【発明の詳細な説明】[Detailed description of the invention]
本発明は、新規なテトラゾール誘導体およびそ
の製造法に関する。
本発明のテトラゾール誘導体は、下記一般式(1)
で表わされる。
〔式中、R1は水素原子、低級アルキル基、フ
エニル基またはシクロアルキル基、Ａは低級アル
キレン基、R2は低級アルキル、フエニル基また
はシクロアルキル基を示す〕
本発明の化合物は優れた抗潰瘍作用および消炎
作用を有し、抗潰瘍剤および消炎剤として有用で
ある。
本明細書において、低級アルキル基としては、
例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、tert―ブチル、ペンチル、ヘキシル
基などが含まれる。シクロアルキル基としては、
例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロ
ペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シ
クロオクチル基などが含まれる。また低級アルキ
レン基としては、例えば、メチレン、エチレン、
トリメチレン、テトラメチレン、２―メチルトリ
メチレン、２，２―ジメチルトリメチレン、１―
メチルトリメチレン、テトラメチレン、ペンタメ
チレン、ヘキサメチレン基などが含まれる。
本発明の代表的な化合物としては、例えば下記
のものが挙げられる。
３―（１―メチル―１，２，３，４―テトラゾ
ール―５―イル）チオプロピルエチルケトン、
３―（１―フエニル―１，２，３，４―テトラ
ゾール―５―イル）チオプロピルエチルケトン、
３―（１―シクロヘキシル―１，２，３，４―
テトラゾール―５―イル）チオプロピルエチルケ
トン、
３―（１―イソプロピル―１，２，３，４―テ
トラゾール―５―イル）チオプロピルエチルケト
ン、
４―（１―メチル―１，２，３，４―テトラゾ
ール―５―イル）チオブチルエチルケトン、
３―（１―メチル―１，２，３，４―テトラゾ
ール―５―イル）チオプロピルメチルケトン、
３―（１―メチル―１，２，３，４―テトラゾ
ール―５―イル）チオプロピルブチルケトン、
３―（１―メチル―１，２，３，４―テトラゾ
ール―５―イル）チオプロピルシクロヘキシルケ
トン、
３―（１―シクロヘキシル―１，２，３，４―
テトラゾール―５―イル）チオプロピルシクロヘ
キシルケトン、
３―（１―フエニル―１，２，３，４―テトラ
ゾール―５―イル）チオプロピルシクロヘキシル
ケトン、
３―（１―メチル―１，２，３，４―テトラゾ
ール―５―イル）チオプロピルフエニルケトン、
３―（１―フエニル―１，２，３，４―テトラ
ゾール―５―イル）チオプロピルフエニルケト
ン、
３―（１―シクロヘキシル―１，２，３，４―
テトラゾール―５―イル）チオプロピルフエニル
ケトン、
３―（１―ヘキシル―１，２，３，４―テトラ
ゾール―５―イル）チオプロピルフエニルケト
ン、
３―（１―シクロプロピル―１，２，３，４―
テトラゾール―５―イル）チオプロピルエチルケ
トン、
３―（１―シクロオクチル―１，２，３，４―
テトラゾール―５―イル）チオプロピルフエニル
ケトン、
３―（１―メチル―１，２，３，４―テトラゾ
ール―５―イル）チオプロピルヘキシルケトン、
３―（１―エチル―１，２，３，４―テトラゾ
ール―５―イル）チオプロピルエチルケトン、
３―（１―フエニル―１，２，３，４―テトラ
ゾール―５―イル）チオプロピルイソプロピルケ
トン、
３―（１―メチル―１，２，３，４―テトラゾ
ール―５―イル）チオプロピルシクロプロピルケ
トン、
３―（１―メチル―１，２，３，４―テトラゾ
ール―５―イル）チオプロピルシクロオクチルケ
トン、
１―（１―メチル―１，２，３，４―テトラゾ
ール―５―イル）チオメチルメチルケトン、
２―（１―メチル―１，２，３，４―テトラゾ
ール―５―イル）チオエチルシクロヘキシルケト
ン、
４―（１―シクロヘキシル―１，２，３，４―
テトラゾール―５―イル）チオブチルフエニルケ
トン、
５―（１―フエニル―１，２，３，４―テトラ
ゾール―５―イル）チオペンチルエチルケトン、
６―（１―メチル―１，２，３，４―テトラゾ
ール―５―イル）チオヘキシルシクロヘキシルケ
トン、
３―（１―メチル―１，２，３，４―テトラゾ
ール―５―イル）チオ―２―メチルプロピルエチ
ルケトン、
３―（１―メチル―１，２，３，４―テトラゾ
ール―５―イル）チオ―２，２―ジメチルプロピ
ルシクロヘキシルケトン、
３―（１―フエニル―１，２，３，４―テトラ
ゾール―５―イル）チオ―３―メチルプロピルフ
エニルケトン。
本発明の化合物(1)は、例えばつぎの反応式―
に示される方法で製造される。
（式中、R1，ＡおよびR2は前記と同じ。Ｘは
ハロゲン原子を意味する）
すなわち、５―メルカプトテトラゾール誘導体
(2)にハロゲン化ケトン(3)を反応させることにより
製造される。上記の反応において、ハロゲン化ケ
トン(3)の代りに、そのケトン基が保護された化合
物を用いて化合物２と反応させ、ついで該ケトン
基の保護基を脱離させる方法も採用される。
５―メルカプトテトラゾール誘導体(2)とハロゲ
ン化ケトン(3)またはそのケトン基の保護された化
合物との反応は、脱ハロゲン化水素の条件下に反
応させることによつて行なわれる。この反応は、
通常、沃化ナトリウム、沃化カリウムのような触
媒の存在下、脱ハロゲン化水素剤を用いて有利に
行なうことができる。化合物(2)と化合物(3)または
そのケトン保護化合物の使用割合はとくに制限さ
れないが、通常は前者に対して後者を等モル〜５
倍モル、好ましく等モル〜２倍モル用いるのが望
ましい。脱ハロゲン化水素剤としては種々の塩基
性化合物が用いられ、その具体例としては、水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水
素カリウムなどの無機塩基、ナトリウム、カリウ
ムなどのアルカリ金属、トリチルアミン、ピリジ
ン、Ｎ，Ｎ―ジメチルアニリンなどの有機塩基を
挙げることができる。
上記反応は無溶媒でも、あるいは溶媒の存在下
でも行なうことができる。溶媒を用いる場合は広
く反応に関与しないものであれば任意使用できる
が、例えば、メタノール、エタノール、プロパノ
ールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン、エチレングリコ
ールモノメチルエーテルなどのエーテル類、ベン
ゼン、トルエン、キシレン、クロルベンゼンなど
の芳香族炭化水素類、アセトン、メチルエチルケ
トンなどのケトン類、Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン
酸トリアミドなどの非プロトン性極性溶媒などが
有利に用いられる。
本発明において反応温度はとくに限定されない
が、通常は室温〜200℃、好ましくは50〜150℃で
行なうのが望ましい。
ケトンの保護基としては、上記の脱ハロゲン化
水素反応の条件下で安定なものであれば使用で
き、例えば、メタノール、エタノールなどの低級
アルコール、エチレングリコール、１，３―トリ
メチレンジオールなどの低級アルキレンジオー
ル、メタンチオール、エタンチオールなどの低級
アルカンチオール、１，2′―エチレンジチオー
ル、１，３―トリメチレンジチオールなどの低級
