JPH0120149B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はヘキサヒドロアゼピン、ピペリジンお
よびピロリジン誘導体に関する。より詳細には本
発明は２−オキソ−ヘキサヒドロアゼピン、−ピ
ペリジンおよび−ピロリジン誘導体に関する。

本発明の新規方法によつて製造される２−オキ
ソ−ヘキサヒドロアゼピン、−ピペリジンおよび
ピロリジン誘導体は一般式（） を有し、式中のｎは２、３又は４であり、Ｒは水
素、低級アルキル、アリール（低級）アルキル、
低級アルケニルメチル又はシクロアルキルメチル
であり、R¹は水素又は低級アルキルであり、R²
は水素、低級アルキル又はアリール（低級）アル
キルである。

これらの誘導体を一般式（） （式中ｎ、ＲおよびR²は上記の定義と同じであ
り、R⁵は低級アルキルである） なる薬理学上活性な２−未置換−ヘキサヒドロア
ゼピン、−ピペリジンおよびピロリジン誘導体に
変換してもよい。R¹が水素である一般式（）
なる化合物をＣ−アルキル化（たとえば強塩基の
存在下にハロゲン化アルキルと反応させることに
より）してR¹が低級アルキルである一般式（）
なる化合物に変換してもよい。R¹が低級アルキ
ルである一般式（）なる化合物を還元（たとえ
ば水素化物転移剤たとえば水素化リチウムアルミ
ニウムで）して一般式なる化合物を得てもよ
い。R²が低級アルキル又はアリール（低級）ア
ルキルである一般式（）なる化合物をエーテル
開裂（たとえば臭化水素又は三臭化ホウ素で）さ
せてR²が水素である化合物を得てもよい。式
（）なる化合物の使用および式（）なる化合
物からのそれらの製造はさらに、たとえば、ユ
ー・ケー・（U.K.）特許明細書第1285025号およ
びヨーロツパ特許出願公報第0003253号に例示さ
れている。本発明は一般式（）なる中間体を製
造する新規方法を提供する。

本発明により、一般式（） （式中ｎおよびR¹は上記の定義と同じであり、
R³は低級アルキル、アリール（低級）アルキル、
トリアルキル−、トリアリール−もしくはトリア
リールアルキル−シリル、低級アルケニルメチル
又はシクロアルキルメチルである） なるラクタム誘導体のアニオンを、一般式（） （式中R⁴は低級アルキル、アリール（低級）ア
ルキル又はトリアルキル−、トリアリール−もし
くはトリアリールアルキル−シリルである） なるベンザインと反応させてR¹が低級アルキル
である一般式なる化合物のアニオン又はR¹が
水素である一般式なる化合物のジアニオンを得
（所望ならばR¹が水素であるジアニオンを（低
級）アルキル化剤と反応させてR¹が低級アルキ
ルである一般式なる化合物のアニオンを得）、
そして一般式なる化合物のアニオン又はジアニ
オンをプロトン化して一般式なる化合物を得る
ことからなる一般式（）なる化合物の製造方法
を提供する。

ここで用いられる「低級」という用語は言及さ
れた基が１から６個までの炭素原子を含有するこ
とを意味する。その基は好ましくは１から４個ま
での炭素原子を含有する。たとえばＲもしくは
R²が低級アルキルである場合、この基は、たと
えば、メチル、エチル、プロピル又はブチルであ
ればよい。同様にR¹は、たとえば、メチル、エ
チル、プロピル又はブチルであつてもよい。Ｒ、
R²、R³又はR⁴がアリール（低級）アルキルであ
る場合、この基はフエニル（低級）アルキル基た
とえばフエネチル又はベンジルであるのが好まし
く、フエニル基は、たとえば、置換基たとえばア
ルキル又はアルコキシによつて置換されてもよ
い。Ｒ又はR³が低級アルケニルメチルである場
合、の基はアリルであるのが好ましい。Ｒ又は
R³がシクロアルキルメチルである場合、その基
はシクロプロピルメチル又はシクロブチルメチル
であるのが好ましい。

