JPH0118884B2

JPH0118884B2 -

Info

Publication number: JPH0118884B2
Application number: JP56028378A
Authority: JP
Inventors: Kunio Kihara; Hideo Toda; Motokuni Mori; Koji Sato
Original assignee: Mitsubishi Kasei Corp; Mitsubishi Petrochemical Co Ltd
Current assignee: Mitsubishi Chemical Corp
Priority date: 1981-03-02
Filing date: 1981-03-02
Publication date: 1989-04-07
Also published as: DE3141587A1; IT8124621A0; DE3141587C2; GB2093848B; IT1139271B; GB2093848A; JPS57142920A; FR2500752A1; US4412011A; FR2500752B1

Description

【発明の詳細な説明】

本発明はコレステロール低下剤に関するもので
あり、さらに詳しくはイミダゾリウム塩を官能基
とする陰イオン交換樹脂を主成分とするコレステ
ロール低下剤に関するものである。陰イオン交換樹脂を、血中コレステロールを低
下させるためのいわゆるコレステロール低下剤と
して応用することは既に知られている（コレスチ
ラミン；米国特許第3499960号、同第3780171号、
英国特許第929391号、特開昭53―10386）。陰イオ
ン交換樹脂の服用により血中コレステロールが低
下する機序は次の様に考えることができる。すな
わち、塩基性陰イオン交換樹脂は腸管内に存在す
る胆汁酸を吸着固定して胆汁酸が再吸収されるこ
とを妨げ、肝臓において胆汁酸と平衡関係にある
コレステロールの胆汁酸への変換が促進され、そ
の結果、血中コレステロールが低下する。従来、コレステロール低下剤として用いられて
いる塩基性陰イオン交換樹脂の代表的なものは脂
肪族第四級アンモニウム塩を官能基として有する
イオン交換樹脂である（米国特許第3499960号、
同第3780171号）。この脂肪族第四級アンモニウム
塩を官能基とするイオン交換樹脂は、架橋重合体
上に導入されたハロアルキル基に脂肪族第三級ア
ミンを反応させることにより製造されるが、得ら
れた陰イオン交換樹脂には、脂肪族アミン特有の
悪臭がつきまとい、そのままでは実用に供するこ
とはできない。そこで、実際には、陰イオン交換
樹脂表面にコーテイングを施すことによりその悪
臭を低減せしめているが、表面コーテイングによ
るイオン交換容量の低下のため服用量の増大を余
儀なくされている。また、かかる従来の陰イオン
交換樹脂は、無機イオン存在下での胆汁酸の選択
的吸着能が低いという欠点を有していた。本発明の目的は悪臭がなく、胆汁酸に対して高
い選択的吸着能を有する塩基性陰イオン交換樹脂
を主成分とするコレステロール低下剤を提供する
ことにある。本発明のコレステロール低下剤の主成分として
用いられる塩基性陰イオン交換樹脂は、次式〔Ａ〕：〔式中、R_1aは炭素数１〜12のアルキル基、炭
素数６〜８のアリール基、炭素数７〜８のアラル
キル基又は―CH₂CH（OH）CH₂Cl基を表わし；
R_2aは水素原子、炭素数１〜17のアルキル基、炭
素数６〜８のアリール基又は炭素数７〜８のアラ
ルキル基を表わし；R_3aは炭素数１〜３のアルキ
レン基、炭素数２〜３のアルキレンカルボニル基
又はカルボニル基を表わし；R_4aは水素原子、メ
チル又はエチル基を表わし；Ｘはハロゲンイオ
ン、水酸イオン又は1/2（硫酸イオン）を表わ
す。〕で示される構造単位10〜95モル％；次式〔Ｂ〕：〔式中、R_1bは水素原子、メチル基又はエチル
基を表わし；R_2bは炭素数６〜８のアリール基、

【式】基（但し、R₃は水素原子；炭素数１〜６のアルキル基；グリシジル基を表わす。）又
はアシルオキシ基を表わす。〕で示される構造単位０〜90モル％；次式〔Ｃ〕：〔式中、R_1cは水素原子又はメチル基を表わ
し；R_2cは炭素数６〜８のアリーレン基、炭素数
１〜12のアルキレン基又は

