JPH0118904B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、α―グルコシダーゼ阻害作用を有す
る式 で表わされる化合物の中間原料である新規アミノ
シクリトール、即ち一般式 （式中、Ｙは水素原子またはハロゲン原子を示
す） で表わされる化合物およびこれらを経由してバリ
エナミンより〔〕を製造する方法に関する。 本発明者等は、バリエナミンのＮ―置換体即ち
一般式 （式中、Ｒはアルキル、アリールまたはアラル
キル基を示す）で表わされる化合物が意外にもハ
ロゲン化剤と反応して、二重結合の一方にハロゲ
ンが付加し他方に分子内環状カルバメート結合
（―NH―CO―Ｏ―）が形成した二環式化合物、
即ち一般式 （式中、Ｘはハロゲン原子を示す）で表わされ
る化合物が生成し、これを脱ハロゲン化および加
水分解することにより、収率良く化合物〔〕
（以下バリオールアミンと称することもある）が
得られることを知見し、さらに種々検討を重ねた
結果本発明を完成した。 即ち、本発明は (1) 一般式〔〕で表わされる化合物、 (2) 一般式〔〕で表わされる化合物をハロゲン
化剤と反応させることにより一般式［ａ］で
表わされる化合物を製造する、あるいは一般式
［ａ］で表わされる化合物を脱ハロゲン化反
応に付すことにより式［ｂ］（後記する）で
表わされる化合物を製造することを特徴とする
化合物［］の製造法 に関する。 前記一般式〔〕、〔ａ〕、〔〕において、Ｙ
は水素原子または例えばフツ素、塩素、臭素、ヨ
ウ素等のハロゲン、Ｘは例えばフツ素、塩素、臭
素、ヨウ素等のハロゲン、Ｒは例えばメチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ｎ―ブチル、
sec―ブチル、イソブチル、tert―ブチル、ペン
チル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、
デシル、ビニル、シクロヘキセニル、シクロプロ
ピルメチル、１―シクロヘキシルエチル、シクロ
ブチル、１―メチルシクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル、メチルシクロヘキシル、
３，３，５―トリメチルシクロヘキシル、イソボ
ルニル、２，２，２―トリクロロエチル、２，
２，２―トリブロロエチル、２，２，２―トリク
ロロ―tert―ブチル等の炭素数１〜10の直鎖状、
分枝状または環状の飽和または不飽和アルキル
基、例えばフエニル、ナフチル等のアリール基、
例えばベンジル、フエネチル、α―ナフチルメチ
ル、９―アントリルメチル等のアラルキル基を示
す。これらのアルキル基アリール基、アラルキル
基は例えばフツ素、塩素、臭素、ヨウ素などのハ
ロゲン、例えばメチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ｎ―ブチル、sec―ブチル、イソブチ
ル、tert―ブチル等の炭素数１〜４の低級アルキ
ル基、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、
ブトキシ等の炭素数１〜４の低級アルコキシ基、
ニトロ、ｐ―メトキシフエニルアゾ、ｐ―フエニ
ルアゾ、フエニル等で１〜３個置換されていても
よい。 原料化合物〔〕はバリエナミンに例えば、一
般式RO―CO―Ｚで表わされるカルボニル化剤を
反応させることにより得られる。このカルボニル
化剤において、Ｚはハロゲン原子、例えば塩素、
臭素などを示すか、またはＮ―ヒドロキシスクシ
ンイミド、Ｎ―ヒドロキシフタルイミド、Ｎ―ヒ
ドロキシ―５―ノルボルネン―２，３―ジカルボ
キシイミド、２―ヒドロキシイミノ―２―フエニ
ルアセトニトリル、Ｎ―オキシピペリジン、３―
オキシピペリジン、ｐ―ニトロフエノール、２，
４―ジニトロフエノール、ペンタクロロフエノー
ル、２，４，５―トリクロロフエノール、イミダ
ゾール、１―ヒドロキシベンゾトリアゾール、