一般式（）なるラクタムのアニオンは、ラク
タムをアルキルリチウム（たとえば第三ブチルリ
チウム）又は一般式MA（但しＭはナトリウム、
カリウムもしくはリチウムであり、Ａは第二アミ
ン基である）なる化合物と反応させることにより
その場で生成されてもよい。化合物MAは金属ア
ミドであり、それ自身金属化合物MR⁵（但しＭは
ナトリウム、カリウム又はリチウムであり、R⁵
はアルキル、アリール又はアルアルキルである）
を第二アミンと反応させることによりその場合で
生成されるのが好ましい。第二アミンはジアルキ
ルアミン、たとえばジエチルアミン、ジ−イソプ
ロピルアミン、ジ−第三ブチルアミン、ジ−シク
ロヘキシルアミン、ｔ−ブチル−シクロヘキシル
アミン、Ｎ−ｔ−アミル−Ｎ−ｔ−ブチルアミ
ン、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−シクロヘキシルアミ
ンもしくはＮ−（1′−エチルシクロヘキシル）−
１，1′，３，３−テトラメチルブチルアミン又は
環状化合物、たとえばピペリジンもしくは２，
２，６，６−テトラメチルピペリジンであつても
よい。好ましくはラクタムのアニオンはラクタム
をリチウム２，２，６，６−テトラメチルピペリ
ジド（本化合物は２，２，６，６−テトラメチル
ピペリジンおよび、たとえば、ブチルリチウムか
らその場で製造されてもよい）と反応させること
によつて生成されるのがよい。

一般式（）なるベンザインは、たとえば、一
般式（） 〔式中R⁴は上記の定義と同じであり、Halは塩
素、臭素又はヨウ素（好ましくは塩素）である〕
なる置換ハロベンゼンと強塩基、たとえば式
（）なるラクタムのアニオン生成で上述した薬
剤、との反応によつてその場で生成される。好ま
しくは強塩基はリチウム２，２，６，６−テトラ
メチルピペリジド（上記の如くその場で生成され
てもよい）がよい。

特に好ましい方法ではラクタム（）のアニオ
ン生成とベンザインの生成を同じ反応容器内で行
つて化合物（）なるアニオン又はジアニオンを
得る。たとえば、塩基たとえばリチウム２，２，
６，６−テトラメチルピペリジド（その場で生成
される）を式（）なるラクタムと反応させてラ
クタムのアニオンを得てもよく、さらにリチウム
２，２，６，６−テトラメチルピペリジドをその
場で生成して（たとえばアルキルリチウムたとえ
ばブチルリチウムを添加することにより）、次い
で置換ハロベンゼン（）を添加してもよい。必
要量に置換ハロベンゼン（）の添加は、さらに
リチウム２，２，６，６−テトラメチルピペリジ
ドもしくは他の塩基の生成と共に、２回もしくは
それ以上に分けて添加した方がよい。

化合物（）のアニオン又はジアニオンは単離
されずにプロトン化されてもよい。たとえばそれ
は水もしくは希水性鉱酸（たとえば希塩酸）との
反応によつてプロトン化されてもよく、たとえば
過剰の水を反応容器に添加してもよく、又は反応
混合物を水へ添加してもよい。所望ならばR¹が
水素である化合物のジニアニオンを（低級）アル
キル化剤、たとえば低級ハロゲン化アルキル（好
ましくは低級ヨウ化アルキル）、と反応させてR¹
が低級アルキルである式（）なるアニオンを得
てもよい。次いでこのアニオンを、たとえば水と
の反応により、プロトン化すればよい。

R³および（又は）R⁴がトリアルキル−、トリ
アリール−又はトリアリールアルキル−シリルで
ある場合、生成物を加水分解するとＲおよび（又
は）R²が水素である式なる化合物が得られる。
加水分解は化合物（）なるアニオン又はジアニ
オンのプロトン化中に水との反応によつて行つて
もよい。

一般式（）なるラクタムは知られている化合
物であり、又は知られている方法によつて、たと
えばR³が水素である相当するラクタムの「Ｎ−
アルキル化」によつて、製造され得る。

例 １ ３−エチルヘキサヒドロ−３−（３−メトキシ
フエニル）−１−メチル−2H−アゼピン−２−
オン ヘキサン（31.25ml）中のブチルリチウム
（0.05モル）の溶液を２，２，６，６−テトラメ
チルピペリジン（8.5ml）で、次に乾燥テトラヒ
ドロフラン（「THR」；100ml）で不活性雰囲気下
に０℃にて処理する。本混合物をTHF（20ml）中
のＮ−メチルカプロラクタム（6.25ml、50ｍＭ）
の溶液で処理し、かつ30分間撹拌する。ヘキサン
（31.25ｍＭ）中のブチルリチウム（0.05モル）の
溶液を添加し、この混合物を15分間撹拌する。
THF（20ml）中のＯ−クロルアニソール（6.2ml）
の溶液をゆつくりと添加し、この混合物を1.5時
間撹拌し、かつヨウ化エチル（5.15ml）で処理す
る。１時間後、本反応を水（100ml）で静止させ、
溶媒を減圧下に除去する。残留物を2NHCl（200
ml）とトルエン（250ml）間に分配する。有機層
をブラインで洗浄し、乾燥させ、かつ減圧下に溶
媒を除去して３−エチルヘキサヒドロ−３−（３
−メトキシフエニル）−１−メチル−２Ｈ−アゼ
ピン−２−オン（5.5ｇ）、沸点140゜／0.1mm、を得
る。ジイソプロピルエーテルから再結晶して精製
題記化合物（5.0ｇ）、融点：68〜69℃（標準物質
と同一）、を得る。