【式】基（但しｎ＝１〜８）を表わす。〕で示される構造単位0.1〜10モル％から構成され、
65〜90％の含水率を有する水不溶性の陰イオン交
換樹脂である。上記の陰イオン交換樹脂において、式〔Ａ〕で
示される構造単位を与える単量体は、本発明の目
的を達成するために最も重要な役割りを果す部分
である。式〔Ａ〕で示される構造単位中の置換基R_1a，
R_2a，R_3a，R_4a及びＸは、上記に定義したとお
りであるが、更に具体的に説明すると、R_1aは、
メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、
ヘキシル、ドデシル等の炭素数１〜12のアルキル
基；フエニル；トリル、キシリル等の炭素数６〜
８のアリール基；ベンジル、フエネチル等の炭素
数７〜８のアラルキル基；又は―CH₂CH（OH）
CH₂Cl基である。 R_2aは、水素原子；メチル、エチル、プロピ
ル、ブチル、ヘキシルデシル、ドデシル、ペンタ
デシル、ヘプタデシル等の炭素数１〜17のアルキ
ル基；フエニル、トリル、キシリル等の炭素数６
〜８のアリール基；ベンジル、フエネチル等の炭
素数７〜８のアラルキル基である。 R_3aは、メチレン、エチレン、プロピレン基で
ある炭素数１〜３のアルキレン基；メチレンカル
ボニル、エチレンカルボニル等の炭素数２〜３の
アルキレンカルボニル基；又はカルボニル基であ
る。Ｘは、臭素イオン、塩素イオン等のハロゲン
イオン；水酸イオン；又は1/2（硫酸イオン）で
ある。式〔Ｂ〕で示される構造単位中の置換基R_1b及
びR_2bは、上記に定義したとおりであるが、この
うちR_2bを更に具体的に説明すると、フエニル、
トリル、キシリル等の炭素数６〜８のアリール
基；カルボキシル、メトキシカルボニル、エトキ
シカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシ
カルボニル、ペンチルオキシカルボニル，、ヘキ
シルオキシカルボニル、グリシジルオキシカルボ
ニル等の

【式】基（但し、R₃は水素原子；炭素数１〜６のアルキル基；グリシジル基を表わ
す。）又はアシルオキシ基である。式〔Ｃ〕で示される構造単位中の置換基R_1c及
びR_2cは、上記に定義したとおりであるが、この
うちR_2cを更に具体的に説明すると、フエニレン、
トリレン、キシレン基の炭素数６〜８のアリーレ
ン基；メチレン、エチレン、トリメチレン、テト
ラメチレン、ペンタメチレン、ヘプタメチレン、
デカメチレン、ドデカメチレン基等の炭素数１〜
12のアルキレン基又は

【式】

【式】基等の

【式】基（但しｎ＝１〜８）である。これらの置換基で特定される陰イオン交換樹脂
を構成する高分子物質は、該高分子物質が水不溶
性でかつ含水率65〜90％となるように架橋され
る。本発明の好ましい陰イオン交換樹脂の具体例は
次のとおりである。

