JPH0116807B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は特に牛の治療のためのデポ剤
（depotbody）およびその製法に関する。このデ
ポ剤は皮膚例えば牛の鼻粘膜に活性物質を適用す
るのに適している。 これらの活性物質を長時間にわたつて投与する
のに適した活性物質を含有するデポ剤を提供する
ことが本発明の目的である。このデポ剤は例えば
ドイツ特許第2125464号明細書に記載されている
ような装置により活性物質を投与するのに特に使
用されるべきである。この適用には、特別に厳格
な要件が充足されなければならない。活性物質、
その薬用量および投与時間は現行の医学的理由に
より固定される。鼻前庭の粘膜への適用で必然的
に生じる活性物質の損失は活性物質の量を増大さ
せることにより補われるべきで、このことは投与
の場所の空間が限られているのでデポ剤中の活性
成分の濃度が高いことを要する。活性物質の放出
はその性質および担体物質の性質の如何によりそ
して実質上高い割合で正確に制御されうる方法
で、長時間例えば６週間ないし３ケ月間にわたつ
て投薬されるべきである。数週間あるいは数ケ月
の滞留期間では使用される物質の薬理学的耐容性
ならびに非刺激性挙動に関して特に厳格な要件に
合致していなければならない。牛の飼料摂取習慣
のゆえに、これら薬剤形態はそれらの滞留時間、
鼻の分泌および飼料成分例えば仔牛の場合に牛乳
飼料に対して抵抗性でなければならない。機械的
歪みに対する抵抗もさらに必要である。何故なら
ばデポ剤は動物の鼻における長い滞留期間の間か
かる種類の歪みに遭遇するからである。これらす
べての要件を考慮に入れると、この薬剤の形態は
さらに一般的に安定であり且つ経済的に製造され
うるべきである。 本発明によれば、この目的は活性成分、シリコ
ーンゴムおよび所望ならば固体の添加剤に加え、
シリコーンゴムに関して２〜50重量％の放出促進
性物質あるいはかかる物質の混合物を含有してい
るシリコーンゴムをベースとするデポ剤を提供す
ることにより達成される。 本発明のデポ剤は活性物質を単位時間当り予め
定められた量において放出し、他方それら自体は
投与の実際上全時間中寸法的に安定に残存してい
る。担体物質は生理学的に受容されうるシリコー
ンゴムに基いており、それは例えば定められた純
度要件に合致していなければならない。使用され
るべき助剤のみならずデポ剤の形状および表面特
性は投与部位の解剖学的条件、生物薬学的要件お
よび経済的製造の実行可能性の見地さら選択され
る。 デポ剤は例えばドイツ特許第2125464号明細書
記載の装置により活性物質を投与するのに特に適
している。かかる装置は以下では鼻クランプと呼
ばれ、好ましくは各デポ剤について１個のバウ
（bow）と２個のホールド（hold）からなつてい
る。 活性物質を皮膚に適用する代りに、本発明のデ
ポ剤の他の投与形態例えば内部移植が可能であ
る。さらに、本発明による組成物はまだ液体塊の
形態で組織中に注射されてよく、そこで交叉結合
および従つてデポ剤の形成が起る。 シリコーンゴムは化学的不活性、安定性、高い
浸透性およびさらに加工容易性によりすぐれてい
る。さらに微小な収縮および低い膨脹率のような
シリコーンゴムの性質は適用装置にデポ剤を固定
するのに好ましい。 シリコンゴムを活性物質の担体としておよびそ
の放出を制御する目的で使用することは公知であ
る。使用されているシリコーンゴムは過酸化物あ
るいは錫もしくは白金化合物を用いて加硫される
のが好ましい。かかる薬剤形態は体腔中に内部移
植あるいは導入を意図されている。活性物質はシ
リコーンゴム中に溶解もしくは懸濁せしめられ
る。これらの薬剤形態はマトリツクス型あるいは
膜／マトリツクス型である〔例えばP.J.Dziukお
よびB.Cook両氏の「Endocrinology第78巻第208
