノ−エステル誘
導体又は対応するモノ−アシルハライドと反応さ
せ、そして21−ヒドロキシ基のエステル化が完了
すると最終分子中の他の感受性の基に影響しない
条件下に末端カルボキシル基を再生することによ
り製造される。ある範囲のエステル基をジカルボ
ン酸のカルボキシル基の一つを保護するの好適に
使用することができ、そして好ましくは温和な塩
基性処理により反応の終りに容易に開裂され得る
簡単なアルキルエステル、典型的には、メチル、
エチル又はｔ−ブチルエステルを使用することが
できる。本発明の目的に使用することができるジ
カルボン酸はシユウ酸、マロン酸、コハク酸、ピ
メリン酸、アジピン酸、マレイン酸及びフマル酸
を包含する。反応は、酸誘導体及びステロイド物
質を反応進行を妨害することなく溶解することが
できる有機溶媒、たとえばアセトン、酢酸エチ
ル、ハロゲン化低級脂肪族炭化水素、ジメチルホ
ルムアミド、アセトニトリル等の存在下に行なわ
れる。R′がヒドロキシ基である場合の式の化
合物が使用される場合には、反応は、当技術分野
で知られている通り、脱水剤、典型的にはジシク
ロヘキシルカルボ−ジイミド又はＮ，N′−カル
ボニルジイミダゾールの存在下に行なわれ、一方
R′がハロゲン原子である式の化合物が使用さ
れる場合には、反応は好ましくは、生成されるハ
ロゲン化水素と結合する有機窒素塩基の存在下に
行なわれるのが好ましい。この後者の場合には、
塩基としても作用する溶媒の使用が好ましい。か
かる好ましい溶媒の例はピリジン及びそのＣ−メ
チル化類似体、たとえばコリジン、ピコリン及び
それらの混合物である。 しかしながら、本発明の好ましい態様に従え
ば、Ａが少なくとも二つの炭素原子の炭化水素鎖
である場合には、ステロイド−オキサゾールの
21−ヒドロキシ基のエステル化はアルコールを
塩基性触媒の存在下に有機溶媒中でジカルボン酸
の環状無水物と反応させることによつて行なわれ
る。実際、この方法は何ら追加の保護基脱離工程
を必要とすることなしにＭが水素である化合物
の直接の生成を可能とする。両方の場合に、Ｍが
製薬学的に許容し得るカチオンである化合物が
所望される場合に、このようにして得られた対応
する酸から常用の方法によつて製造することがで
きる。 この反応において好適に使用できる有機溶媒
は、前記溶媒、即ち、ハロゲン化低級脂肪族炭化
水素、アセトン、酢酸エチル、ジメチルホルムア
ミド、アセトニトリル等であり、一方４−（Ｎ，
Ｎ−ジメチルアミン）−ピリジンは好ましい塩基
性触媒である。或いは、ピリジン、コリジン、ピ
コリン及びそれらの混合物の如き塩基性溶媒を反
応触媒及び塩基性試薬として作用するように都合
良く使用することができる。反応は化学量論的量
を越える過剰の無水物を使用して−15℃乃至40℃
間の温度で行なわれる。この過剰は出発ステロイ
ドオキサゾールの約0.1モル乃至約５モルの割
合の範囲とすることができる。次いで得られる生
成物を熟練した化学者にとつて完全に周知の通常
の方法に従つて回収する。この工程は、一般に希
釈した酸溶液及び水の反応混合物を洗浄し、次い
で適当な溶媒から最終生成物を晶出することより
成る。塩基性有機溶媒が使用される場合には、反
応混合物を水性鉱酸中に注ぎ、固体を分離し、そ
して得られるエステルを水性塩基性溶液に溶解す
ることによつて精製し、水性塩基性溶液と混和性
の有機溶媒による抽出によつて不溶性有機残留物
を分離し、そして塩基性溶液を希釈した鉱酸で酸
性化することによつて生成物を遊離酸の形態で回
収し、場合によつては続いて生成物を有機溶媒で
抽出することによつて最終生成物を回収すること