【表】本発明のイミダゾリウム塩を官能基として有す
る陰イオン交換樹脂は、本発明者等により既に出
願された特開昭52−151682号公報及び特願昭54−
50404号明細書（陰イオン交換樹脂及びその製法）
（特公昭62−28696号公報参照）に記載の方法によ
つて製造することが可能である。すなわち、イミ
ダゾリウム塩を官能基とする陰イオン交換樹脂
は、架橋重合体にイミダゾール類を導入して製造
される。重合体はイミダゾール類と反応する基を持つべ
く予め調製された架橋樹脂である。イミダゾール類と反応する基としては、ハロア
ルキル基、酸ハロゲン基、等がある。このような官能基を持つ架橋重合体（官能性架
橋重合体ということがある）の製造法の一つは、
所望官能基を持つスチレン系単量体（官能基単量
体ということがある）を架橋性単量体と共に、必
要に応じて他のエチレン性不飽和単量体と共に、
ラジカル重合その他の連鎖重合をさせる方法であ
る。重合手段自身は当業者に公知の任意のもので
よく、具体的には、たとえばラジカル重合開始剤
として過酸化物またはアゾ化合物を用いて乳化重
合、懸濁重合その他によつて実施すればよい。官
能基を有する単量体としては、ハロアルキルスチ
レン（ハロゲンは塩素、臭素またはヨウ素が適当
であり、アルキル基はC₁〜C₃が適当である）、た
とえばクロルメチルスチレン、プロムメチルスチ
レン等、がある。このような官能性単量体、架橋性単量体と共重
合させることができる非架橋性エチレン性不飽和
単量体としては、芳香族ビニル化合物たとえばス
チレン、核ないし側鎖メチルスチレン（たとえば
α―メチルスチレン、ビニルトルエン、ビニルキ
シレン）、核ないし側鎖エチルスチレン、アクリ
ル酸アルキルエステル（アルキル基はC₁〜C₆程
度）、メタクリル酸アルキルエステル（アルキル
基はC₁〜C₈程度）、メタクリル酸グリシジルエス
テル、酢酸ビニル、その他の１種又は２種以上が
ある。架橋性単量体としては、エチレン性不飽和結合
を少くとも２個有するものが好適であり、具体的
には、例えばジビニルベンゼン、トリビニルベン
ゼン、ジビニルトルエン、ジビニルキシレン、ジ
アクリル酸エチレングリコール、ジメタクリル酸
エチレングリコール、ジアクリル酸ジエチレング
リコール、ジメタクリル酸ジエチレングリコール
及び他のアクリル又はメタクリル酸ポリエチレン
グリコールなどがあげられる。官能性単量体と非官能性単量体と架橋性単量体
の３者の量比は、10〜95：０〜90：0.1〜５（モル
比）が用いられるが、好ましくは20〜92：10〜
80：0.3〜５、更に好ましくは、20〜92：10〜
80：0.5〜2.4（モル比）である。官能基を持つ架橋重合体の製造法の他の一つ
は、上記の方法において官能性単量体の代りに当
該官能基に転換しうる基を持つ単量体を使用する
方法である。この場合に、官能基に転換しうる基
としては、カルボン酸エステル基がある。重合
後、加水分解および酸ハロゲン化によつて、官能
基の一つである酸ハロゲン基に転換することがで
きる。官能性架橋重合体の他の一つの製法は、官能基
を持たない架橋重合体をつくつてから官能基を事
後的に導入する方法である。たとえば、スチレン
とジビニルベンゼンとの共重合体をクロルスルホ
ン酸と反応させてクロルスルホン基を導入し、あ
るいは公知の方法でクロルメチル基を導入するこ
とができる。上記のような官能基を有する架橋重合体と反応
さす１つの手法に用いられるイミダゾール類は、
下記一般式で表わされる。