４，６―ジメチル―２―メルカプトピリミジン、
４，６―ジメチルアミノピリジン、４，６―ジエ
チルアミノピリジンなどと該カルボン酸との活性
化合物の残基を示す。またＺは―tert―ブチルジ
カルボネート、ジエチルカルボネート、ジフエニ
ルカルボネートなどの場合のように炭酸エステル
の残基であつてもよい。 バリエナミンのアミノ基と上記のカルボニル化
剤との反応は、水あるいは他の適宜の溶媒、例え
ばアセトン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、
メタノール、ジメチルホルムアミド、クロロホル
ム、ジクロロメタンなどの有機溶媒の単独または
混合溶媒あるいは水との混合液中で行なうことが
できる。この反応は、たとえば炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウム、酸
化マグネシウムなどの無機塩基、たとえばトリエ
チルアミン、トリブチルアミン、Ｎ―メチルモル
ホリン、ピリジンなどの三級アミンなどの有機塩
基の存在下に反応液のPHは７〜12の範囲で行なう
のが望ましい。反応温度は通常−10゜〜60℃程度
で行なわれ反応時間は通常30分ないし24時間であ
る。一般式〔ａ〕で表わされる化合物は一般式
〔〕で表わされる化合物にハロゲン化剤を反応
させることによつて得ることができる。 このようなハロゲン化剤としては塩素、臭素、
ヨウ素などのハロゲン、次亜塩素酸、次亜臭素
酸、次亜ヨウ素酸などの次亜ハロゲン酸類、およ
び次亜ハロゲン酸のナトリウム、カリウム、カル
シウム、バリウム、銅（第一および第二）などの
金属塩類、次亜ハロゲン酸のメチルエステル、エ
チルエステル、tert―ブチルエステル、２，４，
６―トリブロモフエニルエステルなどの次亜ハロ
ゲン酸エステル類、Ｎ―クロロスクシンイミド、
Ｎ―ブロモスクシンイミド、Ｎ―ヨードスクシン
イミドなどのＮ―ハロゲンスクシンイミド類、四
塩化チタン、臭化第二銅、臭化カリウムなどのハ
ロゲン化金属類、Ｎ，Ｎ―ジブロモベンゼンスル
ホンアミド、Ｎ―クロロアセトアミド、Ｎ―ブロ
モアセトアミド、トリクロロイソシアヌル酸、Ｎ
―クロロウレア、Ｎ，Ｎ―ジクロロカルバミン酸
メチル、Ｎ―クロロカルバミン酸エチル、ヨード
ベンゼンジクロリド、ブロモトリニトロメタンな
どが用いられる。これらの試薬は酸素、過酸化水
素などの酸化剤、ｐ―トルエンスルホン酸、ぎ
酸、酢酸、塩酸、硫酸、三フツ化ホウ素などの酸
類、酢酸銀、ｎ―酪酸銀、安息香酸銀、酢酸タリ
ウムなどの有機カルボン酸の重金属塩類、酸化
銀、酸化水銀などの重金属の酸化物類、炭酸銀、
炭酸カルシウムなどの金属の炭酸塩類、ヨウ化ナ
トリウム、ヨウ化カリウム、臭化リチウム、塩化
リチウムなどのハロゲン化アルカリ金属類、ピリ
ジンなどの塩基類などと同時に用いてもよい。 反応は通常、水、メチルアルコール、エチルア
ルコール、ｎ―プロピルアルコール、イソプロピ
ルアルコール、ｎ―ブチルアルコール、イソブチ
ルアルコール、secブチルアルコール、tert―ブ
チルアルコールなどの低級アルコール類、Ｎ，Ｎ
―ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、スルホラン、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン、アセトニトリル、アセトン、クロロホルム、
ジクロロメタン、四塩化炭素、ベンゼン、酢酸、
などの溶媒の単独または混合溶媒中で行なわれ
る。反応温度は特に限定されないが、通常０〜70
℃で行なわれ、ハロゲン化剤の種類によつては−
80℃程度にまで冷却して行なつてもよいし、また
溶媒の還流温度にまで加熱して行なつてもよい。 一般式〔ａ〕で表わされる化合物は脱ハロゲ
ン化反応、例えば還元的脱ハロゲン化反応によつ
て式 で表わされる化合物に導くことができる。 還元的脱ハロゲン化剤としては、各種の水素化
