JPH0120148B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ムギネ酸、2′−デオキシムギネ酸、
及びアベニン酸等のムギネ酸類の合成における重
要な新規な中間体、並びにその新規な製造法に関
するものである。

植物が、その成長及び生命を維持するために、
多くの元素を必要とすることが知られている。例
えば、鉄は、クロロフイルの生合成に必要であ
り、鉄不足は、鉄性黄変病をひき起す。

最近、稲の根の水耕液からムギネ酸〔11〕が、
小麦から２−デオキシムギネ酸〔12〕が、また、
からす麦からアベニン酸〔13〕が発見された。

また、最近の研究によれば、ムギネ酸又は2′−
デオキシムギネ酸を、水耕裁培の水溶液中に添加
することによつて、稲のクロロフイル含量を増加
させることができることが、明らかになつた。

更に、これらの化合物を詳細に研究したとこ
ろ、低分子量であるにも拘らず、銅等の金属に配
位し、キレート化合物を形成することが、明らか
になつた。このような観点からみれば、これらの
ムギネ酸類は、最小の分子量を有するキレート剤
であつて、将来、多くの新しい用途が期待される
重要な化合物であるといえる。

本発明者は、これらムギネ酸類の合成法につい
て、鋭意研究の結果、その全合成に成功した。

そして、その過程において、新規な重要な中間
体に関する本発明を完成した。

ムギネ酸類は、次のような工程によつて合成さ
れる。

ａ−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトン誘導体
〔14〕を、開環すると同時にカルボキシル基をベ
ンジルエステル化して、ａ−テトラヒドロピラノ
キシ−γ−ヒドロキシ酪酸ベンジル〔15〕を作
る。

更に、その末端の第１アルコールをピリジニウ
ムクロロクロメートによりアルデヒド〔16〕に酸
化し、ａ−アミノ−γ−ブチロラクトン誘導体
〔17〕と本発明の方法によりカプリングし、γ−
アミノ−ａ−テトラヒドロピラノキシ酪酸ベンジ
ル誘導体〔18〕を作る。

イミノ基を保護した後〔19〕、開環すると同時
にベンジルエステル化して、γ−ヒドロキシ酪酸
エステル誘導体〔20〕を作る。

更に、その末端の第１アルコールをピリジニウ
ムクロロメートによりアルデヒド〔21〕に酸化
し、例えば、アゼチジン−２−カルボン酸エステ
ル〔22〕と本発明の方法によりカツプリングし、
イミノ基、ヒドロキシル基及びカルボキシル基
を、tert.ブトキシカルボニル基、テトラヒドロピ
ラニル基及びベンジル基で、それぞれ保護した
2′−デオキシムギネ酸〔23〕を作る。

次いで、温和な条件で、イミノ基、ヒドロキシ
ル基及びカルボキシル基の保護基を外して、2′−
デオキシムギネ酸〔12〕をうる。

なお、ａ−アミノ−γ−ブチロラクトン誘導体
〔17〕の代りに、ａ−アミノ−β−ヒドロキシ−
γ−ブチロラクトン誘導体〔24〕を用いれば、ム
ギネ酸〔11〕をうることができる。

また、アゼチジン−２−カルボン酸エステル
〔22〕の代りに、ａ−アミノ−γ−ヒドロキシ酪
酸エステル誘導体〔25〕を用いれば、アベニン酸
〔13〕をうることができる。

本発明は、このムギネ酸類の合成方法におい
て、特に重要な中間体であるγアミノ酪酸エステ
ル誘導体〔１〕及びその合成法に関するものであ
る。

ここで、ｎは０〜３のくり返し数を表わし、
R₁R₃〜R₅、R₂は、それぞれ水素又はテトラヒド
ロピラニル基等によつて保護されたヒドロキシル
基を表わし、Ａは、次式〔２〕、〔３〕又は〔４〕
に示したようなアミノ基又はイミノ基の窒素で結
合している基を表わし、Ｂはtert.ブトキシカルボ
ニル基等のイミノ基の保護基を表わす。