【式】（ここで、R_1aは炭素数１〜12のアルキル基、
炭素数６〜８のアリール基、又は炭素数７〜８の
アラルキル基を表わし；R_2aは水素原子、C₁〜
C₁₇のアルキル基、または炭素数６〜８のアリー
ル基、又は炭素数７〜８のアラルキル基を表わ
す。）またアリール基はフエニル、トリルまたはキシ
リル基がふつうである。このようなイミダゾール
類の具体例を挙げれば、下記の通りである。即
ち、１―メチルイミダゾール、１―エチルイミダ
ゾール、１―プロピルイミダゾール、１，２―ジ
メチルイミダゾール、１―ベンジル―２―メチル
イミダゾール等である。架橋重合体のイミダゾール類によるアミノ化反応ハロアルキル基を有する架橋重合体と１―置換
イミダゾール類との反応は両者を溶媒中で加熱す
ることにより行なわれる。両者の使用量は、イミ
ダゾール類の量がこれと反応する架橋重合体中の
ハロアルキル基に対して0.5モル以上となるよう
に適当に選ばれる。反応温度には制限はないが、
一般に高温の方が反応速度が大きいので、50℃程
度以上（上限は200℃程度）が好ましい。反応媒体となる溶媒は、所与のイミダゾール類
が溶解する任意のものが使用可能である。具体的
にはメタノール、エタノール、ブタノール、ジオ
キサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシド等がある。これらは
イミダゾール類に対する良溶媒の一例であるが、
これらのイミダゾール類の溶媒ないし非溶媒とを
併用してその溶解能を調節することもできる。反
応終了後、別し、適当に洗浄して目的の樹脂を
得る。架橋重合体へのイミダゾール類の導入は上記の
方法のほか、次の方法を採用することもできる。即ち、イミダゾールの化合物の前記一般式にお
いて、R_1aがＨのイミダゾールを用いて、これを
架橋性重合体に結合させた後、イミダゾール環を
エピハロヒドリンで変性してイミダゾリウム塩と
する方法が用いられる。または上記方法のほか、次の方法を採用するこ
ともできる。すなわち、イミダゾール化合物の前
記一般式において、R_1aがＨのイミダゾールを用
いて、これを架橋重合体に結合させた後、炭素数
１〜３のアルキルハライドまたは、炭素数７〜８
のアラルキルハライドを附加することにより、イ
ミダゾリウム塩とする方法が用いられる。具体的な例としては、ハロアルキルスチレン10
〜95％、スチレン０〜90％、ジビニルベンゼン
0.1〜５％とを重合させることによつて架橋重合
体を生成し、上記の反応により陰イオン交換樹脂
を得る。得られた陰イオン交換樹脂は次の特性を
有する。イオン交換容量：1.0〜4.0meq／ｇ・乾燥樹脂含水率：65〜90％（ｇ／ｇ・湿潤樹脂）粒径：50メツシユ篩通過これら各種特性は、下記する製造例１に記載し
た測定法に基づいて測定された。本発明のイミダゾリウム塩を官能基として有す
る陰イオン交換樹脂の本質的な特徴は、下記試験
例において具体的に示されているが、第１に胆汁
酸吸着活性が高い（無機イオンの存在下でも高
い）、第２に無臭であることにある。イミダゾリウム塩の胆汁酸選択吸着（無機イオ
ン共存下）の理由は、イオン交換平衡係数の測定
により明らかとなつた。すなわち、それはイミダ
ゾリウム塩を官能基として有する樹脂は、脂肪族
アンモニウム塩を官能基として有する樹脂に比べ
て、無機イオン（リン酸イオン）に対する親和性
が小さく、かつ胆汁酸に対する親和性が大である
という事実に帰因する。次に、本発明の陰イオン交換樹脂の急性毒性に
ついて説明する。 ICR―JCL系マウスを用い、１％トラガント溶
液を分散媒とした懸濁液にて経口投与し、１週間
後の死亡率からLD₅₀値を求めたところLD₅₀は５
ｇ／Kg以上であつた。本発明のコレステロール低下剤の投与量は成人
１日量１〜30ｇ、好ましくは２〜10ｇであり、通
常は、毎日、２〜３回に分けて使用する。本発明のコレステロール低下剤を人体に投与す
るにあたつては、経口投与、坐剤等が用いられる
が、経口投与が最も好ましい。経口投与の場合
は、水またはその他の液体中に懸濁した状態で食
前に服用するとよい。以下に本発明の製造例、試験例を掲げて、本発
明をさらに詳細に説明し、その効果を明らかにす
る。製造例１クロルメチルスチレン60ｇ（0.4モル）、スチ
レン39.5ｇ（0.37モル）、ジビニルベンゼン
（純度55％）0.9ｇ（3.7×10^-3モル）及びアゾビ
スイソブチロニトリル１ｇから成る均一混合溶
液を、塩化ナトリウム３ｇ、ポリビニルピロリ
ドン（平均分子量：3.6×10⁴）1.5ｇ、ピロリン
酸ナトリウム0.3ｇを水300mlに溶解した水溶液
中に導入した。この系を充分に撹拌してモノマ
ーを均一に分散し、窒素ガスを導入しながら、