アルキレンジチオールなどが挙げられる。
反応後、ケトンの保護基を除去する場合は、常
法により行なわれ、例えば、上記低級アルコー
ル、低級アルキレンジオールなどで保護されたケ
タールは、酸と接触させることによつて容易にカ
ルボニル基に変換できる。この際使用される酸触
媒としては、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸
などの無機酸、酢酸、プロピオン酸、ｐ―トルエ
ンスルホン酸などの有機酸を挙げることができ
る。本反応で用いられる溶媒としては、例えば、
水、酢酸、プロピオン酸などの有機酸、メタノー
ル、エタノールなどのアルコール類、アセトン、
メチルエチルケトンなどのケトン類、ジオキサン
などのエーテル類、ジメチルスルホキシド、ジメ
チルホルムアミドなどの非プロトン性溶媒を例示
できる。この場合、溶媒として有機酸を用いる場
合には新たに酸触媒は不必要である。本反応は通
常室温〜200℃、好ましくは50〜100℃で30分〜12
時間程度で行なわれる。
また前記低級アルカンチオール、低級アルキレ
ンジチオールなどで保護されたチオケタールは、
通常のチオケタールをカルボニル基へ変換できる
反応条件を採用できる。例えば、塩化第２水銀―
酸化水銀、塩化第２水銀―炭酸カドミニウム、硝
酸銀―Ｎ―クロルコハク酸イミドなどで処理する
ことにより容易に除去される。該保護基離脱反応
は、適当な溶媒、例えば、メタノール、エタノー
ルなどの水溶性低級アルコール類、アセトン、ア
セトニトリルなどの有機溶媒と水との混合溶媒を
用い、０〜100℃、好ましくは50〜80℃にて１〜
５時間程度処理することにより行なわれる。
本発明の化合物は、また以下の反応式――
に示す方法によつても製造できる。
反応式
（式中、R1，R2およびＡは前記と同じ、Ｘは
ハロゲン原子を示す）
上記反応式―における５―メルカプトテトラ
ゾール誘導体(2)とハロゲン化ニトリル(4)との反応
は前記反応式―における反応と同じ反応条件を
採用できる。
化合物(5)とグリニヤ試薬(6)との反応は適当な不
活性溶媒中、−70℃〜50℃程度、好ましくは、−30
℃〜室温にて、１〜６時間程度処理することによ
り達成される。不活性溶媒としては、グリニヤ反
応に慣用の溶媒を使用でき、例えば、ジエチルエ
ーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなどの
エーテル類、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭
化水素類、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シク
ロヘキサンなどの飽和炭化水素類などが挙げられ
る。グリニヤ試薬(6)の使用量は、化合物(5)に対し
て少なくとも等モル量程度、好ましくは等モル〜
1.5倍モル量が用いられる。かくして製造された
化合物(5)と化合物(6)の反応生成体を通常の加水分
解して本発明の化合物(1)を得る。該加水分解反応
は、例えば、塩酸、硫酸などの鉱酸、ギ酸、酢
酸、プロピオン酸などの脂肪族カルボン酸、過塩
素酸、過沃素酸などの過ハロゲン化酸などの酸類
の存在下、適当な溶媒中、０〜100℃程度、好ま
しくは50〜80℃にて１〜５時間程度で実施でき
る。溶媒としては、例えば、水と可溶なメタノー
ル、エタノールなどの低級アルコール類、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、ア
セトン、アセトニトリルなどの溶媒と水との混合
溶媒を例示できる。使用される酸の量は、化合物
(5)に対して少なくとも等モル量程度が使用され
る。
上記反応式―における化合物(5)とグリニヤ試
薬(6)との反応性基を入れ替えた方法、すなわち、
下記反応式―に示す方法によつても本発明の化
合物（）が製造される。
（式中、R1，Ｘ，ＡおよびR2は前記と同じ、
X′はＸと同一または異なつてハロゲン原子を示
す）。
上記化合物(2)と化合物(7)との反応は前記反応式
―における化合物(2)と化合物(3)との反応と同じ
反応条件が採用でき、また得られた化合物(8)に、
通常のグリニヤ試薬製造に用いられる反応条件に
したがつて、例えば適当な溶媒中、室温〜100℃
にて、30分〜数時間マグネシウムを作用させるこ
とにより、容易に化合物(9)に導くことができる。
この場合、用いられるマグネシウムは、化合物(8)
に対して少なくとも等モル量、好ましくは等モル
〜1.5倍モル量で使用される。また、化合物(9)と
化合物(10)の反応は前記反応式―における化合物
(5)と化合物(6)との反応と同じ反応条件が採用され
る。
（式中、R1，R2，ＡおよびＸは前記と同じ、
R3は低級アルキル基を示す）。
上記反応式―における化合物(2)と化合物(11)と
の反応は、前述の反応式―における化合物(2)と
化合物(3)と同じ反応条件を採用できる。
化合物(12)の加水分解反応は、適当な不活性溶媒
中、通常の触媒、例えば、水酸化ナトリウム、水
酸化カリウムなどの塩基性化合物、塩酸、硫酸な
どの鉱酸の存在下、50℃〜110℃にて30分〜数時
間程度で有利に実施できる。該溶媒としては、例
えば水を例示できる。
化合物（13）と化合物（14）との反応は適当な
不活性溶媒中、−70℃〜室温度、好ましくは−30
℃〜室温にて１〜６時間程度で実施できる。用い
られる溶媒としては、例えば、ジエチルエーテ
ル、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエー
テル類、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水
素類、ヘキサン、ヘプタン、ペンタン、シクロヘ
キサンなどの飽和炭化水素類などが挙げられる。
この反応における化合物（14）の使用量は化合物
（13）に対して、少なくとも２倍モル量程度、好
ましくは２〜３倍モル量である。
（式中、R1，R2，ＡおよびＸは前記と同じ、
Ｍは亜鉛、カドミニウム、マグネシウムなどの金
属原子を示す）
上記反応式―Ｖにおける化合物（13）とハロゲ
ン化剤との反応は、無溶媒でも、あるいは適当な
不活性溶媒中、室温〜100℃程度、好ましくは、
50〜80℃にて、30分〜６時間程度で行なわれる。
該ハロゲン化剤としては、例えば、塩化チオニ
ル、オキシ塩化リン、オキシ臭化リン、五塩化リ
ン、五臭化リンなどを例示でき、また溶媒として
は、例えば、クロロホルム、塩化メチレン、四塩
化炭素などのハロゲン化炭化水素類、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなど
のエーテル類などが挙げられる。このハロゲン化
剤の使用量は、化合物（13）に対して、無溶媒下
で反応を行なう場合には、通常大過剰量、また溶
媒中で行なう場合には、少なくとも等モル量程
度、好ましくは２〜４倍モル量である。
化合物（15）と化合物（16）または化合物
（17）との反応は、前記反応式―における化合
物（13）と化合物（14）との反応と同じ反応条件
を採用できる。この場合、化合物（16）および化
合物（17）の使用量は、化合物（15）に対して、
少なくとも等モル量程度、好ましくは、等モル〜
1.5倍モル量である。
（式中、R1，Ａ，R2，ＸおよびX′は前記と同