金属錯体還元剤、とりわけ水素化ホウ錯体還元
剤、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホ
ウ素カリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ト
リメトキシホウ素ナトリウム、水素化トリエチル
ホウ素リチウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム
などが有利に用いられる。 反応溶媒としては、例えば、水、メタノール、
エタノール、プロパノール、ブタノールなどのア
ルコール類、Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド、Ｎ
―メチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、
メチルセロソルブ、ジメチルセロソルブ、ジエチ
レングリコールジメチルエーテルなどのグライム
類、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニ
トリル、またはこれらの混合溶媒、またはこれら
の極性溶媒と酢酸エチル、ベンゼンなどの非極性
溶媒との混合物を用いることができる。 反応条件は還元剤の種類によつて差異があるが
反応温度は通常室温で、場合によつては氷冷下
に、また場合によつては溶媒の還流温度にまで加
熱して行なわれる。反応時間も反応温度により、
また還元剤の種類によつて異なるが、通常数分な
いし24時間程度反応させることによつて目的を達
することができる。 還元的脱ハロゲン化の方法としては、接触還元
の方法を用いることもできる。すなわち、一般式
〔ａ〕で表わされる化合物を適当な溶媒中で接
触還元用触媒の存在下に水素気流中で振盪または
撹拌することによつて行なわれる。接触還元用触
媒としては、例えば、パラジウムカーボン、パラ
ジウム黒、ラネーニツケル、白金黒、二酸化白金
などが用いられる。反応溶媒としては、例えば、
水、メタノール、エタノール等のアルコール類、
ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホル
ムアミドまたは、これらの混合溶媒などが用いら
れる。反応は通常、常温、常圧で行なわれるが、
加圧下に行なつてもよく、また加温してもよい。
反応時間は通常２〜18時間程度である。 また有機スズ水素化物を用いて還元的脱ハロゲ
ン化反応を行なつてもよい。すなわち、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン、エチルエーテル、ジオ
キサン、ジエチレングリコールモノエチルエーテ
ルなどの有機溶媒に溶解または懸濁させ（ｎ―
C₄H₉）₃SnH、（ｎ―C₄H₉）₂SnH₂、（ｎ―
C₃H₇）₃SnH、（C₂H₅）₃SnH、（C₆H₅）₃SnH、
（C₆H₅）₂SnH₂などの有機スズ水素化物およびラ
ジカル反応のイニシエーター（例えば、α，α′―
アゾビスイソブチロニトリルなどのアゾ化合物、
過酸化ベンゾイルなどの過酸化物、その他トリフ
エニルホウ酸など）好ましくはα，α′―アゾビス
イソブチロニトリルを加えて反応させることによ
つて目的を達することができる。 その外、水素化アルミニウムリチウム、水素化
アルミニウムナトリウム、水素化トリエトキシア
ルミニウムナトリウム、水素化ビス（２―メトキ
シエトキシ）アルミニウムナトリウム、水素化ジ
エチルアルミニウムナトリウムなどの水素化アル
ミニウム金属錯体を用いて還元的脱ハロゲン化反
応を行なう方法。液体アンモニア中、ナトリウム
またはリチウムとの反応による方法。亜鉛と塩酸
あるいは酢酸で還元的脱ハロゲン化する方法、電
解還元反応によつて脱ハロゲン化する方法なども
用いることができる。 このようにして得られた式〔ｂ〕で表わされ
る化合物を加水分解することによつて目的とする
化合物〔〕即ちバリオールアミンを得ることが