このγアミノ酪酸エステル誘導体〔１〕には、
ムギネ酸、2′−デオキシムギネ酸及びアベニン酸
の中間体であるγ−アミノ−ａ−ヒドロキシ酪酸
エステル誘導体〔18〕、イミノ基、ヒドロキシル
基及びカルボキシル基を、tert.ブトキシカルボニ
ル基、テトラヒドロピラニル基及びベンジル基
で、それぞれ保護したムギネ酸〔26〕、2′−デオ
キシムギネ酸〔23〕及びアベニン酸〔27〕が含ま
れるが、必ずしもこれらのものに限定されるもの
ではない。

ムギネ酸類の合成は、ラセミ化を避けるため、
温和な条件で反応させることが必要であり、イミ
ノ基、ヒドロキシル基又はカルボキシル基等の保
護基も、その導入及び除去が温和な条件で行える
ものでなければならない。

このような観点から、鋭意研究の結果、イミノ
基はtert.ブトキシカルボニル化し、ヒドロキシル
基はテトラヒドロピラニル化し、カルボキシル基
はベンジルエステル化することが最も適している
ことが、明らかになつた。特にカルボキシル基に
ついては、ベンジルエステル化する以外に、本目
的に適した方法は発見できなかつた。

本願発明のγアミノ酪酸エステル誘導体は、こ
のような目的に合致するものであり、かつ、ムギ
ネ酸類の一連の合成工程において、式〔18〕及び
式〔26〕、〔23〕又は〔27〕に示したように、くり
返し合成される極めて重要な中間体である。

また、この中間体について、鋭意研究の結果、
一般式〔５〕に表わされるアルデヒドと、式
〔６〕、〔７〕もしくは〔８〕に示すようなアミノ
化合物もしくはイミノ化合物又はそれらの塩と
を、メタノール等の溶媒中で、シアノ硼水素化ナ
トリウム（NaBH₃CH）等の還元剤により、還
元アミノ化し、カプリングすることによつて、こ
の中間体を初めて合成することに成功した。

ここで、ｎは０〜３のくり返し数を表わし、
R₁R₂、R₃〜R₅は、それぞれ水素又はテトラヒド
ロピラニル基等によつて保護されたヒドロキシル
基を表わし、Ｂはtert.ブトキシカルボニル基等の
イミノ基の保護基を表わす。

実施例 １ ａ−アミノ−γ−ブチロラクトンのトリフルオ
ロ酢酸塩〔28〕930mg、4.32ミリモル、1.5ミリグ
ラム当量を溶解した乾燥メタノール溶液20mlに、
０℃、窒素の雰囲気中で、ａ−テトラヒドロピラ
ノキシ−β−フオルミルプロピオン酸ベンジル
〔29〕846mg、2.88ミリモルを溶解したメタノール
溶液５mlを加え、次いで、シアノ硼水素化ナトリ
ウム（Sodium cyanoborohydride NaBH₃CN）
189mgを加え、30分撹拌した。その後、室温まで
温め、14時間撹拌した。反応混合物に水10mlを加
えて急冷し、溶媒を減圧で吸引除去した。その
後、CHCl₃で３回抽出し、NgSo₄上で乾燥し、溶
媒を減圧で吸引除去して油状物質をえた。これ
を、Silic CC7を用いたカラムクロマトグラムに
より、エチルエーテルで展開し、ａ−テトラヒド
ロピアノキシ−γ−テトラヒドロフラノアミノ酪
酸ベンジル〔30〕977mgをえた。収率約90％。

実施例 ２ アゼチジン−２−カルボン酸ベンジルのトリフ
ルオロ酢酸塩〔31〕46mg、0.15ミリモルを溶解し
た乾燥メタノール１mlに、０℃、窒素の雰囲気中
で、ａ−アミノ−β−フオルミルプロピオン酸ベ
ンジル誘導体〔32〕50mg、0.91ミリモルを溶解し
たメタノール溶液を加え、次いで、シアノ硼水素
化ナトリウム（Sodium cyanoborohydride
NaBH₃CN）7.0mg、1.1ミリモルを加えた。１時
間後に室温まで温め、16時間撹拌した。反応混合
物を水５c.c.の中に注ぎ急冷し、溶媒を減圧で吸引
除去した。粗生成物をCHCl₃で３回抽出し、抽出
物を集めてMgSo₄上で乾燥し、溶媒を減圧で吸
引除去して油状物質をえ、これをSilic CC7を用
いたカラムクロマトグラムにより、エチルエーテ
ル・ｎヘキサン（１：１）で展開し、ａ−アミノ
−γ−イミノ酪酸ベンジル誘導体〔33〕41mgをえ
た。収率約60％。