じ。Ｂは低級アルキレン基を示す）。
上記反応式―における化合物(2)と化合物(7)と
の反応は、前記反応式―で述べたとおりであ
り、化合物(8)と化合物（18）との反応は、前述の
反応式―Ｖにおける化合物（15）と化合物（16）
または化合物（17）の反応と同じ反応条件を採用
できる。また、化合物（19）から化合物(1)への反
応は、前述の反応式―における低級アルカンチ
オール、低級アルキレンジチオールなどで保護さ
れたチオケタールをカルボニル基に変換する反応
と同じ反応条件が採用できる。
かくして得られる本発明の化合物は、通常用い
られている分離手段により容易に単離、精製され
る。かかる分離手段としては沈澱法、抽出法、再
結晶法、蒸留法、カラムクロマトグラフイまたは
プレパラテイブ薄層クロマトグラフイーなどを例
示できる。
本発明化合物は抗潰瘍剤として有用であり、通
常、一般式な医薬製剤の形態で用いられる。製剤
は通常使用される充填剤、増量剤、結合剤、付湿
剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤などの稀釈剤あ
るいは賦形剤を用いて調製される。この医薬製剤
としては各種の形態が治療目的に応じて選択で
き、その代表的なものとして錠剤、丸剤、散剤、
液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐
剤、注射剤（液剤、懸濁剤等）などが挙げられ
る。錠剤の形態に成形するに際しては、担体とし
てこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例
えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿
素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶
セルロース、ケイ酸などの賦形剤、水、エタノー
ル、プロパノール、単シロツプ、ブドウ糖液、デ
ンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセル
ロース、セラツク、メチルセルロース、リン酸カ
リウム、ポリビニルピロリドンなどの結合剤、乾
燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン
末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カ
ルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸
エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリ
ン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖などの崩壊
剤、白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加
油などの崩壊抑制剤、第四級アンモニウム塩基、
ラウリル硫酸ナトリウムなどの吸収促進剤、グリ
セリン、デンプンなどの保湿剤、デンプン、乳
糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸
などの吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホ
ウ酸末、ポリエチレングリコールなどの滑沢剤な
どが例示できる。さらに錠剤は必要に応じ通常の
剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包
錠、腸溶被錠、フイルムコーテイング錠あるいは
二重錠、多層錠とすることができる。丸剤の形態
に成形するに際しては、担体としてこの分野で従
来公知のものを広く使用でき、例えば、ブドウ
糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カ
オリン、タルクなどの賦形剤、アラビアゴム末、
トラガント末、ゼラチン、エタノールなどの結合
剤、ラミナラン、カンテンなどの崩壊剤などが例
示できる。坐剤の形態に成形するに際しては、担
体として従来公知のものを広く使用でき、例えば
ポリエチレングリコール、カカオ脂、高級アルコ
ール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、
半合成グリセライドなどを挙げることができる。
注射剤として調製される場合には、液剤および懸
濁剤は殺菌され、かつ血液と等張であるのが好ま
しく、これら液剤、乳剤および懸濁剤の形態に成
形するのに際しては、稀釈剤としてこの分野にお
いて慣用されているものをすべて使用でき、例え
ば水、エチルアルコール、プロピレングリコー
ル、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリ
オキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ
エチレンソルビタン脂肪酸エステル類などを挙げ
ることができる。なお、この場合等張性の溶液を
調製するに充分な量の食塩、ブドウ糖あるいはグ
リセリンを抗潰瘍剤中に含有せしめてもよく、ま
た通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤などを、
更に必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味
剤、甘味剤などや他の医薬品を該治療剤中に含有
せしめてもよい。
本発明の抗潰瘍剤中に含有されるべき本発明の
化合物の量はとくに限定されず広範囲に選択され
るが、通常全組成物中１〜70重量％、好ましくは
５〜50重量％である。
本発明の抗潰瘍剤の投与方法にはとくに制限は
なく、各種製剤形態、患者の年令、性別その他の
条件、疾患の程度などに応じた方法で投与され
る。
例えば錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒
剤およびカプセル剤の場合には経口投与される。
また注射剤の場合には単独であるいはブドウ糖、
アミノ酸などの通常の補液と混合して静脈内投与
され、さらには必要に応じて単独で筋肉内、皮
内、皮下もしくは腹腔内投与される。坐剤の場合
には直腸内投与される。
本発明の抗潰瘍剤の投与量は用法、患者の年
令、性別その他の条件、疾患の程度などにより適
宜選択されるが、通常本発明化合物の量は１日当
り体重１Kg当り0.6〜50mgとするのがよい。また、
投与単位形態中に有効成分を10〜1000mg含有せし
めるのがよい。
薬理試験
一般式(1)で表わされる化合物の薬理活性を、胃
液分泌抑制作用を検定する最も一般的な試験法で
あるシエイ・ラツトの幽門結紮法に従つて試験し
た。この試験には体重170ｇ前後のウイスター系
雄性ラツトを使用した。該ラツトを24時間絶食さ
せ、幽門結紮30分前に試験されるべき化合物100
mg／Kgを皮下投与し、結紮４時間後に胃液量、総
酸度およびペプシン活性を測定した。生理食塩水
投与群を０として抑制率を％で求めた。その結果
を下記第１表に示す。
なお、表中における抑制率（％）の評価は下記
のとおりである。
＋：10〜50％未満
：50％以上
供試化合物No.