できる。一般式〔ｂ〕で表わされる化合物の環
状カルバメート結合（―Ｏ―CO―NH―）の加
水分解反応は水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、水酸化バリウム、ナトリウムメトキシドなど
のアルカリの存在下で、あるいは塩酸、硫酸など
の酸の存在下で、通常、水溶液中で、あるいは適
当な溶媒、例えばメタノール、エタノール、プロ
パノール、アセトンン、ジオキサン、テトラヒド
ロフランなどの有機溶媒、あるいは水との混合液
中で行なわれる。反応温度は通常、室温ないし溶
媒の還流温度であり、反応時間は反応温度によつ
ても異なるが、通常５〜24時間程度である。 なお、一般式〔ａ〕で表わされる化合物より
バリオールアミンに導く工程において、一般式
〔ａ〕で表わされる化合物の環状カルバメート
（cyclic carbamate）結合（―Ｏ―CO―NH―）
を加水分解して後に、ハロゲン原子の還元的脱ハ
ロゲン化反応に付してもよいし、また加水分解反
応と還元的脱ハロゲン化反応を同時に行なつても
よい。 またバリエナミンにハロゲン化剤を反応させて
後、カルボニル化試薬を反応させることによつ
て、またハロゲン化反応と同時にカルボニル化試
薬を反応させることによつて、バリエナミンを式
〔ａ〕で表わされる化合物に導いてもよい。 また式〔〕で表わされる化合物よりバリオー
ルアミンに導く一連の工程において、式〔ａ〕、
式〔ｂ〕で表わされる合成中間化合物を、それ
ぞれ純粋な状態に一旦単離することは必ずしも必
要ではなく、反応液をそのまま、または部分的に
精製して次の工程の反応に用いてもよい。 一般式〔ａ〕、〔ｂ〕、〔〕で示される化合
物の水酸基は糖の化学で水酸基の保護基として一
般に用いられている保護基、例えば、ホルミル、
アセチル、クロロアセチル、トリフルオロアセチ
ル、メトキシアセチル、フエノキシアセチル、プ
ロピオニル、イソプロピオニル、ピバロイル、ベ
ンゾイル、ｐ―ニトロベンゾイル、ｐ―フエニル
アゾベンゾイル、ｐ―フエニルベンゾイル、エト
キシカルボニル、イソブチルオキシカルボニル、
ベンジルオキシカルボニル、２，２，２―トリク
ロロエトキシカルボニル、２，２，２―トリブロ
モエトキシカルボニル、ｐ―ニトロフエノキシカ
ルボニル、３―ベンゾイルプロピオニル、ベンゾ
イルホルミル、ベンジルチオカルボボニル、フエ
ニルカルバモイルなどのアシル型保護基、メタン
スルホニル、ｐ―トルエンスルホニル、ベンゼン
スルホニル、ベンジルスルホニル、２，４―ジニ
トロベンゼンスルホニルなどのスルホニル型保護
基、２，４―ジニトロベンゼンスルフエニル基、
メチル、エチル、tert―ブチル、エトキシエチ
ル、アリル、トリチル、モノメトキシトリチル、
ジメトキシトリチル、トリメトキシトリチル、ト
リメチルシリル、ジメチルエチルシリル、２，３
―ジフエニル―２―シクロプロペン―１―イル、
フエニル、ベンジル、ｐ―メトキシベンジルなど
のエーテル型保護基、メチレン、エチリデン、イ
ソプロピリデン、メトキシメチレン、エトキシメ
チレン、メトキシエチリデン、ジメトキシメチレ
ン、シクロプロピリデン、シクロペンチリデン、
シクロヘキシリデン、シクロヘプチリデン、ベン
ジリデン、テトラヒドロピラニル、メトキシテト
ラヒドロピラニルなどのアセタールまたはケター
ル型保護基などで保護されていてもよい。このよ
うな保護基の導入は、例えば、反応溶媒に対する
溶解性を高めるなどの目的のために有利な場合が
ある。これらの保護基は反応後、それぞれの保護
基の脱離に適した公知の方法で保護基を除去すれ
ばよい。 このようにして得られる、式〔〕で表われる
化合物、即ちバリオールアミンや、一般式〔〕
で表わされる化合物などは自体公知の手段、例え
ば、濾過、遠心分離、濃縮、減圧濃縮、乾燥、凍
結乾燥、吸着、脱着、各種溶媒に対する溶解度の
差を利用する方法（例えば、溶媒抽出、転落、沈
澱、結晶化、再結晶化など）、クロマトグラフイ
ー（例えば、イオン交換樹脂、活性炭、ハイポー