頁（1966）および米国特許第3279996号明細書参
照〕。 特殊な形態は、ドイツ特許公開公報第2547378
号明細書に記載されているように、所望ならば膜
により包まれている活性物質を含有している乳濁
化された親水溶液系を有するシリコーンゴムのマ
トリツクスである。 デポ剤により充足されるべき要件が厳格なゆえ
に、上記提案に基づくものは不充であることが判
明した。 水にほとんど溶解しないがシリコーンゴムに溶
解する添加剤の中で、驚くべきことに、シリコー
ンゴムに対して２〜50％の濃度で存在している場
合にデポ剤から活性成分の充分な放出を確保する
物質が見出された。さらに、これらの物質はシリ
コーンゴムの機械的性質に影響しないかあるいは
無視できる程度にのみしか影響しない。その添加
はシリコーン塊の粘度を減少させ、従つて活性成
分の濃度を増大させる。従つてこの添加は、対応
する動物における薬剤の治療上活性な濃度を確保
するための上記要件を満足するデポ剤の製造にと
つて重要な条件である。 適当なシリコーンゴムは特に附加あるいは縮合
により交叉結合された単一成分もしくは二成分系
に基づくものである。例えばジメチルポリシロキ
サン〔例えばWacker Chemie社の「シルゲル
（Silgel）」（登録商標）601、成分A9部分および成
分B1からなる附加交さ結合二成分組成物〕、ジメ
チルジフエニル―ポリシロキサン、ジメチルポリ
シロキサノールあるいはシリコーン共重合体に基
づくものである。 放出促進性で生理学的に受容されうるシリコー
ンゴム可溶性の添加剤としては８〜60個の炭素原
子を有する脂溶性で且つほとんど水に溶解しない
アルコール、エステル、エーテルおよびケトンが
好ましい。デポ剤はこれら添加剤の１種もしくは
それ以上（すなわち混合物）を含有している。 活性成分は放出はとりわけ放出促進性物質ある
いはかかる物質の混合物の濃度の如何により、そ
してシリコーンゴム中に溶解されている放出促進
性物質が増大するに伴なつて増大する。このた
め、放出促進性物質としてシリコーンゴム塊中に
充分な溶解度を有するものが使用される。さらに
他の本質的な基準は貯蔵中シリコーンゴム中に適
用濃度で存在している放出促進性物質が非発散性
であることである。従つて濃度はシリコーンゴム
に関して２〜50重量％好ましくは５〜40重量％で
ある。 適当な放出促進性添加剤は例えば２―オクチル
ドデシルアルコール、オレイルアルコール、フエ
ニルエチルアルコールのようなアルコール、ミリ
スチン酸イソプロピルエステル、カプリル酸／カ
プリン酸ラウリルステアリルエステル、ラウリン
酸ヘキシルエステル〔「セチオール（Cetiol）」
Ａ、（登録商標）〕、プロピオン酸ミリスチルエス
テル、イソステアリン酸エチルラウリルエステ
ル、オレイン酸エチルエステル、酢酸フエニルエ
ステル、安息香酸ベンジルエステル、サリチル酸
メチルエステル、ラウリン酸モノ―１，１―プロ
パンジオールエステル、脂肪酸ポリエチレングリ
コールエステル、カプリン酸―１，２―プロパン
ジオールエステル〔「ミグリオール（Miglyol）
840」（登録商標）〕、カプリル酸／カプリン酸グリ
セリンモノエステル、ラウリン酸グリセリンジエ
ステル、酪酸グリセリントリエステル、カプリル
酸／カプリン酸／ラウリン酸グリセリントリエス
テル（ミグリオール812）、酢酸／ステアリン酸／
オレイン酸グリセリントリエステル、アジピン酸
ジブチルエステル、セバシン酸ジブチルエステ
ル、フタル酸エステル、クエン酸トリエチルエス
テル〔「シトロフレツクス（Citroflex）２」、（登
録商標）〕のようなエステル、ジデシルエーテル、
脂肪族アルコールポリエチレングリコールエーテ
ル、アルキルアリールポリエチレングリコールエ
ーテルのようなエーテル、アニソール、あるいは
メチルノニルケトンのようなケトンである。 これらの理由から、ミリスチン酸イソプロピル