１ ３―（１―メチル―１，２，３，４―テトラ
ゾール―５―イル）チオプロピルエチルケトン
２ ３―（１―フエニル―１，２，３，４―テト
ラゾール―５―イル）チオプロピルフエニルケ
トン
３ ３―（１―シクロヘキシル―１，２，３，４
―テトラゾール―５―イル）チオプロピルシク
ロヘキシルケトン
The present invention relates to a novel tetrazole derivative and a method for producing the same. The tetrazole derivative of the present invention has the following general formula (1):
It is expressed as [In the formula, R 1 is a hydrogen atom, a lower alkyl group, a phenyl group, or a cycloalkyl group, A is a lower alkylene group, and R 2 is a lower alkyl, phenyl group, or a cycloalkyl group.] The compounds of the present invention have excellent anti-oxidant properties. It has ulcer and anti-inflammatory properties and is useful as an anti-ulcer and anti-inflammatory agent. In this specification, the lower alkyl group is
Examples include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, and the like. As a cycloalkyl group,
Examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, and the like. Examples of lower alkylene groups include methylene, ethylene,
trimethylene, tetramethylene, 2-methyltrimethylene, 2,2-dimethyltrimethylene, 1-
Includes methyltrimethylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene groups, etc. Representative compounds of the present invention include, for example, the following. 3-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiopropylethyl ketone, 3-(1-phenyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiopropylethyl Ketone, 3-(1-cyclohexyl-1,2,3,4-
Tetrazol-5-yl) thiopropylethyl ketone, 3-(1-isopropyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiopropylethyl ketone, 4-(1-methyl-1,2,3, 4-tetrazol-5-yl)thiobutyl ethyl ketone, 3-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiopropylmethylketone, 3-(1-methyl-1,2, 3,4-tetrazol-5-yl)thiopropylbutylketone, 3-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiopropylcyclohexylketone, 3-(1-cyclohexyl-1, 2, 3, 4-
Tetrazol-5-yl)thiopropylcyclohexylketone, 3-(1-phenyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiopropylcyclohexylketone, 3-(1-methyl-1,2,3, 4-tetrazol-5-yl)thiopropylphenyl ketone, 3-(1-phenyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiopropylphenyl ketone, 3-(1-cyclohexyl-1, 2, 3, 4-
Tetrazol-5-yl)thiopropylphenyl ketone, 3-(1-hexyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiopropylphenyl ketone, 3-(1-cyclopropyl-1,2 ,3,4-
Tetrazol-5-yl)thiopropylethyl ketone, 3-(1-cyclooctyl-1,2,3,4-
Tetrazol-5-yl)thiopropylphenyl ketone, 3-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiopropylhexyl ketone, 3-(1-ethyl-1,2,3 ,4-tetrazol-5-yl)thiopropylethyl ketone, 3-(1-phenyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiopropylisopropylketone, 3-(1-methyl-1,2 ,3,4-tetrazol-5-yl)thiopropylcyclopropylketone, 3-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiopropylcyclooctylketone, 1-(1-methyl -1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiomethylmethylketone, 2-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thioethylcyclohexylketone, 4-(1 -Cyclohexyl-1,2,3,4-
Tetrazol-5-yl) thiobutyl phenyl ketone, 5-(1-phenyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiopentyl ethyl ketone, 6-(1-methyl-1,2,3 ,4-tetrazol-5-yl)thiohexylcyclohexylketone, 3-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thio-2-methylpropylethylketone, 3-(1-methyl -1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thio-2,2-dimethylpropylcyclohexylketone, 3-(1-phenyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thio-3 -Methylpropylphenylketone. The compound (1) of the present invention can be prepared, for example, by the following reaction formula -
Manufactured by the method shown in (In the formula, R 1 , A and R 2 are the same as above. X means a halogen atom) That is, a 5-mercaptotetrazole derivative
It is produced by reacting (2) with halogenated ketone (3). In the above reaction, instead of the halogenated ketone (3), a method may also be employed in which a compound with a protected ketone group is used to react with compound 2, and then the protecting group of the ketone group is removed. The reaction between the 5-mercaptotetrazole derivative (2) and the halogenated ketone (3) or a compound with a protected ketone group is carried out under dehydrohalogenation conditions. This reaction is
Usually, it can be advantageously carried out using a dehydrohalogenating agent in the presence of a catalyst such as sodium iodide or potassium iodide. The ratio of Compound (2) and Compound (3) or its ketone-protecting compound is not particularly limited, but the ratio of the latter to the former is usually 5 to 5 mol.
It is desirable to use twice the mole, preferably equimolar to 2 times the mole. Various basic compounds are used as the dehydrohalogenation agent, and specific examples thereof include inorganic bases such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate, and potassium hydrogen carbonate; Examples include alkali metals such as potassium, and organic bases such as tritylamine, pyridine, and N,N-dimethylaniline. The above reaction can be carried out without a solvent or in the presence of a solvent. When using a solvent, you can use any solvent as long as it does not participate in the reaction, but examples include alcohols such as methanol, ethanol, and propanol, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, and ethylene glycol monomethyl ether, benzene, and toluene. , aromatic hydrocarbons such as xylene and chlorobenzene, ketones such as acetone and methyl ethyl ketone, and aprotic polar solvents such as N,N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide and hexamethyl phosphoric triamide. In the present invention, the reaction temperature is not particularly limited, but it is usually room temperature to 200°C, preferably 50 to 150°C. As a protecting group for a ketone, any one that is stable under the conditions of the above dehydrohalogenation reaction can be used. For example, lower alcohols such as methanol and ethanol, lower alcohols such as ethylene glycol, and 1,3-trimethylene diol Examples include lower alkanethiols such as alkylene diol, methanethiol, and ethanethiol, and lower alkylene dithiols such as 1,2'-ethylene dithiol and 1,3-trimethylene dithiol. After the reaction, the protective group of the ketone is removed by a conventional method. For example, the ketal protected with the above-mentioned lower alcohol, lower alkylene diol, etc. can be easily converted into a carbonyl group by contacting with an acid. can. Examples of the acid catalyst used in this case include inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, and phosphoric acid, and organic acids such as acetic acid, propionic acid, and p-toluenesulfonic acid. Examples of the solvent used in this reaction include:
Water, organic acids such as acetic acid and propionic acid, alcohols such as methanol and ethanol, acetone,
Examples include ketones such as methyl ethyl ketone, ethers such as dioxane, and aprotic solvents such as dimethyl sulfoxide and dimethyl formamide. In this case, if an organic acid is used as a solvent, no additional acid catalyst is required. This reaction is usually carried out at room temperature to 200℃, preferably 50 to 100℃ for 30 minutes to 12 minutes.
It will be done in about an hour. In addition, the thioketal protected with the lower alkanethiol, lower alkylene dithiol, etc.
Reaction conditions that can convert ordinary thioketals to carbonyl groups can be adopted. For example, mercuric chloride-
It is easily removed by treatment with mercury oxide, mercuric chloride-cadmium carbonate, silver nitrate-N-chlorosuccinimide, etc. The protecting group removal reaction is carried out using a suitable solvent, for example, a mixed solvent of water and a water-soluble lower alcohol such as methanol or ethanol, or an organic solvent such as acetone or acetonitrile, at a temperature of 0 to 100°C, preferably 50 to 80°C. 1~ at °C
This is done by processing for about 5 hours. The compound of the present invention also has the following reaction formula -
It can also be produced by the method shown below. reaction formula (In the formula, R 1 , R 2 and A are the same as above, and X represents a halogen atom) The reaction between the 5-mercaptotetrazole derivative (2) and the halogenated nitrile (4) in the above reaction formula The same reaction conditions as for the reaction in - can be adopted. The reaction between compound (5) and Grignard reagent (6) is carried out in a suitable inert solvent at about -70°C to 50°C, preferably at -30°C.
