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JPH0120129B2 - - Google Patents
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JPH0120129B2 - - Google Patents

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Publication number
JPH0120129B2
JPH0120129B2 JP54083900A JP8390079A JPH0120129B2 JP H0120129 B2 JPH0120129 B2 JP H0120129B2 JP 54083900 A JP54083900 A JP 54083900A JP 8390079 A JP8390079 A JP 8390079A JP H0120129 B2 JPH0120129 B2 JP H0120129B2
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JP
Japan
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sorbitol
benzaldehyde
reference example
Prior art date
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JP54083900A
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JPS568315A (en
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Koichi Murai
Toshiaki Kobayashi
Katsuo Momoki
Tadashi Aryoshi
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KAKEN SEIYAKU KK
SHINNIPPON RIKA KK
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KAKEN SEIYAKU KK
SHINNIPPON RIKA KK
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Publication date
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Priority to GB8021580A priority patent/GB2055576B/en
Priority to DE19803025057 priority patent/DE3025057A1/de
Priority to FR8014836A priority patent/FR2460673A1/fr
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Publication of JPH0120129B2 publication Critical patent/JPH0120129B2/ja
Granted legal-status Critical Current

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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

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  • Health & Medical Sciences (AREA)
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  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
本発明は新規な抗腫瘍剤に関する。 従来より種々の化合物が抗腫瘍剤として使用さ
れているが、有効性及び副作用等の点で満足でき
るものは少なく、より優れた抗腫瘍剤の開発が要
望されている。また最近ベンズアルデヒドが特異
的な作用を有する抗腫瘍剤として注目されている
が（特公昭54−962号公報参照）、ベンズアルデヒ
ドは酸化されやすく、製剤化に困難を伴うという
欠点がある。 本発明者らは新規な抗腫瘍剤を開発すべく鋭意
研究を重ねた結果、多価アルコールのベンジリデ
ン化合物が優れた抗腫瘍作用を有することを見出
した。 本発明はこの知見に基づくもので、一般式 （式中X1及びX3は単結合又は水素原子、個々の
X2は単結合及び／又は水素原子、Ｒは水素原子
又は炭素数１〜６の直鎖状又は分枝状アルキル
基、ｍは１〜４の整数、ｎは１〜３の整数を意味
する）で表わされる化合物を有効成分として含有
する抗腫瘍剤である。 この式中Ｒのための炭素数１〜６の直鎖状又は
分枝状アルキル基としては、例えばメチル基1エ
チル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘ
キシル基等があげられる。Ｒとしては水素原子又
は低級アルキル基、特にメチル基が好ましい。 式の化合物は公知の方法により、一般式 （式中ｍは前記の意味を有する）で表わされる化
合物を一般式 （式中Ｒは前記の意味を有する）で表わされる化
合物と反応させることにより製造することができ
る（例えば特公昭48−43748号及び特公昭49−
14758号各公報ならびにジヤーナル・オブ・アメ
リカン・ケミカル・ソサイアテイ第50巻2237頁
1928年参照）。 式の化合物としては、トリオース、テトロー
ス、ペントース及びヘキソースの糖アルコールが
用いられ、これらはＤ形、Ｌ形又はメソ形のいず
れであつてもよい。例えばソルビトール、マンニ
トール、イジトール、タリトール、ダルシトー
ル、アリトール、アラビトール、キシリトール、
アドニトール、エリトリトール、グリセリン等が
あげられる。 式の化合物としては、例えばベンズアルデヒ
ド、トルアルデヒド、エチルベンズアルデヒド、
プロピルベンズアルデヒド、ブチルベンズアルデ
ヒド、ペンチルベンズアルデヒド、ヘキシルベン
ズアルデヒド等が用いられ、ベンズアルデヒド又
はトルアルデヒドが好ましい。 式の化合物は、３〜６価の糖アルコール（化
合物）１モルと式のベンズアルデヒド１〜３
モルとの縮合生成物であつて、式におけるX1、
X2及びX3のうち少なくとも２個はそれぞれ次式 （式中Ｒは前記の意味を有する）のベンジリデン
基との単結合を示し、残りは水素原子である。そ
の際式ａの基は、通常は糖アルコールの隣接す
る２個の炭素原子又は１個の炭素原子を介した２
個の炭素原子上の水酸基と橋状に結合している。
すなわち式におけるｍとｎの関係は、ｍ＝１の
ときｎ＝１、ｍ＝２及び３のときはそれぞれｎ＝
１又は２、ｍ＝４のときはｎ＝１、２又は３とな
る。 式の化合物としては、個々には例えば下記の
ものがあげられる。
【表】 ル