エステル、ラウリン酸ヘキシルエステルあるいは
カプリル酸／カプリン酸―１，２―プロパンジオ
ールエステル型の平均分子量を有する脂肪酸エス
テル、あるいはジデシルエーテル型の平均分子量
のエーテルの添加が好ましい。 活性成分の放出を刺激するかかる物質の添加
は、その動物が人間の飼料とされることを意図さ
れている場合に残留問題に遭遇することなく、鼻
クランプを用いて同化剤のような活性化合物を充
分量に動物に長期間にわたつて投与することを可
能ならしめる。 デポ剤は１種もしくはそれ以上の活性成分を含
有している。これは完全にあるいは部分的にシリ
コーンゴムにより包まれており、そして溶解もし
くは分散形態で存在してよく、あるいは全く活性
物質からなるかもしくは他の添加剤を含めもしく
は含まずして例えば結晶、顆粒、粉末としてそれ
を含有している多少とも寸法の大きい粒子の形で
存在していることができる。シリコーンゴム中に
均質に分配されることは必要でない。反対に、未
溶解あるいは未分散形態における活性物質がデポ
剤の一つもしくはそれ以上の小室中に存在してよ
い。あるいはまたそれも１個もしくはそれ以上の
錠剤の形でデポ剤中に存在してよく、この錠剤は
加えてポリエチレングリコールおよび他の助剤を
含有していてよい。しかしながら、デポ剤がシリ
コーンゴムによつて部分的に包まれているただ１
個の錠剤を含有していることが推奨される。 シリコーンゴムをベースとする本発明のデポ剤
は特に鼻クランプを用いて粘膜に適用されるのが
好ましい。それらの弾性のゆえに相当する装置の
総体的弾性を増大させ従つて耐容性および抗刺激
性質を改良させるという利点を有する。かかる薬
剤形態は例えばステロイドホルモンの適用に適し
ているが、これらは抗生物質、化学療法剤、プロ
スタグランジンあるいはビタミンのような他の活
性物質にも用いられる。 牛の鼻前庭の粘度に適用される活性物質とし
て、天然、部分合成もしくは合成起原の同化剤が
特に重要である。というのはこれらは肉の形成を
刺激し従つて屠殺品質を改良する。適当な同化剤
は例えば所望ならばエストラジオール17βのよう
なエストロゲンと組み合せたテストステロンある
いはトレンボロンである。これら化合物はアルコ
ールの形かあるいはエステルもしくはエーテルの
ようなその誘導体の形で使用されうる（例えばド
イツ特許出願公開第2323615号公報明細書参照）。 このデポ剤は動物の予防および治療上の処置に
適している。 本発明のデポ剤はそれらの適用の如何に応じて
種々の形をとることができる。これらは多少とも
丸いか、立方形あるいは方形、円筒状、楕円形、
卵形あるいは任意の他の形をとつてよく、他方そ
れらの表面は平滑であるかあるいは造形されてい
てよい。鼻前庭に適用される場合、これらは粘膜
と近接して接触し、且つ呼吸を妨害してはならな
い。鼻前庭に適用されるデポ剤は同じかまたは相
異なつていてよい。 デポ剤の調製は加硫に先立ちシリコーンゴム塊
中に放出促進性物質を溶解させ、包み、活性成分
を溶解もしくは分散させ、終極的には交叉結合さ
せることからなる。 デポ剤の組成および製造、ならびに生体外にお
ける活性成分の放出についての試験および結果は
実施例１〜３に記載されている。動物の大きさ、
すなわちその鼻前庭の寸法に応じてデポ剤の寸法
および活性成分の投薬量はそこに示されている値
とは異なつてよく、さらにこのことは活性成分の
放出測定法の変更を生じる。実施例は本発明を説
明するだけのために掲げられている。動物試験に
おける本発明のデポ剤の活性は実施例４に示され
ている。 実施例 １ 16個のデポ剤の製造 ａ ジメチルポリシロキサン（附加交叉結合）
10.712ｇ（成分Ａ）をカプリル酸／カプリン酸
―１，２―プロパンジオールエステル（放出促
進性物質20％に相当）2.967ｇと混合する。ジ
メチルポリシロキサン1.192ｇ（成分Ｂ）をこ