This can be achieved by processing for about 1 to 6 hours at a temperature of .degree. C. to room temperature. As the inert solvent, solvents customary for Grignard reactions can be used, such as ethers such as diethyl ether, dioxane, and tetrahydrofuran, aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene, and saturated solvents such as pentane, hexane, heptane, and cyclohexane. Examples include hydrocarbons. The amount of Grignard reagent (6) to be used is at least equimolar, preferably equimolar to compound (5).
A 1.5-fold molar amount is used. The reaction product of compound (5) and compound (6) thus produced is subjected to conventional hydrolysis to obtain compound (1) of the present invention. The hydrolysis reaction is carried out in an appropriate manner in the presence of acids such as mineral acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid, aliphatic carboxylic acids such as formic acid, acetic acid, and propionic acid, and perhalogenated acids such as perchloric acid and periodic acid. The reaction can be carried out in a suitable solvent at a temperature of about 0 to 100°C, preferably 50 to 80°C, for about 1 to 5 hours. Examples of the solvent include lower alcohols such as methanol and ethanol that are soluble in water, ethers such as tetrahydrofuran and dioxane, and mixed solvents of water and solvents such as acetone and acetonitrile. The amount of acid used is
It is used in at least an equimolar amount to (5). A method in which the reactive groups of compound (5) and Grignard reagent (6) in the above reaction formula are exchanged, that is,
The compound () of the present invention can also be produced by the method shown in the following reaction formula. (In the formula, R 1 , X, A and R 2 are the same as above,
X' is the same as or different from X and represents a halogen atom). The reaction between the above compound (2) and compound (7) can be carried out under the same reaction conditions as the reaction between compound (2) and compound (3) in the above reaction formula.
According to the reaction conditions normally used for Grignard reagent production, e.g. in a suitable solvent at room temperature to 100°C.
Compound (9) can be easily obtained by reacting with magnesium for 30 minutes to several hours.
In this case, the magnesium used is compound (8)
It is used in at least an equimolar amount, preferably an equimolar to 1.5 times the molar amount. In addition, the reaction between compound (9) and compound (10) is as follows:
The same reaction conditions as for the reaction of (5) with compound (6) are adopted. (In the formula, R 1 , R 2 , A and X are the same as above,
R 3 represents a lower alkyl group). For the reaction of compound (2) and compound (11) in the above reaction formula -, the same reaction conditions as for compound (2) and compound (3) in the above reaction formula - can be adopted. The hydrolysis reaction of compound (12) is carried out in a suitable inert solvent in the presence of a conventional catalyst such as a basic compound such as sodium hydroxide or potassium hydroxide, or a mineral acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid at 50°C or more. This can be advantageously carried out at 110°C for about 30 minutes to several hours. An example of the solvent is water. The reaction between compound (13) and compound (14) is carried out in a suitable inert solvent at -70°C to room temperature, preferably at -30°C.
It can be carried out in about 1 to 6 hours at ℃ to room temperature. Examples of the solvent used include ethers such as diethyl ether, dioxane, and tetrahydrofuran, aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene, and saturated hydrocarbons such as hexane, heptane, pentane, and cyclohexane.
The amount of compound (14) used in this reaction is at least twice the molar amount of compound (13), preferably 2 to 3 times the molar amount. (In the formula, R 1 , R 2 , A and X are the same as above,
(M represents a metal atom such as zinc, cadmium, magnesium, etc.) The reaction between the compound (13) in the above reaction formula-V and the halogenating agent can be carried out without a solvent or in an appropriate inert solvent at room temperature to about 100°C. ,Preferably,
It is carried out at 50 to 80°C for about 30 minutes to 6 hours.
Examples of the halogenating agent include thionyl chloride, phosphorus oxychloride, phosphorus oxybromide, phosphorus pentachloride, and phosphorus pentabromide, and examples of the solvent include chloroform, methylene chloride, carbon tetrachloride, etc. Examples include halogenated hydrocarbons, dioxane, tetrahydrofuran, ethers such as diethyl ether, and the like. The amount of the halogenating agent to be used is usually a large excess of compound (13) when the reaction is carried out without a solvent, and at least an equimolar amount when the reaction is carried out in a solvent, preferably at least an equimolar amount. It is 2 to 4 times the molar amount. For the reaction between compound (15) and compound (16) or compound (17), the same reaction conditions as for the reaction between compound (13) and compound (14) in the above reaction formula can be employed. In this case, the usage amounts of compound (16) and compound (17) are as follows:
At least equimolar amount, preferably equimolar to
1.5 times the molar amount. (In the formula, R 1 , A, R 2 , X and X' are the same as above. B represents a lower alkylene group). The reaction between compound (2) and compound (7) in the above reaction formula - is as described in the above reaction formula -, and the reaction between compound (8) and compound (18) is as described in the above reaction formula -V Compound (15) and compound (16) in
Alternatively, the same reaction conditions as for the reaction of compound (17) can be employed. In addition, for the reaction from compound (19) to compound (1), the same reaction conditions as those for converting a thioketal protected with lower alkanethiol, lower alkylene dithiol, etc. into a carbonyl group in the above-mentioned reaction formula can be adopted. The compound of the present invention thus obtained can be easily isolated and purified by commonly used separation means. Examples of such separation means include precipitation, extraction, recrystallization, distillation, column chromatography, and preparative thin layer chromatography. The compounds of the present invention are useful as anti-ulcer agents and are usually used in the form of conventional pharmaceutical preparations. The formulation is prepared using commonly used diluents or excipients such as fillers, fillers, binders, wetting agents, disintegrants, surfactants, and lubricants. Various forms of this pharmaceutical preparation can be selected depending on the therapeutic purpose, and typical examples include tablets, pills, powders,
Examples include solutions, suspensions, emulsions, granules, capsules, suppositories, and injections (solutions, suspensions, etc.). When forming tablets, a wide variety of carriers conventionally known in this field can be used, such as lactose, sucrose, sodium chloride, glucose, urea, starch, calcium carbonate, kaolin, crystalline cellulose, silicic acid, etc. Excipients, water, ethanol, propanol, simple syrup, glucose solution, starch solution, gelatin solution, carboxymethylcellulose, shellac, methylcellulose, potassium phosphate, binders such as polyvinylpyrrolidone, dry starch, sodium alginate, agar powder, laminaran powder , disintegrants such as sodium bicarbonate, calcium carbonate, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, sodium lauryl sulfate, stearic acid monoglyceride, starch, lactose, disintegration inhibitors such as sucrose, stearin, cocoa butter, hydrogenated oil, etc. class ammonium base,
Absorption enhancers such as sodium lauryl sulfate, humectants such as glycerin and starch, adsorbents such as starch, lactose, kaolin, bentonite, and colloidal silicic acid, and lubricants such as purified talc, stearate, boric acid powder, and polyethylene glycol. Examples include brighteners. Furthermore, the tablets may be coated with a conventional coating, if necessary, such as sugar-coated tablets, gelatin-encapsulated tablets, enteric-coated tablets, film-coated tablets, double tablets, or multilayer tablets. When forming into a pill form, a wide variety of carriers conventionally known in this field can be used, such as excipients such as glucose, lactose, starch, cocoa butter, hydrogenated vegetable oil, kaolin, talc, gum arabic powder, etc. ,
Examples include binders such as tragacanth powder, gelatin, and ethanol, and disintegrants such as laminaran and agar. When forming into a suppository, a wide variety of conventionally known carriers can be used, such as polyethylene glycol, cacao butter, higher alcohols, esters of higher alcohols, gelatin,
Examples include semi-synthetic glycerides.