ラスポリマー、セフアデツクス、セフアデツクス
イオン交換体、セルローズ、イオン交換セルロー
ズ、シリカゲル、アルミナなどを用いるクロマト
グラフイー）などにより単離、精製できる。 バリオールアミンは人間および人間以外の動物
の炭水化物の代謝を抑制するために、例えば血糖
上昇抑制作用を有しており、過血糖症状および過
血糖に起因する種々の疾患、例えば、肥満症、脂
肪過多症、過脂肪血症（動脈硬化症）、糖尿病、
前糖尿病、口腔微生物による糖代謝に帰因する疾
病、例えば虫歯の予防に有用な化合物である。ま
たバリオールアミンを添加して製造した食品は、
代謝異常の患者食として、および代謝異常予防食
として健康な人にも適している。また、低脂肪の
良質の食用獣肉を得るための家畜類の飼料添加剤
としても有用である。したがつてバリオールアミ
ンは医薬品および食品添加物、動物用飼料添加物
として有用である。バリオールアミンは経口また
は非経口的に、好ましくは経口的に投与する。 バリオールアミンは毒性もほとんどなく（ラツ
トLD₅₀500mg／Kg以上）、遊離塩基または水和物
として用いることができ、通常の方法により薬学
的に許容できる酸との任意の無毒性の酸付加塩と
して用いることもできる。このような酸として
は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、
硝酸などの無機酸、酢酸、プロピオン酸、りんご
酸、くえん酸、フマル酸、マレイン酸、アスコル
ビン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸などの有
機酸等が用いられる。バリオールアミンは単独ま
たは無毒性担体と混合して用いる。例えばコーヒ
ー、清涼飲料水、果汁、ビール、牛乳、ジヤム、
生あん等の液状或いは固状の食品、調味料、或い
は種々の主食並びに副食等と共に用いてもよく、
直接あるいは食品添加剤の形で用いることがで
き、あるいは食前または食後に服用することがで
きる。さらには低脂肪の良質の食用獣肉を得るた
めの家畜類の飼料添加剤等とすることもできる。 バリオールアミンは、例えば、水、エタノー
ル、エチレングリコール、ポリエチレングリコー
ル等の液状担体、澱粉、セルロース、ポリアミド
粉末等の固型担体等の無毒性担体で希釈して、ア
ンプル剤、顆粒剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、シ
ロツプ剤等に常法にしたがつて調製し、上記種々
の用途に供することができる。また、甘味剤、保
存剤、分散剤、着色剤も共用することができる。 具体的には、例えば、バリオールアミン約20〜
500mgを含有する製剤を毎食後服用することによ
り喫食による血中のグルコースの濃度の増加を抑
制することができる。 以下に、試験例、参考例および実施例を挙げて
本発明を更に具体的に説明するが本発明の範囲は
これらに限定されるものではない。 試験例 グルコシダーゼ阻害活性 基質としてマルトースおよびシヨ糖を用いた場
合のα―グルコシダーゼ（酵母、タイプ、シグ
マ社製、米国）および豚の小腸の粘膜から調製し
たマルターゼおよびサツカラーゼ〔ボルグストレ
ム（B.Borgstro¨m）およびダールクイスト（A.
Dahlqvist）によつてアクタ・ケミカ・スカンジ
ナビカ（Acta Chemica Scandinavica）12巻、
1997〜2006頁、1958年に記載の方法に従つて調
製〕に対する阻害活性は、0.02Mリン酸緩衝溶液
（PH6.8）で適当に希釈した酵素溶液0.25mlに試験
すべき阻害物質の同緩衝溶液0.5mlおよび基質の
0.05Mマルトースあるいは0.05Mシヨ糖の同緩衝
溶液0.25mlを加え、この混合物を37℃で10分間反
応させ、グルコースＢ―テスト試薬（ヴドウ糖測
定用グルコースオキシダーゼ試薬、和光純薬製、
日本）３mlを加え、更に37℃で20分間加温し、反
応液の505nmにおける吸光度を測定して算出す