の混合物中に加える。脱気するために、バツチ
を撹拌下に真空排気する。真空を中断し、微細
粉末状テストステロン3.200ｇおよび微細粉末
エストラジオール―17β0.320ｇをシリコーン混
合物の表面上に置き、そしてそれを再び真空排
気する。続いて、シリコーン混合物中の固体を
撹拌して分散させる。記載されている操作は室
温で行ないそして10分以内に終了される。撹拌
速度は最大で250rpmである。続いて、この塊
を型中に注ぐ。70℃で30分間処理し、そして電
流を切る。デポ剤は直径15mm、高さ８mmそして
重さ1.15ｇの円筒形を有し、テストステロン
0.2ｇおよびエストラジオール―17β0.02ｇの含
量に相当する。デポ剤の上部表面は球形キヤツ
プの形をしている。下部表面は固定装置を有す
るプラスチツク性物質のプレートにより覆われ
ている。 デポ剤の他の組成は表3.1〜3.5に列挙されて
いる。 実施例 ２ 16個のデポ剤の製造 微細粉末状トレボロンアセテート21ｇ、微細粉
末エストラジオール―17β（遊離のアルコール）
４ｇ、および粉末形態のポリエチレングリコール
4000 26.7ｇを混合し、予め圧縮し、1.5mmのふる
いを通して顆粒状となし、そして圧縮して直径11
mmを有する二面錠剤となす。 ジメチルポリシロキサン（附加交叉結合）（成
分Ａ）10.876ｇをカプリル酸／カプリン酸／ラウ
リン酸グリセリントリエステル（放出刺激性物質
５％に相当）0.636ｇと混合する。ジメチルポリ
シロキサン（成分Ｂ）1.208ｇを加える。脱気の
ためにバツチを５分間撹拌しながら真空排気す
る。 固定装置を備えたプラスチツク性物質のプレー
ト上に錠剤を置き、そして適当な型（モールド）
の中で通気されたシリコーン混合物で包む。40℃
で60分間処理し、そして電流を切る。シリコーン
ゴム層の厚さは２mmである。デポ剤は直径15mm、
高さ８mmおよび重さ1.0535ｇの円筒形を有し、そ
してトレンボロンアセテート0.125ｇおよびエス
トルジオール―17β0.02の含有に相当する。上部
表面は球形キヤツプの形を有する。下部表面は固
定装置を有するプラスチツク性物質のプレートに
より覆われている。他の組成物は表3.6に示され
ている。 実施例 ３ 所望ならばそれぞれ40〜60mgのエストラジオー
ル−17βおよびエストラジオールジアセテートと
組み合せて、210〜280mgのアセテートあるいは
200〜469mgのテストステロンを含有しているデポ
剤からの活性成分の放出について生体外試験法を
次に示す。 名目容量300mlを有するエレンマイヤーフラス
コ中に各250mlの水を充満する。フラスコの内面
に向つている部分にデポ剤を保持するための固定
装置を備えたすりガラス栓を用いてこれを密閉す
る。固定装置はデポ剤が水に浸漬され、それらと
フラスコの底との距離が１cmであことが確保され
るような長さを有する。このフラスコを培養振盪
機〔例えばブラウン社製空気浴あるいはインフオ
ルス社製水浴〕中で38.5℃において毎分200回の
頻度で撹拌する。 溶離に使用される水は毎日とりかえられる。テ
ストステロンおよびトレンボロンアセテートの含
量はそれぞれ、所望ならば水で希釈したのちに抽
出液中で直接分光測光的に測定される。１週間の
抽出液を合しそしてイオン交換体カラムで濃縮し
たのちエストラジオール―17β含量をダンシルク
ロライドを用いる比色定量により測定する。 異なる組成を有する本発明のデポ剤から活性物
質の放出に関する結果は以下の表に示される。比
較のために放出促進性物質を添加されてないデポ
剤からの放出もさらにこれらの表に示されてい
る。 表3.1は溶解されたほとんど水に溶解しない物
質を含有しているシリコーンゴム型シルゲル601
からの生体外におけるテストステロン放出の比較
を示し、データはおのおの同じ容量で同じ表面を
有する二つのデポ剤に関するものである（実施例
１参照）。