When prepared as injections, solutions and suspensions are preferably sterile and isotonic with blood, and when formed into solutions, emulsions, and suspensions, diluents are used. All those commonly used in this field can be used, including water, ethyl alcohol, propylene glycol, ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, and the like. In this case, the anti-ulcer agent may contain a sufficient amount of salt, glucose or glycerin to prepare an isotonic solution, and the anti-ulcer agent may also contain conventional solubilizing agents, buffers, soothing agents, etc.
Furthermore, coloring agents, preservatives, perfumes, flavoring agents, sweeteners, and other pharmaceutical agents may be included in the therapeutic agent, if necessary. The amount of the compound of the present invention to be contained in the anti-ulcer agent of the present invention is not particularly limited and can be selected within a wide range, but is usually 1 to 70% by weight, preferably 5 to 50% by weight based on the total composition. . There are no particular restrictions on the method of administering the anti-ulcer agent of the present invention, and it can be administered in a manner depending on various formulation forms, age, sex and other conditions of the patient, degree of disease, etc. For example, tablets, pills, solutions, suspensions, emulsions, granules and capsules are administered orally.
In the case of injections, it may be used alone or with glucose,
It is administered intravenously in a mixture with a normal replacement fluid such as an amino acid, and if necessary, it is administered alone intramuscularly, intradermally, subcutaneously, or intraperitoneally. Suppositories are administered rectally. The dosage of the anti-ulcer agent of the present invention is appropriately selected depending on the usage, age, sex and other conditions of the patient, degree of disease, etc., but the amount of the compound of the present invention is usually 0.6 to 50 mg/kg body weight per day. It is better. Also,
The dosage unit form preferably contains 10 to 1000 mg of the active ingredient. Pharmacological Test The pharmacological activity of the compound represented by the general formula (1) was tested according to the pyloric ligation method of Shei Ratt, which is the most common test method for testing gastric juice secretion suppressive action. Male Wistar rats weighing approximately 170 g were used in this test. The rats were fasted for 24 hours and the compound to be tested 100 minutes before pylorus ligation.
mg/Kg was administered subcutaneously, and gastric juice volume, total acidity, and pepsin activity were measured 4 hours after ligation. The inhibition rate was determined in %, setting the physiological saline administration group as 0. The results are shown in Table 1 below. In addition, the evaluation of the inhibition rate (%) in the table is as follows. +: 10% to less than 50%: 50% or more Test compound No. 1 3-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiopropylethyl ketone 2 3-(1-phenyl- 1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiopropylphenyl ketone 3 3-(1-cyclohexyl-1,2,3,4
-tetrazol-5-yl)thiopropylcyclohexylketone
【表】
参考例 １
１―メチル―５―メルカプト―１，２，３，４
―テトラゾール0.9gと３―クロルプロピルエチル
ケトンエチレンケタール1.3gとをアセトン50mlに
溶解する。これに沃化カリウム0.1gと炭酸カリウ
ム1.1gとを加えて６時間還流を行なう。アセトン
を留去し、残渣に水を加え、クロロホルムで抽出
する。クロロホルム溶液を飽和食塩水で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥する。クロロホルムを留
去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイ
（メルク社製、キーゼルゲル60）で精製する。ベ
ンゼン―エーテル（５：１，Ｖ／Ｖ）で溶出し
て、１―メチル―５―（４，４―エチレンジオキ
シヘキシル）チオ―１，２，３，４―テトラゾー