80℃で６時間加熱し反応を行なつた。生成した
共重合体粒子を別し、水洗した後、加熱して
過剰の溶媒及び水を除去し乾燥した。生成した
共重合体は無色透明の球状であり、その収量は
87ｇであつた。次に上記の共重合体50ｇを１，２―ジメチル
イミダゾール18.9ｇ（0.2モル）、エタノール
200mlとともに、撹拌機及び還流冷却器を備え
たフラスコに入れ、80℃で８時間加熱した。反
応後、過し、得られた固体をエタノールで洗
浄した。ついで加熱乾燥した後、ボールミルで
粉砕した。得られた陰イオン交換樹脂（CR―１と略記
する）は下記の特性を有していた。イオン交換容量：29meq／ｇ・乾燥樹脂含水率：85％（ｇ／ｇ・湿潤樹脂）細孔容積0.1c.c.／ｇ以下粒径：150メツシユ篩通過上記の諸特性は、以下に示す方法によつて求め
られたものである。イオン交換容量：中性塩分解能と中弱塩基容量の
和で示される総交換容量の値である。イ中性塩分解能：樹脂を約３ｇとり、1.0N―
NaOH溶液100mlに５時間浸漬した後、中性に
なるまで水洗する。減圧乾燥後、乾燥樹脂２〜
３ｇを精秤し（この重量をＡｇとする）これに
0.5N―NaCl溶液100mlを加え、４時間撹拌後
１夜放置する。吸引過を行なつた後、液を
0.1N―HCl溶液で滴定する（このときの滴定
に要した0.1N―HCl溶液の量をＢmlとする）。中性塩分解能（meq／ｇ）＝Ｂ×（HCl溶液の力価）／10A ロ中弱塩基容量：ロート上に残存した樹脂を
0.2N―HCl溶液100ml中に入れ一夜放置後、上
澄み液10mlをとり0.1N―NaOH溶液で滴定す
る（このときに要した0.1N―NaOH溶液の量
とＣmlとする）。さらに、上記0.2N―HCl溶液
10mlをとり、これを0.1N―NaOH溶液で滴定
した後（このときに要した0.1N―NaOH溶液
の量をＤmlとする）、次式により中弱塩基容量
を求める。中弱塩基容量（meq／ｇ）＝（Ｄ―Ｃ）×（NaOH溶液の力価）／Ａ含水率：イオン交換樹脂５〜10ｇを純水中に一昼
夜浸漬し、ロート上で樹脂層表面に亀裂が入る
まで吸引過を行ない、含水樹脂の重量
（Wa）を測定する。50℃で８時間減圧乾燥後
の樹脂の重量（Wb）を測定し、次式から含水
率（％）を求めた。含水率（％）＝（Wa―Wb）／Wa×100 細孔容積：カルロ、エルバー（CARLO
ERBA）社製マーキユリー・プレツシヤー・
ポロシメータ（Mercury Pressure
Porosimeter）を用いて樹脂を乾燥状態で測定
し、微細孔に圧入された水銀量から細孔容積を
求めた。粒径：乾燥した樹脂を、アルフレツドフリツシユ
社製のボールミルを用いて１〜２時間粉砕し、
粉砕された樹脂を電磁式実験用篩振盪機にて所
定の粒度（150メツシユ篩通過）に篩分けした。以下に示す製造例において得られた陰イオン交
換樹脂の特性も上記の測定法によつて求められ
た。製造例２スチレン38ｇ（0.36モル）、ジビニルベンゼン
3.6ｇ（1.5×10^-2モル）を使用したほかは製造例
１―）と同様にして得られた共重合体50ｇを、
１，２―ジメチルイミダゾール18.9ｇ（0.20モ
ル）、エタノール200mlと共に撹拌機及び還流冷却
器を備えたフラスコに入れ、80℃で８時間加熱を
行なつた。反応後、過を行なつて、得られた固
体をエタノールで洗浄し、乾燥後粉砕した。得られた陰イオン交換樹脂（CR―２と略記す
る）は、下記の特性を有した。イオン交換容量：2.9meq／ｇ・乾燥樹脂含水率：78％（ｇ／ｇ・湿潤樹脂）細孔容積0.1c.c.／ｇ以下粒径：150メツシユ篩通過製造例３クロルメチルスチレン60ｇ（0.4モル）、スチ
レン36ｇ（0.34モル）、ジビニルベンゼン7.2ｇ
（３×10^-2モル）から成る均一混合溶液を、過
硫酸カリウム１ｇ、ドデシル硫酸ナトリウム１
ｇを水250mlに溶解した水溶液中に導入した。
この系を充分に撹拌してモノマーを均一に乳化
させ、窒素ガスを導入しながら60℃で６時間加
熱して反応を行なつた。重合後、このエマルジ
ヨンをCaCO₃水溶液中に入れて塩析を行ない、
別後、水洗して乾燥した。生成した共重合体
は白色の325メツシユ篩通過の粉末であり、そ
の収量は98ｇであつた。次に上記の共重合体50ｇを１，２―ジメチル
イミダゾール18.9ｇ（0.2モル）、水200mlと共
に撹拌機及び還流冷却器を備えたフラスコに入
れ、製造例１―）と同様に反応させて後処理
を行なつた。得られた陰イオン交換樹脂（CR―３と略記
する）は下記の特性を有した。イオン交換容量：2.8meq／ｇ・乾燥樹脂含水率：67％（ｇ／ｇ・湿潤樹脂）細孔容積0.1c.c.／ｇ以下粒径：325メツシユ篩通過製造例４製造例２において得られた共重合体10ｇを１―