【表】

【表】

【表】

【表】

【表】

【表】 表3.2は溶解されたほとんど水に溶解しない物
質を含有しているジメチル―ジフエニルポリシロ
キサン（以下シリコーンSLM71260と呼ばれる）
をベースとした附加交叉結合二成分系に基づくシ
リコーンゴムからの生体外におけるテストステロ
ン放出の比較であり、このデータはおのおの同じ
容量および同じ表面を有する二つのデポ剤に関す
る（実施例１参照）。

【表】

【表】

【表】

【表】

【表】

【表】

【表】 表3.3は溶解されたほとんど水に溶解しない物
質を含有しているシリコーンゴム型シルゲル601
からの生体外におけるトレンボロンアセテート放
出の比較である。このデータはおのおの同じ容量
および同じ表面積を有する二つのデポ剤に関する
（実施例１参照）。

【表】

【表】 次の表3.4.1は溶解されたほとんど水に溶解し
ない物質を含有しているシリコーンゴム型シルゲ
ル601からの生体外におけるエストラジオール―
17β放出の比較である。このデータはおのおの同
じ容量および同じ表面を有する二つのデポ剤に関
する（実施例１参照）。

【表】

【表】

【表】 次の表3.4.2は溶解された水にほとんど溶解し
ない物質を含有しているシリコーンゴム型
SLM71260からの生体外におけるエストラジオー
ル−17β放出の比較である。このデータはおのお
の同じ容量で同じ表面を有する二つのデポ剤に関
する（実施例１参照）。

【表】

【表】 3.5 表3.5は溶解されたほとんど水に溶解しない物
質を含有しているシリコーンゴム型シルゲル601
からの生体外におけるエストラジオール―17β放
出の比較である。このデータはおのおの同じ容量
および同じ表面を有する二つのデポ剤に関する
（実施例１参照）。

【表】

【表】 表3.6は溶解されたほとんど水に溶解しない物
質を含有しているそれぞれ２mmの層のシリコーン
ゴム型シルゲル601およびシリコーンSLM71260
を通しての生体外におけるトレンボロンアセテー
ト放出の比較である。この表のデータは同じ種類
の二つのデポ剤に関する（実施例２参照）。

【表】

【表】

【表】

【表】 実施例 ４ 本例はテストステロンについて表3.1.2“Ｇ”お
よび表3.2.3“Ｆ”にそれぞれ示されているデポ剤
を使用しそしてエストラジオール―17βについて
表3.4.1“Ｇ”および表3.4.2“Ｆ”にそれぞれ示さ
れているデポ剤を使用して牛乳飼養した貯蔵用仔
牛について活性試験を示す。試験操作は次のとお
りである。 デポ剤を含有しているドイツ特許第2125464号
明細書による鼻クランプを各平均重量75.4Kgおよ
び74.8Kgを有する２群の７匹ずつの牛乳飼養した
仔牛に適用しそのまま６週間保持する。平均重量
76.5Kgを有する６匹の仔牛からなる第３の群は未
処理のままおかれ、対照として用いられる。体重
増加を観察するために、仔牛を14日間隔で３回秤
量し、処理期間中の１群当りの日々の体重増加と
飼料利用（飼料消費：体重増大）を計算する。 第１〜３群（第３群は対照）の日々の体重増
大、飼料利用および累積的な体重増大の結果を以
下の表に示す。