ル0.6gを得る。無色液体。
NMR：δCDCl3 ppn（60MHz）0.87（3H、ｔ、Ｊ＝７
Hz）、1.30〜2.00（6H、ｍ）、3.32（2H、ｔ、
Ｊ＝６Hz）、3.90（3H、ｓ）
参考例 ２
１―メチル―５―メルカプト―１，２，３，４
―テトラゾール11.6gをアセトン100mlに溶解す
る。これに４―ブロム酪酸メチルエステル21.7g
と炭酸カリウム15gを加えて４時間還流を行な
う。アセトンを減圧留去し、残渣に水を加えてク
ロロホルムで抽出する。クロロホルム溶液を飽和
食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥する。
クロロホルムを留去し、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフイ（和光純薬社製、ワコーゲルＣ
―200）に付す。ベンゼン―エーテル（５：１）
で溶出したのち、減圧蒸留して無色液体の４―
（１―メチル―１，２，３，４―テトラゾール―
５―イル）チオ―酪酸メチルエステル20gを得
る。沸点175〜177℃／0.88mmHg
参考例 ３
４―（１―メチル―１，２，３，４―テトラゾ
ール―５―イル）チオー酪酸メチルエステル17g
に20％塩酸150mlを加えて２時間還流を行なう。
冷後、反応液を水でうすめてクロロホルムで抽出
する。クロロホルム溶液を飽和食塩水で洗浄後、
硫酸マグネシウムで乾燥する。クロロホルムを留
去して無色液体の４―（１―メチル―１，２，
３，４―テトラゾール―５―イル）チオ―酪酸を
得る。n26 D＝1.5133
参考例 ４
１―メチル―５―メルカプト―１，２，３，４
―テトラゾール4.6gと１―ブロム―３―クロルプ
ロパン9.4gとをアセトン100mlに溶解する。これ
に炭酸カリウム6.8gを加えて３時間還流する。ア
セトンを留去し、残渣に水を加えてクロロホルム
で抽出する。クロロロホルム溶液を飽和食塩水で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。クロロホ
ルムを留去して残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフイ（ワコーゲルＣ―200）に付しベンゼン
―エーテル（５：１）で溶出して１―メチル―５
―（３―クロルプロピル）チオ―１，２，３，４
―テトラゾール8.5gを得る。無色液体。
NMR：δCDCl3 ppn2.00〜2.60（2H、ｍ）、3.40（2H、
ｔ、Ｊ＝６Hz）、3.68（2H、ｔ、Ｊ＝６Hz）、
3.93（3H、ｓ）
参考例 ５
参考例４と同様にして、１―シクロヘキシル―
５―（３―クロルプロピル）チオ―１，２，３，
４―テトラゾールを得る。無色液体、n14 D＝
1.5387
参考例 ６
１―メチル―５―メルカプト―１，２，３，４
―テトラゾール2.3gと４―プロムブチロニトリル
3.6gとをアセトン50mlに溶解する。これに炭酸カ
リウム3gを加えて３時間還流を行なう。アセト
ンを留去後、残渣に水を加え、クロロホルムで抽
出する。クロロホルム溶液を飽和食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥する。クロロホルム
を留去し、残留物をカラムクロマトグラフイ（ワ
コーゲルＣ―200）で精製する。ベンゼン―エー
テル（５：１）で溶出して４―（１―メチル―
１，２，３，４―テトラゾール―５―イル）チオ
ブチロニトリル3.5gを得る。
元素分析値：C5H9N5S
計算値（％）：Ｃ，35.07；Ｈ，5.30；
Ｎ，40.90
実測値（％）：Ｃ，35.26；Ｈ，5.41；
Ｎ，40.98
実施例 １
１―メチル―５―（４，４―エチレンジオキシ
ヘキシル）チオ―１，２，３，４―テトラゾール
0.6gを酢酸５mlに溶解する。これに水2.5mlと濃
塩酸0.5mlとを加えて水浴上で１時間加熱する。
反応液に水を加えてクロロホルムで抽出する。ク
ロロホルム溶液を水、飽和重曹水および飽和食塩
水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。クロ
ロホルムを留去し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフイ（メルク社製、キーゼルゲル60）で
精製する。ベンゼン―エーテル（10：１）で溶出
して３―（１―メチル―１，２，３，４―テトラ
ゾール―５―イル）チオプロピルエチルケトン
0.4gを得る。
無色液体、n25 D＝1.5042
元素分析値：C8H14N4OS
計算値（％）：Ｃ，44.84；Ｈ，6.59；
Ｎ，26.15
実測値（％）：Ｃ，44.89；Ｈ，6.63；
Ｎ，26.23
実施例 ２〜７
実施例１と同様にして適当な出発原料を用いて
下記の化合物を得る。
(2) ３―（１―メチル―１，２，３，４―テトラ
ゾール―５―イル）チオプロピルシクロヘキシ
ルケトン、無色液体、n12 D＝1.5267
(3) ３―（１―メチル―１，２，３，４―テトラ
ゾール―５―イル）チオプロピルフエニルケト
ン、無色針状晶（メタノール―水より再結晶）、
融点57.5〜58℃
(4) ３―（１―フエニル―１，２，３，４―テト
ラゾール―５―イル）チオプロピルシクロヘキ
シルケトン、無色粒状晶（メタノール―水より
再結晶）、融点57.5〜58.5℃
(5) ３―（１―フエニル―１，２，３，４―テト
ラゾール―５―イル）チオプロピルフエニルケ
トン、無色粒状晶（メタノール―水より再結
晶）、融点71〜72℃
(6) ３―（１―シクロヘキシル―１，２，３，４
―テトラゾール―５―イル）チオプロピルシク
ロヘキシルケトン、淡黄色液体、n12 D＝1.5282
(7) （１―メチル―１，２，３，４―テトラゾー
ル―５―イル）チオメチルメチルケトン、無色
針状晶（メタノール―エーテルより再結晶）、
融点31℃
実施例 ８
アセトン50mlに１―メチル―５―メルカプト―
１，２，３，４―テトラゾール（0.01モル）、炭
酸カリウム（0.015モル）およびα―クロルアセ
トン（0.015モル）を加え、撹拌下２時間還流す
る。反応液を減圧下に濃縮乾固し、残渣をクロロ
ホルムに溶解し、不溶物を去する。液を減圧
濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
イ（メルク社製、キーゼルゲル60、溶出液、ベン
ゼン：エーテル＝10：１）で単離し、メタノール
―エーテルより再結晶して（１―メチル―１，
２，３，４―テトラゾール―５―イル）チオメチ
ルメチルケトン（収率48％）を得る。無色針状
晶、融点31℃
元素分析値：C5H8N4OS
計算値（％）：Ｃ，34.87；Ｈ，4.68；
Ｎ，32.54
実測値（％）；Ｃ，34.43；Ｈ，4.54；
Ｎ，38.83
実施例 ９〜14
実施例８と同様にして、適当な出発原料を用い
てつぎの化合物を得る。
(9) ３―（１―フエニル―１，２，３，４―テト
ラゾール―５―イル）チオプロピルフエニルケ
トン、無色粒状晶（メタノール―水より再結
晶）、融点71〜72℃
(10) ３―（１―シクロヘキシル―１，２，３，４
―テトラゾール―５―イル）チオプロピルシク
ロヘキシルケトン、淡黄色液体、n12 D＝1.5282
(11) ３―（１―メチル―１，２，３，４―テトラ
ゾール―５―イル）チオプロピルエチルケト
ン、無色液体、n25 D＝1.5042
(12) ３―（１―メチル―１，２，３，４―テトラ
ゾール―５―イル）チオプロピルシクロヘキシ
ルケトン、無色液体、n12 D＝1.5267
(13) ３―（１―メチル―１，２，３，４―テト
ラゾール―５―イル）チオプロピルフエニルケ
トン、無色針状晶（メタノール―水より再結
晶）、融点57.5〜58℃
(14) ３―（１―フエニル―１，２，３，４―テ
トラゾール―５―イル）チオプロピルシクロヘ
キシルケトン、無色粒状晶（水―メタノールよ
り再結晶）、融点57.5〜58.5℃
実施例 15
マグネシウム0.25g、臭化エチル1.2gおよび乾
燥テトラヒドロフラン10mlとから臭化エチルマグ
ネシウムをつくる。これに氷冷撹拌下に４―（１