る。 基質としてｐ―ニトロフエニル―α―Ｄ―グル
コピラノシドを用いた場合のα―グルコシダーゼ
（酵母、タイプ、シグマ社製、米国）およびグ
ルコアミラーゼ（クモリスカビ、シグマ社製、米
国）に対する阻害活性はα―グルコシダーゼを
0.005mg／ml含有する0.02Mリン酸緩衝液（PH6.8）
0.25mlに阻害物質の同緩衝溶液0.5mlおよび
0.01Mp―ニトロフエニル―α―Ｄ―グルコピラ
ノシドの同緩衝溶液0.25mlを加えて37℃で15分間
反応させて後、0.1M炭酸ナトリウム水溶液３ml
を加えて反応を停止させ、反応液の400nmにおけ
る吸光度を測定して算出する。50％阻害濃度は、
３ないし５種の異なつた濃度の阻害物質の試料に
ついて阻害率（％）を求めて算出する。 第１表にバリオールアミンの各種α―グルコシ
ダーゼに対する50％阻害濃度（IC₅₀）を示す。

【表】

【表】 参考例 １ ベンジルオキシカルボニルバリエナミン バリエナミン15ｇを水300mlに溶解し、酢酸エ
チル100mlを加えた後、氷冷下にベンジルオキシ
カルボニルクロリド25mlと炭酸水素ナトリウム12
ｇを一度に加えて、室温で３時間撹拌する。反応
液をPH６に調節後、水層を分取し、酢酸エチルで
洗浄する。水層を減圧下に約150mlまで濃縮後、
濃縮液を一夜冷蔵庫中に放置するとベンジルオキ
シカルボニルバリエナミンの結晶が得られる。収
量16.4ｇ 結晶母液をMCIゲルCHP―20P（三菱化成工業
製（日本）、350ml）のカラムクロマトに付し、カ
ラムを水洗後、水―80％メタノール水のグラジエ
ントで溶出する。溶出画分を減圧濃縮後、凍結乾
燥するとさらにベンジルオキシカルボニルバリエ
ナミンの白色粉末が得られる。収量3.5ｇ 元素分析：C₁₅H₁₉NO₆ 計算値(%)：Ｃ，58.24；Ｈ，6.19；Ｎ，4.53。 実験値(%)：Ｃ，58.38；Ｈ，6.24；Ｎ，4.54。 〔α〕²⁶ _D＋125.4゜（Ｃ＝１，H₂O） 参考例 ２ エトキシカルボニルバリエナミン バリエナミン25ｇを水360mlとジオキサン180ml
の混合液に溶解し、0゜〜５℃に冷却する。これに
クロル炭酸エチル25ｇを加え、さらに飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液を滴下してPH７に調節しなが
ら１時間同温度で撹拌する。反応液に2N―塩酸
を加えてPH5.5に調節後、減圧濃縮する。残留物
をアンバーライトCG―50（H⁺型、ローム・アン
ド・ハース社製（米国）、1.5）のカラムクロマ
トに付し、水で溶出する。溶出画分を減圧濃縮
後、凍結乾燥するとエトキシカルボニルバリエナ
ミンの白色粉末が得られる。収量26.2ｇ 元素分析：C₁₀H₁₇NO₆ 計算値(%)：Ｃ，48.58；Ｈ，6.93；Ｎ，5.67。 実験値(%)：Ｃ，48.30；Ｈ，6.87；Ｎ，5.37。 〔α〕²⁶ _D＋123.9゜（Ｃ＝１，H₂O） 実施例 １ ９―ブロモ―６，７，８―トリヒドロキシ―ヒ
ドロキシメチル―３―オキソ―２―オキサ―４
―アザビシクロ〔3.3.1〕ノナン 5゜〜10℃に冷却した水100mlに、ベンジルオキ
シカルボニルバリエナミン9.3ｇの水溶液200mlと
臭素5.3ｇの水溶液250mlを、反応液の温度を5゜〜
10℃に保ちながら、同時に、約１時間で滴下す
る。反応液を同温度で更に1.5時間撹拌し、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液でPH６に調節後、酢酸
エチルで洗浄する。水層を減圧濃縮し、残留物を
MCIゲルCHP―20Pのカラムクロマト（三菱化成
工業製（日本）、600ml）に付し、水で溶出する。
溶出画分を約50mlに減圧濃縮し、濃縮液を冷蔵庫
中に放置すると９―ブロモ―６，７，８―トリヒ
ドロキシ―１―ヒドロキシメチル―３―オキソ―
２―オキサ―４―アザビシクロ〔3.3.1〕ノナン