【表】 式の化合物は、有機液状物のゲル剤として例
えば固形状トイレタリー、接着剤、固形アルコー
ル燃料等に、また塗料、インキ、ポリマー等の増
粘剤等として利用されているが、医薬としての活
性はこれまで全く報告されておらず、また実用化
されていない。 本発明者らは式の化合物が、移植腫瘍のモデ
ルとして広く認められているエーリツヒカルシノ
ーマの皮下移植腫瘍に対し著しい抑制作用を示
し、また毒性も低く、ヒト及び動物の抗腫瘍剤と
して有用であることを見出した。 式の化合物の作用機序はまだ明らかにされて
いないが、PH４以下の酸性溶液中で容易に加水分
解し、式の化合物すなわちベンズアルデヒド又
はアルキル置換ベンズアルデヒドと式の糖アル
コール例えばソルビトール、キシリトール、グリ
セリン等とを生成するため、前者が抗腫瘍活性を
示すものと推測される。 １種又は２種以上の式の化合物をそのまま本
発明の抗腫瘍剤として用いてもよいが、通常は有
機もしくは無機の固体ないし液状の普通の賦形
剤、補助剤、包接剤等を配合して、経口投与なら
びに非経口投与に適する製剤の形で用いることが
好ましい。好適な賦形剤は、例えば水、ゼラチ
ン、乳糖、デンプン、繊維素グリコール酸カルシ
ウム、微結晶セルロース、ステアリルアルコー
ル、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物
油、ベンジルアルコール、プロピレングリコー
ル、ゴム、ポリアルキレングリコール、白色石
油、ゼリー、コレステロールなどである。補助剤
としては例えば保存剤、湿潤剤、乳化剤、溶解促
進剤、浸透圧調整用塩、緩衝剤、結合剤、懸濁分
散剤などが用いられる。包接剤としては、例えば
サイクロデキストリンなどが用いられる。 製剤としては、例えば粉剤、顆粒剤、カプセル
剤、丸剤、錠剤、糖衣錠、注射剤、坐剤、軟膏な
どがあげられ、経口投与に適する剤形が好まし
い。これらの製剤は常法により製造することがで
きる。 本発明の抗腫瘍剤を治療に用いる際には、有効
成分の投与量は成人につき１日当たり一般に0.5
〜6000mgである。 本発明の抗腫瘍剤は動物にも使用でき、その際
の投与量は体重などにより適宜に増減される。 本発明の化合物の急性毒性LD50値は、体重22
〜25ｇの雄性マウスにおいて、経口投与で8000
mg／Kg以上であつた。 式の化合物の製造例を下記に示す。 参考例 １ 70％ソルビトール水溶液64ｇ、ベンズアルデヒ
ド53ｇ及び50％硫酸６ｇを、デカンター付き冷却
器、温度計、ガス導入口及び撹拌器を備えた１
容の四頚フラスコに仕込み、シクロヘキサン−ジ
メチルスルホキシド（100：３）500mlを加え、系
内を窒素ガスで置換したのち撹拌下に70〜80℃に
加熱して、混合液中の水分及び縮合生成水を共沸
によりデカンターで系外に留去しながら反応させ
る。 反応時間３時間で２・４−モノベンジリデンソ
ルビトール及び１・３，２・４−ジベンジリデン
ソルビトールの約１：１の混合物が生成する。こ
れに苛性カリ5.1ｇを水100mlに溶かした溶液を添
加し、室温で1.5時間撹拌して中和し、さらに水
100mlを加えて還流加熱して水層へモノベンジリ
デンソルビトールを移行させる。上層のシクロヘ
キサン層と下層の水層を分離し、水層を室温まで
放冷するとモノベンジリデンソルビトールが析出
する。別、メタノールで洗浄したのち乾燥する
と、２・４−モノベンジリデンソルビトール32ｇ
が得られる。 融点：270〜271℃ 元素分析値： Ｃ Ｈ 実測値（％） 57.80 6.86 理論値（％） 57.77 6.71 一方、シクロヘキサン層に水500mlを加え、加
熱してシクロヘキサンを留去して回収すると、ジ
ベンジリデンソルビトールの水性スラリーが残
る。これを遠心分離し、水洗して乾燥すると、
１・３，２・４−ジベンジリデンソルビトール36
ｇが得られる。 融点：226.5〜227.5℃ 元素分析値： Ｃ Ｈ 実測値（％） 67.12 6.32 理論値（％） 67.03 6.19 参考例 ２ 70％ソルビトール水溶液35ｇ、ベンズアルデヒ
ド43ｇ、濃硫酸0.47ｇ及びシクロヘキサン526ml
を用いて、参考例１と同様にして約7.5時間反応
させると、１・３，２・４，５・６−トリベンジ
リデンソルビトール51.2ｇが得られる。 融点：203〜204℃ 元素分析値： Ｃ Ｈ 実測値（％） 72.43 5.80 理論値（％） 72.48 5.82 参考例 ３ 粉末キシリトール151ｇ、ベンズアルデヒド212
ｇ、50％硫酸３ｇ及びシクロヘキサン−ジメチル