ベンジル―２―メチルイミダゾール6.7ｇ（0.04
モル）、エタノール40mlと共に製造例１―）と
同様に反応させ、後処理を行なつた。得られた陰イオン交換樹脂（CR―４と略記す
る）は下記の特性を有した。イオン交換容量：2.7meq／ｇ・乾燥樹脂含水率：77％（ｇ／ｇ・湿潤樹脂）細孔容積0.1c.c.／ｇ以下粒径：150メツシユ篩通過製造例５製造例２において得られた共重合体10ｇを１―
エチル―２―ウンデシルイミダゾール9.8ｇ
（0.04モル）、エタノール40mlと共に製造例１―
）と同様に反応させ、後処理を行なつた。得られた陰イオン交換樹脂（CR―５と略記す
る）は、下記の特性を有した。イオン交換容量：2.2meq／ｇ・乾燥樹脂含水率：74％（ｇ／ｇ・湿潤樹脂）細孔容積0.1c.c.／ｇ以下粒径：150メツシユ篩通過製造例６クロルメチルスチレン30ｇ（0.2モル）、スチレ
ン68ｇ（0.65モル）、ジビニルベンゼン3.6ｇ（1.5
×10^-2モル）を使用したほかは製造例１―）と
同様にして得られた共重合体50ｇを１，２―ジメ
チルイミダゾール14.2ｇ（0.15モル）、エタノー
ル200mlと共に製造例１―）と同様に反応させ、
後処理を行なつた。得られた陰イオン交換樹脂（CR―６と略記す
る）は、下記の特性を有した。イオン交換容量：2.4meq／ｇ・乾燥樹脂含水率：66％（ｇ／ｇ・湿潤樹脂）細孔容積0.1c.c.／ｇ以下粒径：150メツシユ篩通過製造例７クロルメチルスチレン75ｇ（0.5モル）、スチレ
ン23ｇ（0.22モル）、ジビニルベンゼン3.6ｇ（1.5
×10^-2モル）を使用したほかは製造例１―）と
同様にして得られた共重合体50ｇを１，２―ジメ
チルイミダゾール23.7ｇ（0.25モル）、エタノー
ル200mlと共に、製造例１―）と同様に反応さ
せ、後処理を行なつた。得られた陰イオン交換樹脂（CR―７と略記す
る）は、下記の特性を有した。イオン交換容量：3.5meq／ｇ・乾燥樹脂含水率：81％（ｇ／ｇ・湿潤樹脂）細孔容積0.1c.c.／ｇ以下粒径：150メツシユ篩通過製造例８ジエチレングリコールジメタアクリレート２ｇ
（8.3×10^-3モル）を使用したほかは製造例１―
）と同様にして得られた共重合体50ｇを、１，
２―ジメチルイミダゾール18.9ｇ（0.2モル）、エ
タノール200mlと共に、撹拌機及び還流冷却器を
備えたフラスコに入れ、80℃で８時間加熱を行な
つた。反応後、過を行なつて、得られた固体を
エタノールで洗浄し、乾燥後粉砕した。得られた陰イオン交換樹脂（CR―８と略記す
る）は、下記の特性を有した。イオン交換容量：2.9meq／ｇ・乾燥樹脂含水率：80％（ｇ／ｇ・湿潤樹脂）細孔容積0.1c.c.／ｇ以下粒径：150メツシユ篩通過製造例９メチルメタアクリレート38ｇ（0.38モル）を使
用したほかは製造例１―）と同様にして得られ
た共重合体50ｇを１，２―ジメチルイミダゾール
18.9ｇ（0.2モル）、エタノール200mlと共に、撹
拌機及び還流冷却器を備えたフラスコに入れ、80
℃で８時間加熱を行なつた。反応後、過を行な
つて、得られた固体をエタノールで洗浄し、乾燥
後粉砕した。得られた陰イオン交換樹脂（CR―９と略記す
る）は、下記の特性を有した。イオン交換容量：2.7meq／ｇ・乾燥樹脂含水率：74％（ｇ／ｇ・湿潤樹脂）細孔容積0.1c.c.／ｇ以下粒径：150メツシユ篩通過製造例 10 ２―エチルヘキシルアクリレート38ｇ（0.21モ
ル）を使用したほかは製造例１―）と同様にし
て得られた共重合体50ｇを、１，２―ジメチルイ
ミダゾール18.9ｇ（0.2モル）、エタノール200ml
と共に、撹拌機及び還流冷却器を備えたフラスコ
に入れ、80℃で８時間加熱を行なつた。反応後、
過を行なつて、得られた固体をエタノールで洗
浄し、乾燥後粉砕した。得られた陰イオン交換樹脂（CR―10と略記す
る）は、下記の特性を有した。イオン交換容量：2.5meq／ｇ・乾燥樹脂含水率：70％（ｇ／ｇ・湿潤樹脂）細孔容積0.1c.c.／ｇ以下粒径：150メツシユ篩通過実験例１試験管内試験１種々の陰イオン交換樹脂によるコール酸ナト
リウムの試験管内吸着試験 11個の三角フラスコのそれぞれにリン酸緩衝液
（0.25M、PH7.5）を用いて調製した濃度0.43mg／
mlのコール酸ナトリウム溶液50mlを入れ、これに
CR―１，２，３，４，５，６，７，８，９，10
及びコレスチラミンを各々50mgずつ加えた。37
℃、24時間インキユベートした後、遠心分離し、
上澄み液を採取し、酵素反応法〔第１化学株式会
社製の胆汁酸濃度測定用試薬（ステログノストー
アメキツト）を使用〕により残存コール酸ナトリ
ウムを定量した。結果を表―１に示した。