例 ２ ヘキサヒドロ−３−（３−メトキシフエニル）−
１−メチル−2H−アゼピン−２−オン ヘキサン（34.4ml）中のブチルリチウム（0.05
モル）の溶液を、２，２，６，６−テトラメチル
ピペリジン（9.3ml）で、次に乾燥THF（100ml）
で不活性雰囲気下に０℃にて処理する。本混合物
をＮ−メチルカプロラクタム（6.9ml、55ｍＭ）
で処理し、かつ30分間撹拌する。ヘキサン（34.4
ml）中のブチルリチウム（0.05モル）の溶液を添
加し、反応混合物を15分間撹拌し、次にＯ−クロ
ルアニソール（3.1ml）で処理する。30分後にヘ
キサン（31.25ml）中のブチルリチウム（0.05モ
ル）の溶液を添加し、この混合物を15分間撹拌
し、Ｏ−クロルアニソール（3.1ml）で処理する。
さらに30分後、本反応を水（100ml）で静止させ、
かつ溶媒を減圧下に除去する。残留物を5NHCl
（100ml）とトルエン（250ml）間に分配する。有
機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、かつ溶媒を
減圧下に除去する。

残留物を蒸留すると粗題記化合物（5.4ｇ）、沸
点150゜／0.5mmが、得られる。ジイソプロピルエ
ーテルから再結晶して精製物質（4.2ｇ）、融点74
〜75℃（標準物質と同一）、を得る。

例 ３ ヘキサヒドロ−３−（３−メトキシフエニル）−
１−メチル−2H−アゼピン−２−オン ヘキサン（31.25ml）中ブチルリチウム（0.05
モル）の溶液を２，２，６，６−テトラメチルピ
ペリジン（8.5ml）で、次にTHF（100ml）で不活
性雰囲気下に０℃にて処理する。THF（20ml）中
のＮ−メチルカプロラクタム（6.25ml、50ｍＭ）
の溶液を添加し、この混合物を30分間撹拌し、か
つヘキサン（31.25ml）中のブチルリチウム
（0.05モル）の溶液で処理する。15分後に、Ｏ−
クロルアニソール（6.2ml）を添加し、混合物を
15時間、環境温度で撹拌する。

反応を水（100ml）で静止させ、溶媒を減圧下
に除去し、残留物を5NHCl（100ml）とトルエン
（250ml）間に分配する。有機層をブラインで洗浄
し、乾燥させ、かつ溶媒を減圧下に除去する。残
留物を蒸留して粗題記化合物（40％）、沸点およ
そ140゜／0.05mm、を得る。イソプロピルエーテル
から再結晶して精製物質（31％）、融点74〜75℃
（標準物質と同一）、を得る。

例 ４ ３−エチルヘキサヒドロ−３−（３−メトキシ
フエニル）−１−メチル−2H−アゼピン−２−
オン ２，２，６，６−テトラメチルピペリジン
（8.48ｇ）を窒素下に冷却し、かつ撹拌しながら
ヘキサン（31.25ml）とテトラヒドロフラン（15
ml）中のブチルリチウム（0.05モル）の溶液へ滴
下添加する。乾燥テトラヒドロフラン（20ml）中
の３−エチル−ヘキサヒドロ−１−メチル−2H
−アゼピン−２−オン（7.75ｇ）を添加する。こ
の添加が完了したらさらにヘキサン（37.5ml）中
のブチルリチウム（0.06モル）部を冷却しながら
添加する。10分後にＯ−クロルアニソール（8.54
ｇ）をテトラヒドロフラン（20ml）中に滴下添加
する。次に反応物をおよそ20時間、環境温度で撹
拌する。反応混合物を水中に注ぎ、テトラヒドロ
フランを減圧下に除去する。5M塩酸で酸性にし
た後、本混合物をトルエンで抽出する。トルエン
抽出物を水洗し、乾燥（MgSO₄）させ、溶媒を
除去後に生成物を蒸留すると2.37ｇ、沸点0.6mm
で150〜170℃、が得られる。g.l.c分析により精製
補正すると題記化合物の収量は15.8％である。