が好ましい。次いでかくして得られた生成物を適
当な溶媒から結晶化することができる。 Ｍが製薬学的に許容し得るカチオンである化合
物が所望される場合には、それは適当に選ばれ
た塩基又は対応する炭酸塩又は重炭酸塩で遊離酸
の溶液を中和することによつて反応生成物として
直接に単離してもよい。 本発明の化合物はそれらの治療学的活性を決定
するために行なわれる薬理学的試験において高度
に有効であることが示された。 例として、ラツト（静脈内）におけるカラゲー
ニン誘発の浮腫試験（carrageenin−induced
oedema test）において、11β，21−ジヒドロキ
シ−2′−メチル−5′H−プレグナ−１，４−ジエ
ノ〔17，16−ｄ〕オキサゾール−３，20−ジオン
−21−ヘミスクシネート〔デフラザコート 21−
ヘミスクシネート（deflazacort 21−
hemisuccinate）〕はそれぞれプレドニゾロンヘ
ミスクシネート及びハイドロコーチゾンヘミスク
シネートより15倍及び142倍活性が大であること
が示された。ナイスタチン誘発の浮腫試験
（Nystatin−in−duced oedema test）において、
デフラザコートヘミスクシネート、プレドニゾロ
ンヘミスクシネート及びハイドロコーチゾンヘミ
スクシネートの静脈内経由投与により投与して、
抗炎症的に等活性な割合のデフラザコートヘミス
クシネートは48時間、72時間及び96時間で、上記
基準化合物より長く続く消炎活性（antiphlo−
gistic activity）を示した。マウスにおけるアナ
フイラキシ−シヨツク（anaphylactic shock）
及び内毒素シヨツク（endotoxin shock）に対す
る保護において下記結果が得られた：

【表】 ンヘミスクシネー
ト
副腎切徐した（adrenal ectomized）ラツトに
おける肝糖新生活性（hepatic neoglycogenetic
activity）の試験においても顕著に好ましい結果
が得られた。（デフラザコートヘミスクシネート
はそれぞれプレドニゾロンヘミスクシネート及び
ハイドロコーチゾンヘミスクシネートより約５倍
及び40倍大きい効力（potent）であることを示し
た。副腎切徐したラツトにおける鉱性皮質様ホル
モン効果（mineralocorticoid effects）の評価
は、デフラザコートヘミスクシネートが同じ薬理
学的作用を与える投与量で、プエドニゾロン又は
ハドロコーチゾンヘミスクシネートよりはるかに
少なくナトリウム−カリウム平衡（equilobrium
sodiumpotassium）に影響することを示した。 本発明の化合物は、一般にアンチシヨツク
（anti−shock）、抗アレルギー免疫抑制
（antiallergic immuno−suppressive）及び動脈
内治療に使用される非経口投与用の製薬学的投与
形態の製造に特に有用である。治療学的に有効量
の式の化合物の他に、これらの製剤は生理学的
に許容し得る水性ビヒクルを含有し、そして注射
可能な溶液の形態で又は使用のすぐ前に水性溶媒
と配合する乾燥した可溶性生成物の形態で使用す
ることができる。前者の場合には、溶液は、たと
えばチオグリセロール、チオグリコール酸、クエ
ン酸ナトリウム及びエチレンジアミンテトラ酢酸
二ナトリウム塩の如き安定剤及び保存剤を含有す
ることができる。水性ビヒクルは一般に発熱物質
を含まない二回蒸留した水（bi−dis−tilled
water）又は発熱物質を含まない二回蒸留した水
及びプロピレングリコール及びポリエチレングリ