なお、化合物〔29〕、〔30〕、〔32〕及び〔33〕の
IR、NMR等のデータは、次のとおりであり、上
記実施例の結果を裏づけている。

式〔29〕の化合物 IR（CHCl₃）1738、1730cm^{-1 1}H NMR（CDCl₃）δ9.76（ｔ、1H、Ｊ＝２Hz）、
7.43（Ｓ、5H）、5.19（ｓ、2H）、4.84（ｔ、1H、Ｊ
＝８Hz）、2.86（dd、2H、Ｊ＝２、８Hz） 式〔30〕の化合物 IR（CHCl₃）3300、1775、1736cm^{-1 1}H NMR（CDCl₃）δ7.35（Ｓ、5H）、5.20（ｄ、
1H、Ｊ＝12Hz）5.12（ｄ、1H、Ｊ＝12Hz）、4.50
（ｔ、1H、Ｊ＝７Hz） Mass spectrum、ｍ／e292（M⁺−THP） 式〔32〕の化合物 IR（CHCl₃）2725、1743、1735、1695cm^{-1 1}H NMR（CDCl₃）δ9.76（bs、1H）、7.32（Ｓ、
5H）、7.28（Ｓ、5H） 5.12（Ｓ、4H）、4.28〜4.68（ｍ、3H）、1.35（Ｓ、
9H） 式〔33〕の化合物 IR（CHCl₃）1740、1690cm^{-1 1}H NMR（CDCl₃ at50℃）δ7.30（ｓ、10H）、
7.27（ｓ、5H）、5.20（ｄ、1H、Ｊ＝12Hz）、5.11
（ｓ、4H）、5.06（ｄ、1H、Ｊ＝12Hz）、1.35（ｓ、
9H） Mass spectrum、ｍ／e759（M⁺＋１）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 下記一般式〔１〕で表されるγアミノ酪酸エ
   ステル誘導体。 ここで、ｎは０〜２のくり返し数を表し、R₁、
   R₂、R₃（R_o+2でｎ＝１）、R₄（R_o+2でｎ＝２）は、
   それぞれ、水素、又はテトラヒドロピラニル基等
   によつて保護されたヒドロキシル基を表し、Ａは
   次式〔２〕〔３〕又は〔４〕に示したようなアミ
   ノ基又はイミノ基の窒素で結合している基を表
   し、Ｂはtert−ブトキシカルボニル基等のイミノ
   基の保護基を表す。 ここで、R₅は水素、又はテトラヒドロピラニ
   ル基等によつて保護されたヒドロキシル基を表
   す。 ２ 下記一般式〔５〕で表されるアルデヒドと、
   次式〔６〕〔７〕もしくは〔８〕に示すようなア
   ミノ化合物もしくはイミノ化合物又はそれらの塩
   とを、メタノール等の溶媒中で、シアノ硼水素化
   ナトリウム（NaBH₃CN）等の還元剤により還
   元アミノ化し、カプリングして、下記一般式
   〔９〕で表されるγアミノ酪酸誘導体を製造する
   方法。 ここで、ｎは０〜２のくり返し数を表し、R₁、
   R₂、R₃（R_o+2でｎ＝１）、R₄（R_o+2でｎ＝２）、R₅
   は、それぞれ、水素、又はテトラヒドロピラニル
   基等によつて保護されたヒドロキシル基を表し、
   Ａは次式〔10〕〔11〕又は〔12〕に示したような
   アミノ基又はイミノ基の窒素で結合している基を
   表し、Ｂはtert−ブトキシカルボニル基等のイミ
   ノ基の保護基を表し、THPはテトラヒドロピラ
   ニル基を表す。 ここで、R₅は水素、又はテトラヒドロピラニ
   ル基等によつて保護されたヒドロキシル基を表
   し、THPはテトラヒドロピラニル基を表す。