例 ５ ヘキサヒドロ−３−（３−メトキシフエニル）−
2H−アゼピン−２−オン 乾燥テトラヒドロフラン（20ml）中のヘキサヒ
ドロ−１−トリメチルシリル−2H−アゼピン−
２−オン（9.2ｇ）を窒素雰囲下に冷却、撹拌し
ながら、リチウム−２，２，６，６−テトラメチ
ルピペリジド〔２，２，６，６−テトラメチルピ
ペリジン（8.48ｇ）とヘキサン−テトラヒドロフ
ラン（38ml；10ml）中のブチルリチウム（0.06モ
ル）とから製造される〕の溶液へ滴下添加する。
さらにヘキサン（38ml）中のブチルリチウム
（0.06モル）部を次に添加し、続いてＯ−クロル
アニソール（8.54ｇ）反応温度を−10゜と５℃と
の間に保ちながら添加する。室温まで温めた後、
本反応物を1.5時間撹拌し、次に水（100ml）を添
加して分解する。溶媒を減圧下に除去し、得られ
た生成物をトルエンと5M塩酸間に分配する。ト
ルエン抽出物を乾燥させ（MgSO₄）、溶媒を除去
し、生成物を蒸留して2.7ｇ、沸点0.1mmで160〜
170℃、を得る。酢酸エチルからの結晶題記化合
物の収量は2.6ｇである。

例 ６ １−ベンジルヘキサヒドロ−３−（３−メトキ
シフエニル）2H−アゼピン−２−オン テトラヒドロフラン（100ml）中の１−ベンジ
ルヘキサヒドロ−２Ｈ−アゼピン−２−オン
（10.2ｇ）を、リチウム−２，２，６，６−テト
ラメチルピペリジド〔２，２，６，６−テトラメ
チルピペリジン（8.5ｇ）をヘキサン（32ml）中
のブチルリチウム（0.05モル）へ添加することに
よつて製造される〕窒素下に撹拌、冷却された溶
液へ滴下添加する。この溶液を０℃まで冷却し、
かつＯ−クロルアニソール（6.2ml）を滴下添加
する。室温で４時間撹拌後、反応を水で分解し、
溶媒を減圧下に除去する。得られた油状物を5M
塩酸とトルエン間に分配する。乾燥（MgSO₄）
後トルエンを除去して油状物を得、これを蒸留し
て5.02ｇ、沸点180〜220℃／0.2mm、を得る。油
状物をメタノールから再結晶させて3.15ｇ、融点
120〜122℃、を得る。

分析： 実測値 Ｃ；77.6；Ｈ 7.7；Ｎ 4.6％。

C₂₀H₂₃NO₂ 計算値 Ｃ 77.6；Ｈ 7.5；Ｎ 4.5％ 例 ７ ヘキサヒドロ−３−（３−メトキシフエニル）−
１−メチル−2H−アゼピン−２−オン テトラヒドロフラン（150ml）中のジイソプロ
ピルアミン（152ｇ）を30分間かけて、ヘキサン
（641ｇ、1.50モル）中の15％ブチルリチウムへ窒
素下に20−25℃にて冷却しながら添加し、この混
合物を30分間室温で撹拌する。テトラヒドロフラ
ン（60ml）中のＮ−メチルカプロラクタム（63.6
ｇ）を５分間で25℃以下にて冷却しながら添加
し、この混合物を１時間室温で撹拌し、次にＯ−
クロルアニソール（71.3ｇ）を温度を30℃以下に
保ちながら20分間で添加する。反応混合物を２時
間撹拌し、水（１）を添加し、生成物を酢酸エ
チル（２×１）中に抽出させ、抽出物を合併
し、2N−塩酸（１）と水（500ml）で洗浄し、
かつ減圧下に蒸発させて27.1ｇの油状物を得る。

粗生成物をカラムクロマトグラフイーにより、
塩基性アルミナカラムでトルエンを用いて溶出
し、かつ分画を濃縮することによつて精製し、融
点74〜76℃の題記化合物8.7ｇを得る。