の結晶が得られる。収量6.5ｇ 元素分析：C₈H₁₂NO₆Br・H₂O 計算値(%)：Ｃ，30.39；Ｈ，4.46；Ｎ，4.43； Br，25.28。 実験値(%)：Ｃ，30.30；Ｈ，4.54；Ｎ，4.40； Br，25.41。 〔α〕²⁴ _D＋41.5゜（Ｃ＝１，H₂O） IR ν^KBr _naxcm^-1：1700（―CO―） 実施例 ２ ９―クロロ―６，７，８―トリヒドロキシ―１
―ヒドロキシメチル―３―オキソ―２―オキサ
―４―アザビシクロ〔3.3.1〕ノナン 塩素2.6ｇを水300mlに溶解し、0゜〜５℃に冷却
する。これにベンジルオキシカルボニルバリエナ
ミン9.3ｇの水溶液250mlを滴下し、更に同温度で
1.5時間撹拌する。反応液に飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液を加えてPH６に調節後、酢酸エチルで
洗浄する。水層を減圧濃縮後、残留物をMCIゲ
ルCHP―20Pのカラムクロマト（三菱化成工業製
（日本）、400ml）に付し、水で溶出する。溶出画
分を減圧濃縮後凍結乾燥すると９―クロロ―６，
７，８―トリヒドロキシ―１―ヒドロキシメチル
―３―オキソ―２―オキサ―４―アザビシクロ
〔3.3.1〕ノナンの白色粉末が得られる。 元素分析：C₈H₁₂NO₆Cl・1/2H₂O 計算値(%)：Ｃ，36.58；Ｈ，4.99；Ｎ，5.33； Cl，13.50。 実験値(%)：Ｃ，36.52；Ｈ，5.14；Ｎ，5.25； Cl，13.87。 〔α〕²⁶ _D＋43.1゜（Ｃ＝１，H₂O） IR ν^KBr _naxcm^-1：1700（―CO―） 実施例 ３ ９―ブロモ―６，７，８―トリヒドロキシ―１
―ヒドロキシメチル―３―オキソ―２―オキサ
―４―アザビシクロ〔3.3.1〕ノナン ａ エトキシカルボニルバリエナミン4.54ｇの水
溶液20mlおよび臭素1.76ｇの水溶液50mlを５〜
10℃に冷却した水30mlに同温度に保ちながら同
時に滴下する。反応液を更に1.5時間同温度で
撹拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え
てPH5.4に調節し、減圧濃縮する。残留物を
MCIゲルCHP―20Pのカラムクロマト（三菱化
成工業製（日本）、250ml）に付し、水で溶出す
る。溶出画分を減圧濃縮後凍結乾燥すると９―
ブロモ―６，７，８―トリヒドロキシ―１―ヒ
ドロキシメチル―３―オキソ―２―オキサ―４
―アザビシクロ〔3.3.1〕ノナンの白色粉末が
得られる。 ｂ メタノール50mlを5゜〜10℃に冷却する。これ
にベンジルオキシカルボニルバリエナミン9.3
ｇのメタノール50ml溶液と臭素5.3ｇのメタノ
ール20ml溶液を同時に滴下する。反応液を更に
同温度で１時間撹拌後、減圧濃縮する。 残留物にエタノール・酢酸エチル（１：５）
400mlを加えて一夜冷蔵庫中に放置すると９―
ブロモ―６，７，８―トリヒドロキシ―１―ヒ
ドロキシメチル―３―オキソ―２―オキサ―４
―アザビシクロ〔3.3.1〕ノナンの粗結晶（8.6
ｇ）が得られ、これを水より再結晶すると柱状
晶8.1ｇが得られる。 実施例 ４ ６，７，８―トリヒドロキシ―１―ヒドロキシ
メチル―３―オキソ―２―オキサ―４―アザビ
シクロ〔3.3.1〕ノナン ａ ９―ブロモ―６，７，８―トリヒドロキシ―
１―ヒドロキシメチル―３―オキソ―２―オキ
サ―４―アザビシクロ〔3.3.1〕ノナン1.0ｇの
水溶液50mlに、水素化ホウ素ナトリウム0.5ｇ
の水溶液20mlを室温で滴下し、更に２時間撹拌
する。反応液に酢酸を加えてPH５に調節後、減
圧濃縮する。残留物を活性炭のカラムクロマト
（180ml）に付し、カラムを水洗後50％メタノー
ル水で溶出する。溶出画分を減圧濃縮後、残留
物にメタノール―エタノール（１：10）を加え
て冷蔵庫中に放置すると、６，７，８―トリヒ
ドロキシ―１―ヒドロキシメチル―３―オキソ
―２―オキサ―４―アザビシクロ〔3.3.1〕ノ