【表】

【表】

【表】 これらの結果により、鼻クランプを用いて投与
される“Ｇ”および“Ｆ”に対するデポ剤を使用
することにより、対照群（群３）の値よりそれぞ
れ仔牛１匹当り14.1Kgおよび15.5Kg多い体重増加
が得られ、さらに対照と比較して約20％の飼料利
用増大が得られることが示される。 累積的な体重増加の個々についての結果はステ
ユーデントＴ試験における１対の比較により統計
学的に得られる（Ｐ＜0.01）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ シリコーンゴムに対して２〜50重量％の８〜
   60個の炭素原子を有するアルコール、エステル、
   エーテルおよびケトンからなる群から選択された
   放出促進性物質あるいは該放出促進性物質の混合
   物を溶解して含有していることを特徴とする、場
   合により固体添加剤を含有している活性成分の持
   続性放出のためのシリコーンゴムベースのデポ
   剤。 ２ 放出促進性物質としてミリスチン酸イソプロ
   ピルエステル、ラウリン酸ヘキシルエステル、カ
   プリル酸／カプリン酸―１，２―プロパンジオー
   ルジエステルあるいはジデシルエーテルからなる
   前記第１項記載のデポ剤。 ３ 放出促進性物質が５〜40重量％の濃度で含有
   されている前記第１項記載のデポ剤。 ４ 附加あるいは縮合により交叉結合している単
   一成分あるいは二成分系に基づくシリコーンゴム
   からなる前記第１項記載のデポ剤。 ５ ジメチルポリシロキサン、ジメチル―ジフエ
   ニルポリシロキサン、ジメチルポリシロキサノー
   ルあるいはシリコーン共重合体に基づくシリコー
   ンゴムからなる前記第１〜４項のいずれかの項に
   記載のデポ剤。 ６ シリコーンゴムにより部分的にもしくは完全
   に覆われている溶解もしくは分散された形態にあ
   る１種もしくはそれ以上の活性物質を包含する前
   記第１項記載のデポ剤。 ７ １個もしくはそれ以上の小室中に１種もしく
   はそれ以上の活性物質を包含する前記第１項記載
   のデポ剤。 ８ １個もしくはそれ以上の錠剤に１種もしくは
   それ以上の活性物質および所望ならばポリエチレ
   ングリコールおよびさらに助剤を包含する前記第
   １項記載のデポ剤。 ９ 活性物質として所望ならばアンドロゲンとエ
   ストロゲンの組み合せとしてのステロイド、抗生
   物質、化学療法剤、プロスタグランジンあるいは
   ビタミンを包含する前記第１項記載のデポ剤。 １０ 活性物質としてテストステロンおよびその
   エステル、トレンボロンおよびそのエステルを所
   望ならばエストラジオール−17βおよびそのエス
   テルと組み合せて包含している前記第１項または
   第９項記載のデポ剤。 １１ 牛の鼻前庭の粘膜に適用するのに適した前
   記第１項記載のデポ剤。 １２ 牛の鼻前庭の粘膜上にデポ剤を固定する装
   置との接合に適した前記第１項記載のデポ剤。 １３ 加硫前にシリコーンゴム塊にシリコーンゴ
   ムに対して２〜50重量％の８〜60個の炭素原子を
   有するアルコール、エステル、エーテルおよびケ
   トンからなる群から選択された放出促進性物質あ
   るいは該放出促進性物質の混合物を溶解させ、活
   性成分を覆い、溶解もしくは分散させ、続いて加
   硫することからなる、シリコーンゴムに対して２
   〜50重量％の上記放出促進性物質あるいは該放出
   促進性物質の混合物を溶解して含有していること
   を特徴とする、場合により固体添加剤を含有して
   いる活性成分の持続性放出のためのシリコーンゴ
   ムベースのデポ剤の製法。