【表】表―１に示す結果から、本陰イオン交換樹脂
CR―１，２，３，４，５，６，７，８，９，10
はリン酸緩衝液中で多量のコール酸ナトリウムを
吸着することが明らかである。２緩衝液の濃度、緩衝液の種類を変えた場合の
コール酸ナトリウムの試験管内吸着試験三角フラスコに各々の緩衝液を用いて調製した
濃度0.43mg／mlのコール酸ナトリウム溶液30mlを
入れ、更に、CR―２，４，９及びコレスチラミ
ンの樹脂30mgを入れ、１）の方法で吸着試験を実
施し、残存コール酸ナトリウムを定量した。結果
を表―２に示した。

【表】リン酸緩衝液：リン酸２水素カリウム使用
炭酸緩衝液：炭酸水素ナトリウム使用
表―２に示す結果から、本発明の陰イオン交換
樹脂CR―２，４，９はリン酸緩衝液中で吸着率
低下の濃度依存性が小さく、また炭酸緩衝液中に
おいても高いコール酸ナトリウム吸着能を有する
ことが明らかである。すなわち、本発明の陰イオン交換樹脂は、種々
の無機イオンの存在下においても選択的にコール
酸ナトリウムを吸着することができる。このことは、本発明の陰イオン交換樹脂が種々
の無機イオンが存在する腸管内において極めて有
用であることを示唆するものである。３ PHを変化させた場合のコール酸ナトリウムの
試験管内吸着試験三角フラスコ中に種々のPH値を有するリン酸緩
衝液を用いて調製した濃度0.43mg／mlのコール酸
ナトリウム溶液30mlを入れ、更に、CR―２，４，
９及びコレスチラミンの樹脂30mlを加え、１）の
方法で吸着試験を実施し、残存コール酸ナトリウ
ムを定量した。結果を表―３に示した。