コールの如き脂肪族グリコールから成る。これら
の溶液は一般に等張性及び人体生理的に適合性の
PHを有する。 後者の場合に、活性成分は一般に凍結乾燥した
製薬学的に許容し得る塩の形態で使用される。 投与単位形態にある治療学的に活性なステロイ
ド−オキサゾール化合物の量は使用された式
（）の化合物及び適用される処置のタイプに依
存する。一般に、非経口投与単位は１〜200mgの
活性成分を含有する。更に特定的には、動脈内処
置のための投与単位は１〜60mgの如き活性成分の
低い量を含有するが、一方筋肉内、皮下又は静脈
内注射のための投与単位は高い量の、典型的には
15〜200mgの活性成分を含有する。 下記実施例は本発明の範囲を限定することなく
本発明のいくつかの態様を更に詳細に説明する。 実施例 １ 11β，21−ジヒドロキシ−2′−メチル−5′H−プ
レグナ−１，４−ジエノ〔17，16−ｄ〕オキサ
ゾール−３，20−ジオン 21−ヘミスクシネー
ト （Ｉ、Ｒ＝Ｈ（β−OH）、R₁＝−CH₃、Ｘ＝
Ｈ、Ａ＝−CH₂−CH₂−、及びＭ＝Ｈ） 無水コハク酸（3.75ｇ）を塩化メチレン（70
ml）中の11β，21−ジヒドロキシ−2′−メチル−
5′H−プレグナ−１，４−ジエノ〔17，16−ｄ〕
オキサゾール−３，20−ジオン（9.98ｇ）の撹拌
した溶液に10℃で加える。 次いでｐ−ジメチルアミノピリジン（0.305ｇ）
を加え、混合物を室温で24時間反応させる。標題
の化合物の生成は溶出系としてクロロホルム：メ
タノール９：１混合物を使用してシリカゲルプレ
ートによる薄層クロマトグラフイー無水コハク酸
（76.9ｇ）の撹拌した懸濁液に、11β，21−ジヒド
ロキシ−2′−メチル−5′H−プレグナ−１，４−
ジエノ〔17，16−ｄ〕オキサゾール−３，20−ジ
オン（76.9ｇ）を−10℃で少しずつ加える。30分
後温度を20℃に上昇させ、20時間連続して撹拌す
る。次いで反応混合物を氷冷した10％硫酸（１
）に注ぐ。沈殿するゴム状固体（gummy
solod）を集め、そして５％水性NaHCO₃中に溶
解する。かくして得られた水溶液をエチルエーテ
ルで抽出し、エチルエーテルは後ですて、一方残
りの水性層を10％塩酸で酸性にする。沈殿する固
体を酢酸エチル（500ml）で抽出し、有機相を水
で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、乾固する
まで蒸発する。残留物をエチルエーテル（200ml）
で処理し、次いでフイルタ上に集め、上記標題の
化合物82ｇを得る。母液を乾固するまで蒸発し、
エチルエーテルで再び処理して、最終生成物８ｇ
を更に得る。全収率：93.5％。上記標題の化合物
は240℃で溶融する：〔α〕^D ₂₀＝＋81（CHCl₃中Ｃ＝
0.53％）。により追跡することができる。反応が
終了すると、最終溶液を先ず１％水性HCl（20
ml）、次いで水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾
燥しそしてトルエン（70ml）で希釈する。 低沸点溶媒を留去すると上記標題の化合物は結
晶化する。懸濁液を２時間０℃に冷却し、所望の
生成物10.82ｇを採集する。減圧及び冷却下に５
−10mlへの母液の濃縮はガム状結晶の更なる回収
物を得る。この固体を数mlの熱トルエンで粉砕
し、そして生じる更に0.54ｇの上記標題の化合物
を採集した。全収率91％。融点240℃。 実施例 ２ 11β，21−ジヒドロキシ−2′−メチル−5′H−プ
レグナ−１，４−ジエノ〔17，16−ｄ〕オキサ