ホルムアミド（100：３）1.3を用いて、参考例
１と同様にして５時間反応させると、１・３，
２・４−ジベンジリデンキリトール290ｇが得ら
れる。 融点：187〜188℃ 元素分析値： Ｃ Ｈ 実測値（％） 69.75 5.79 理論値（％） 69.72 5.81 参考例 ４ グリセリン92ｇ、ｍ−トルアルデヒド120ｇ、
パラトルエンスルホン酸１ｇ及びトルエン200ml
を用いて、参考例１と同様にして120℃で４時間
反応させると、１・２−モノ−（ｍ−メチルベン
ジリデン）−グリセロール120ｇが得られる。 沸点：133〜134℃／２mmHg 参考例 ５ トルアルデヒドの代わりにベンズアルデヒド
106ｇを用い、その他は参考例４と同様に操作す
ると、１・２−モノベンジリデングリセロール
111ｇが得られる。 沸点：130〜132℃／２mmHg 参考例 ６ ベンズアルデヒドの代わりにｍ−トルアルデヒ
ドを用い、参考例１と同様に操作すると、２・４
−モノ−（ｍ−メチルベンジリデン）−ソルビトー
ルが得られる。 融点：148〜150℃ 元素分析値： Ｃ Ｈ 実測値（％） 59.13 7.10 理論値（％） 59.15 7.04 実施例 （錠剤） 式の化合物2500ｇ、乳糖1375ｇ、微結晶セル
ロース775ｇ及び繊維素グリコール酸カルシウム
375ｇを16メツシユの篩を用いて篩過し、均一に
混合したのち練合機に入れ、これに３％ヒドロキ
シプロピルセルロース溶液（イソプロピルアルコ
ール−水＝３：７の混液中）３を添加して練合
する。混合物を押出造粒機を用いて造粒し、40℃
で８時間送風乾燥する。次いで16〜60メツシユの
範囲に整粒したのち、この粒状物に対し0.3％の
ステアリン酸マグネシウムを混合して打錠し、１
錠200mgの錠剤とする。 試験例 （抗腫瘍活性） ５週令のICR／JCL雌マウスを各群10匹ずつ用
い、エーリツヒ・カルシノーマ腹水細胞２×106
個／マウスを皮下に移植した。腫瘍移植翌日よ
り、被験化合物を１日１回、24日間経口投与し
た。被験化合物の投与量は第１表に示すとおりで
あり、投与液量が0.2ml／マウスとなるように生
理食塩液で各化合物の濃度を調整した。腫瘍移植
後25日目に腫瘍を摘出し、その重量を測定して次
式により抑制率を算出した。 抑制率(%)＝無投与群重量−投与群重量／無投与群重
量×100 得られた結果を第１表に示す。
【表】
【表】

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中X1及びX3は単結合又は水素原子、個々の
    X2は単結合及び／又は水素原子、Ｒは水素原子
    又は炭素数１〜６の直鎖状又は分枝状アルキル
    基、ｍは１〜４の整数、ｎは１〜３の整数を意味
    する）で表わされる化合物を有効成分として含有
    する抗腫瘍剤。
JP8390079A 1979-07-04 1979-07-04 Antitumor agent Granted JPS568315A (en)

Priority Applications (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP8390079A JPS568315A (en) 1979-07-04 1979-07-04 Antitumor agent
GB8021580A GB2055576B (en) 1979-07-04 1980-07-01 Anti-tumour agent
DE19803025057 DE3025057A1 (de) 1979-07-04 1980-07-02 Antitumormittel
FR8014836A FR2460673A1 (fr) 1979-07-04 1980-07-03 Agents antitumoraux contenant un produit de condensation d'un alcool derive d'un sucre, et d'un benzaldehyde

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ATE419255T1 (de) 2002-08-08 2009-01-15 Chemtura Organometallics Gmbh Verfahren zur herstellung und verwendung von mono-und dialkylzinnhalogeniden
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