【表】リン酸緩衝液：リン酸水素ナトリウムを表−
３記載量添加し、その後塩酸または苛性ソ
ーダでpHを調節した。
この結果から、本発明の陰イオン交換樹脂は、
生体内条件（腸管内）に近いと考えられる条件
下、すなわち、緩衝液濃度0.25M、PH６〜８にお
いて高いコール酸ナトリウムに対する吸着能を有
することが明らかである。４種々胆汁酸ナトリウムの試験管内吸着試験三角フラスコ中にリン酸緩衝液（0.25M、PH
7.5）を用いて調製した濃度0.43mg／mlの各種の
胆汁酸ナトリウム（グリココール酸ナトリウム、
タウロコール酸ナトリウム、デオキシコール酸ナ
トリウム）溶液30mlを入れ、更にCR―２，４，
９及びコレスチラミンの樹脂30mgを加え、１）の
方法で吸着試験を実施し、残存胆汁酸ナトリウム
をそれぞれ定量した。表―４の結果を得た。

【表】リウム
タウロコール酸ナト 45 82 85 76
リウム
デオキシコール酸ナ 85 93 93 91
トリウム

Claims

【特許請求の範囲】１次式［Ａ］：［式中、R_1aは炭素数１〜12のアルキル基、炭
素数６〜８のアリール基、炭素数７〜８のアラル
キル基又は―CH₂CH（OH）CH₂Cl基を表わし；
R_2aは水素原子、炭素数１〜17のアルキル基、炭
素数６〜８のアリール基又は炭素数７〜８のアラ
ルキル基を表わし；R_3aは炭素数１〜３のアルキ
レン基、炭素数２〜３のアルキレンカルボニル基
又はカルボニル基を表わし；R_4aは水素原子、メ
チル基又はエチル基を表わし；Xはハロゲンイ
オン、水酸イオン又は1/2（硫酸イオン）を表わ
す。］で示される構造単位10〜95モル％；次式［Ｂ］：［式中、R_1bは水素原子、メチル基又はエチル
基を表わし；R_2bは炭素数６〜８のアリール基、
【式】基（但し、R₃は水素原子；炭素数１〜６のアルキル基；グリシジル基を表わす。）又
はアシルオキシ基を表わす。］で示される構造単位０〜90モル％；次式［Ｃ］：［式中、R_1Cは水素原子又はメチル基を表わ
し； R_2Cは炭素数６〜８のアリーレン基、炭素数１
〜12のアルキレン基又は
【式】基（但しｎ＝１〜８）を表わす。］で示される構造単位0.1〜５モル％から構成され、
65〜90％の含水率を有する水不溶性の陰イオン交
換樹脂を主成分とするコレステロール低下剤。