ゾール−３，20−ジオン 21−ヘミスクシネー
ト （Ｉ、Ｒ＝Ｈ（β−OH）、R₁＝−CH₃、Ｘ＝
Ｈ、Ａ＝−CH₂−CH₂−、Ｍ＝Ｈ） 乾燥ピリジン（380ml）中の微細に分割した元
素分析データ及びＩ、R.、 ¹H NMR及び質量ス
ペクトルは上記の帰属した構造を確認する。出発
の11β，21−ジヒドロキシ−2′−メチル−5′H−プ
レグナ−１，４−ジエノ〔17，16−ｄ〕オキサゾ
ール−３，20−ジオン、融点227−９℃、はメタ
ノール（1750ml）及び塩化メチレン（580ml）の
混合物中に溶解した対応する21−アセテート（98
ｇ）を1NaOH（245ml）で加水分解する（０℃で
15分間）ことによつて得た。 溶媒を留去し、残留物を塩化メチレン（1400
ml）で抽出し、有機溶媒を蒸発除去することによ
つて得られた生成物をｎ−ヘキサン（150ml）の
添加により沸騰アセトン（300ml）から再結晶す
ることによつて精製した。 非経口処法において都合良く使用することがで
きるデフラザコートヘミスクシネートのナトリウ
ム塩は水中にデフラザコートヘミスクシネートを
懸濁させ、懸濁液を化学量論的量の２％水酸化ナ
トリウムで中和し、そしてこのようにして得られ
た溶液を凍結乾燥することによつて製造する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式中、ＲはＨ、（β−OH）基であり、 R₁は炭素数１〜４の低級アルキル基であり、 Ｘは水素原子であり、 Ａは直接の炭素−炭素結合であるか又は１〜４
   個の炭素原子を含有する炭化水素鎖を表わし、そ
   して Ｍは水素又は製薬学的に許容し得るカチオンで
   ある、 の化合物。 ２ ＲがＨ、（β−OH）基であり、R₁が炭素数
   １〜４の低級アルキルであり、Ｘが水素であり、
   Ａが１〜４個の炭素原子のアルキレン鎖であり、
   Ｍが水素又は製薬学的に許容し得るカチオンであ
   る特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ ＲがＨ、（β−OH）基であり、R₁が炭素数
   １〜４の低級アルキルであり、Ｘが水素であり、
   Ａがエチレンであり、Ｍは水素又はナトリウムで
   ある特許請求の範囲第２項記載の化合物。 ４ 11β，21−ジヒドロキシ−2′−メチル−5′H−
   プレグナ−１，４−ジエノ［17，16−ｄ］オキサ
   ゾール−３，20−ジオン−21−ヘミスクシネート
   又は製薬学的に許容し得るその塩である特許請求
   の範囲第１項に記載の化合物。 ５ 11β，21−ジヒドロキシ−2′−メチル−5′H−
   プレグナ−１，４−ジエノ［17，16−ｄ］オキサ
   ゾール−３，20−ジオン−21−ヘミスクシネート
   ナトリウム塩である特許請求の範囲第１項に記載
   の化合物。 ６ 式 式中、ＲはＨ、（β−OH）基であり、 R₁は炭素数１〜４の低級アルキル基であり、 Ｘは水素原子であり、 Ａは直接の炭素−炭素結合であるか又は１〜４
   個の炭素原子を含有する炭化水素鎖を表わし、そ
   して Ｍは水素又は製薬学的に許容し得るカチオンで
   ある、 の化合物を活性成分として含有する非経口投与用
   コルチコステロイド剤。 ７ 11β，21−ジヒドロキシ−2′−メチル−5′H−
   プレグナ−１，４−ジエノ［17，16−ｄ］オキサ
   ゾール−３，20−ジオン−21−ヘミスクシネート
   又は製薬学的に許容し得るその塩を活性成分とし
   て含有する特許請求の範囲第６項に記載の非経口
   投与用コルチコステロイド剤。