ナンの結晶が得られる。収量560mg。 元素分析：C₈H₁₃NO₆ 計算値(%)：Ｃ，43.83；Ｈ，5.98；Ｎ，6.39。 実験値(%)：Ｃ，43.81；Ｈ，5.95；Ｎ，6.55。 〔α〕²⁴ _D＋36.4゜（Ｃ＝１，H₂O） IR ν^KBr _naxcm^-1：1670（Ｃ＝Ｏ）。 NMR（D₂O）TMS（外部基準）δ値：2.07
（1H，dd，Ｊ＝２および15Hz）、2.34（1H，
dd，Ｊ＝５および15Hz）、3.45〜4.1（6H）。 mp254〜255℃（分解） ｂ ９―ブロモ―６，７，８―トリヒドロキシ―
１―ヒドロキシメチル―３―オキソ―２―オキ
サ―４―アザビシクロ〔3.3.1〕ノナン2.0ｇを
水100mlに溶解し、パラジウム黒400mgを加えて
水素気流中８時間撹拌する。触媒をろ去、水洗
後、ろ液と洗液を合わせ、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液を加えてPH６に調節し、減圧濃縮す
る。残留物をMCIゲルCHP―20Pのカラムクロ
マト（三菱化成工業製（日本）、250ml）に付
し、水で溶出する。溶出画分を活性炭のカラム
クロマト（250ml）に付し、カラムを水洗後、
水―メタノールのグラジエントで溶出する。溶
出画分を減圧濃縮し、残留物にメタノールを加
えて一夜冷蔵庫中に放帯置すると６，７，８―
トリヒドロキシ―１―ヒドロキシメチル―３―
オキソ―２―オキサ―４―アザビシクロ
〔3.3.1〕ノナンの結晶が得られる。収量780mg。 参考例 ３ 1L（1S）―（１―（OH）、２，４，５／１，
３）―５―アミノ―１―ヒドロキシメチル―
１，２，３，４―シクロヘキサンテトロール ６，７，８―トリヒドロキシ―１―ヒドロキシ
メチル―３―オキソ―２―オキサ―４―アザビシ
クロ〔3.3.1〕ノナン4.0ｇを水200mlに溶解し、水
酸化バリウム16ｇを加えた後、70゜〜80℃で４時
間加熱下に撹拌する。反応液を室温に冷却後、炭
酸ガスを30分間通じ、生じた炭酸バリウムの沈澱
をろ去する。ろ液を減圧濃縮し、濃縮液をアンバ
ーライトCG―50（NH⁺ ₄型、ローム・アンド・ハ
ース社製（米国）、250ml）のカラムクロマトに付
す。カラムを水洗後、0.1Nアンモニア水で溶出
し、溶出画分を減圧濃縮する。残留物をダウエツ
クス１×２（OH型、ダウケミカル社製（米国）、
1.1）のカラムクロマトに付し、水で溶出する。
溶出画分を減圧濃縮後、凍結乾燥すると1L（1S）
―（１（OH）、２，４，５，／１，３）―５―ア
ミノ―１―ヒドロキシメチル―１，２，３，４―
シクロヘキサンテトロールの白色粉末が得られ
る。収量3.3ｇ 元素分析：C₇H₁₅NO₅・H₂O 計算値(%)：Ｃ，39.80；Ｈ，8.11；Ｎ，6.63。 実験値(%)：Ｃ，39.94；Ｈ，8.08；Ｎ，6.67。 〔α〕²⁵ _D＋19.6゜（Ｃ＝１，H₂O） NMR（D₂O）TMS（外部基差）δ値：1.80
（1H，dd，Ｊ＝3.8および15.5）、2.07（1H，
dd，Ｊ＝３および15.5）、3.4〜3.6（1H）、
3.55（1H，ｄ，Ｊ＝10）、3.63（2H）、3.72
（1H，dd，Ｊ＝4.2および10）、3.99（1H，
ｔ，Ｊ＝10）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、Ｙは水素原子またはハロゲン原子を示
   す）で表わされる化合物。 ２ 一般式 （式中、Ｒはアルキル、アリールまたはアラル
   キル基を示す）で表わされる化合物をハロゲン化
   剤と反応させることにより一般式 （式中、Ｘはハロゲン原子を示す）で表わされ
   る化合物を製造する、あるいは 一般式 （式中、Ｘは前記と同意義を示す）で表わされ
   る化合物を脱ハロゲン化反応に付すことにより式 で表わされる化合物を製造することを特徴とする
   一般式 （式中、Ｙは水素原子またはハロゲン原子を示
   す）で表わされる化合物の製造法。