例 ８ ３−（3rヒドロキシフエル）−１−メチル−２−
ピロリドン 例３の工程に続いて、１−メチル−２−ピペリ
ジンのリチウムアニオンをｍ−ベンジルベンザイ
ン（リチウム２，２，６，６−テトラメチルピペ
リジドとＯ−ベンジルオキシクロルベンゼンか
ら）と反応させ、続いて水性物との混和により３
−（３−メトキシフエニル）−１−メチル−２−ピ
ロリドンを得る。

ヨードトリメチルシランを用いて保護基を除去
し、題記混合物、融点113〜４℃（酢酸エチル−
ヘキサン）、を得る。

例 ９ ３−（３−ヒドロキシフエニル）−１−メチル−
２−ピペリドン 例３の工程に続いて、１−メチル−２−ピペリ
ジンのリチウムアニオンをｍ−ベンジルオキシベ
ンザイン（リチウム２，２，６，６−テトラメチ
ルピペリジドとＯ−ベンジルオキシクロルベンゼ
ンから）と反応させ、次に水性物との混和により
３−（３−ベンジルオキシフエニル）−１−メチル
−２−ピペリドンを得る。パラジウム−炭素で水
素添加分解によつて保護基を除き題記化合物、1/
４水和物、融点111〜４℃（ヘキサン）、を得る。

例 10 ヘキサヒドロ−３−（３−ヒドロキシフエニル）
−１−メチル−2H−アゼピン−２−オン 例３の工程に続いて、Ｎ−メチルカプロラクタ
ムのリチウムアニオンをｍ−トリフエニルシリル
オキシベンザイン（Ｏ−クロルトリフエニルシリ
ルオキシベンゼンとリチウムテトラメチルピペリ
ジドから）と反応させ、続いて水性酸と混和して
題記化合物、融点192〜３℃（酢酸エチル）、を得
る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式（） （式中ｎは２、３又は４であり、Ｒは水素、低級
   アルキル、アリール（低級）アルキル、低級アル
   ケニルメチル又はシクロアルキルメチルであり、
   R¹は水素又は低級アルキルであり、そしてR²は
   水素、低級アルキル又はアリール（低級）アルキ
   ルである） なる２−オキソ−ヘキサヒドロアゼピン、２−オ
   キソ−ピペリジン又は２−オキソ−ピロリジンの
   製造において、一般式（） （式中ｎおよびR¹は上記の定義と同じであり、
   R³は低級アルキル、アリール（低級）アルキル、
   トリアルキル−、トリアリール−もしくはトリア
   リールアルキル−シリル、低級アルケニルメチル
   又はシクロアルキルメチルである） なるラクタム誘導体のアニオンを、一般式（） （式中R⁴は低級アルキル、アリール（低級）ア
   ルキル又はトリアルキル−、トリアリール−もし
   くはトリアリールアルキル−シリルである） なるベンザインと反応させてR¹が低級アルキル
   である一般式なる化合物のアニオン又はR¹が
   水素である一般式なる化合物のジアニオンを生
   成させ、そして一般式なる化合物のアニオンも
   しくはジアニオンをプロトン化して一般式なる
   化合物を得ることからなるその製造方法。 ２ 一般式（） （式中ｎは２、３又は４であり、Ｒは水素、低級
   アルキル、アリール（低級）アルキル、低級アル
   ケニルメチル又はシクロアルキルメチルであり、
   R¹は低級アルキルであり、そしてR²は水素、低
   級アルキル又はアリール（低級）アルキルであ
   る） なる２−オキソ−ヘキサヒドロアゼピン、２−オ
   キソ−ピペリジン又は２−オキソ−ピロリジンの
   製造において、一般式（） （式中ｎは上記の定義と同じであり、R¹は水素
   であり、そしてR³は低級アルキル、アリール
   （低級）アルキル、トリアルキル−、トリアリー
   ル−もしくはトリアリールアルキル−シリル、低
   級アルケニルメチル又はシクロアルキルメチルで
   ある。 なるラクタム誘導体のアニオンを、一般式（） （式中R₄は低級アルキル、アリール（低級）ア
   ルキル又はトリアルキル−、トリアリール−もし
   くはトリアリールアルキル−シリルである） なるベンザインと反応させてR¹が水素である一
   般式なる化合物のジアニオンを生成させ、この
   ジアニオンを（低級）アルキル化剤と反応させ
   て、R¹が低級アルキルである一般式なる化合
   物のアニオンを生成させ、そして一般式なる化
   合物のジアニオンをプロトン化して一般式なる
   化合物を得ることからなるその製造方法。