―メチル―１，２，３，４―テトラゾール―５―
イル）チオブチロニトリル1.8gの乾燥テトラヒド
ロフラン10ml溶液を滴下する。滴下後、室温で３
時間撹拌する。氷冷下、１規定塩酸50mlを加え１
時間撹拌する。反応液を水でうすめてクロロホル
ムで抽出する。クロロホルム溶液を飽和重曹水お
よび飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
する。クロロホルムを留去し、残渣をカラムクロ
マトグラフイ（メルク社製、キーゼルゲル60）で
精製する。ベンゼン―エーテル（10：１）で溶出
して、３―（１―メチル―１，２，３，４―テト
ラゾール―５―イル）チオプロピルエチルケトン
0.5gを得る。無色液体、n25 D＝1.5042
実施例 16〜20
実施例15と同様にして下記の示合物を得る。
(15) ３―（１―フエニル―１，２，３，４―テ
トラゾール―５―イル）チオプロピルフエニル
ケトン、無色粒状晶（メタノール―水より再結
晶）、融点71〜72℃
(16) ３―（１―シクロヘキシル―１，２，３，
４―テトラゾール―５―イル）チオプロピルシ
クロヘキシルケトン、淡黄色液体、n12 D＝
1.5282
(17) １―メチル―１，２，３，４―テトラゾー
ル―５―イル）チオメチルメチルケトン、無色
針状晶（メタノール―エーテルより再結晶）、
融点31℃
(18) ３―（１―メチル―１，２，３，４―テト
ラゾール―５―イル）チオプロピルシクロヘキ
シルケトン、無色液体、n12 D＝1.5267
(19) ３―（１―メチル―１，２，３，４―テト
ラゾール―５―イル）チオプロピルフエニルケ
トン、無色針状晶（メタノール―水より再結
晶）、融点57.5〜58℃
(20) ３―（１―フエニル―１，２，３，４―テ
トラゾール―５―イル）チオプロピルシクロヘ
キシルケトン、無色粒状晶（メタノール―水よ
り再結晶）、融点57.5〜58.5℃
実施例 21
マグネシウム0.3gを乾燥テトラヒドロフラン５
mlに懸濁する。これに窒素気流中撹拌下に沃素の
少片を加え、さらに１―メチル―５―（３―クロ
ルプロピル）チオ―１，２，３，４―テトラゾー
ル0.3gを加える。臭化エチル0.1mlを加え、外部
から加熱して反応を開始させる。残りの１―メチ
ル―５―（３―クロルプロピル）チオ―１，２，
３，４―テトラゾール1.8gの乾燥テトラヒドロフ
ラン15ml溶液を滴下する。滴下後１時間還流を行
なう。えられたグリニヤ試薬に氷冷撹拌下、プロ
ピオニトリル0.5gの乾燥テトラヒドロフラン５ml
溶液を滴下する。室温で３時間撹拌する。氷冷
下、１規定塩酸20mlを加えて１時間撹拌する。反
応液を水でうすめてクロロホルムで抽出する。ク
ロロホルム溶液を飽和重曹水および飽和食塩水で
洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥する。エーテルを
留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
イ（メルク社製、キーゼルゲル60）で精製する。
ベンゼン―エーテル（10：１）で溶出して無色液
体の３―（１―メチル―１，２，３，４―テトラ
ゾール―５―イル）チオプロピルエチルケトン
0.5gを得る。無色液体、n25 D＝1.5042
実施例 22〜27
実施例21と同様にして下記の化合物を得る。
(22) ３―（１―メチル―１，２，３，４―テト
ラゾール―５―イル）チオプロピルシクロヘキ
シルケトン、無色液体、n12 D＝1.5267
(23) ３―（１―メチル―１，２，３，４―テト
ラゾール―５―イル）チオプロピルフエニルケ
トン、無色針状晶（メタノール―水より再結
晶）、融点57.5〜58℃
(24) ３―（１―フエニル―１，２，３，４―テ
トラゾール―５―イル）チオプロピルシクロヘ
キシルケトン、無色針状晶（メタノール―水よ
り再結晶）、融点57.5〜58.5℃
(25) ３―（１―フエニル―１，２，３，４―テ
トラゾール―５―イル）チオプロピルフエニル
ケトン、無色粒状晶（メタノール―水より再結
晶）、融点71〜72℃
(26) ３―（１―シクロヘキシル―１，２，３，
４―テトラゾール―５―イル）チオプロピルシ
クロヘキシルケトン、淡黄色液体、n12 D＝
1.5282
(27) （１―チル―１，２，３，４―テトラゾー
ル―５―イル）チオメチルメチルケトン、無色
針状晶（メタノール―エーテルより再結晶）、
融点31℃
実施例 28
４―（１―メチル―１，２，３，４―テトラゾ
ール―５―イル）チオ―酪酸2gを無水ベンゼン
20mlに溶解する。アルゴン気流下−70℃で撹拌下
に1.5規定エチルリチウムのエーテル溶液13.3ml
を滴下する。徐々に室温まで温度を上げながら３
時間撹拌する。さらに室温で一晩撹拌し、反応液
を氷水にあけてエーテルで抽出する。エール溶液
を飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マ
グネシウムで乾燥する。エーテルを留去し、残渣
をカラムクロマトグラフイ（メルク社製、キーゼ
ルゲル60）で精製する。ベンゼン―エーテル
（10：１）で溶出して無色液体の３―（（１―メチ
ル―１，２，３，４―テトラゾール―５―イル）
チオプロピルエチルケトン0.5gを得る。n25 D＝
1.5042
実施例29〜34
実施例28と同様にして下記の化合物を得る。
(29) ３―（１―メチル―１，２，３，４―テト
ラゾール―５―イル）チオプロピルシクロヘキ
シルケトン、無色液体、n12 D＝1.5267
(30) ３―（１―メチル―１，２，３，４―テト
ラゾール―５―イル）チオプロピルフエニルケ
トン、無色針状晶（メタノール―水より再結
晶）、融点57.5〜58℃
(31) ３―（１―フエニ―１，２，３，４―テト
ラゾール―５―イル）チオプロピルシクロヘキ
シルケトン、無色粒状晶（メタノール―水より
再結晶）、融点57.5〜58.5℃
(32) ３―（１―フエニル―１，２，３，４―テ
トラゾール―５―イル）チオプロピルフエニル
ケトン、無色粒状晶（メタノール―水より再結
晶）、融点71〜72℃
(33) ３―（１―シクロヘキシル―１，２，３，
４―テトラゾール―５―イル）チオプロピルシ
クロヘキシルケトン、淡黄色液体、n12 D＝
1.5282
(34) （１―メチル―１，２，３，４―テトラゾ
ール―５―イル）チオメチルメチルケトン、無
色針状晶（メタノール―エーテルより再結晶）、
融点31℃
実施例 35
２―エチル―１，３―ジチアン1.5gを乾燥テト
ラヒドロフラン20mlに溶解し、−78℃に冷却する。
これにアルゴン気流中、撹拌下に1.6規定ｎ―ブ
チルリチウムのｎ―ヘキサン溶液6.5mlを滴下す
る。−78℃で30分間撹拌する。これに１―メチル
―５―（３―クロルプロピル）チオ―１，２，
３，４―テトラゾール1.9gの乾燥テトラヒドロフ
ラン５ml溶液を滴下する。−78℃で１時間撹拌後、
徐々に０℃まで温度を上げながら４時間撹拌す
る。反応液を氷水にあけてエーテルで抽出する。
エーテル溶液を水および飽和食塩水で洗浄後、硫
酸マグネシウムで乾燥する。エーテルを留去し、
残渣をアセトニトリル20mlに溶解する。硝酸銀
7gおよびＮ―クロルこはく酸イミド4.9gを水40ml
とアセトニトリル100mlに溶解する。これに窒素
気流中０℃で撹拌しながら上記ジチアン溶液を滴
下する。０℃で30分間撹拌したのち室温まで温
め、さらに30分間撹拌する。水でうすめてクロロ
ホルムで抽出する。クロロホルム溶液を水および
飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥す
る。クロロホルムを留去し、残渣をカラムクロマ
トグラフイ（メルク社製、キーゼルゲル60）で精
製する。ベンゼン―エーテル（10：１）で溶出し
て無色液体の３―（１―メチル―１，２，３，４
―テトラゾール―５―イル）チオプロピルエチル
ケトン0.3gを得る。n25 D＝1.5042
実施例 36〜41
実施例35と同様にして下記の化合物を得る。
(36) ３―（１―フエニル―１，２，３，４―テ
トラゾール―５―イル）チオプロピルフエニル
ケトン、無色粒状晶（メタノール―水より再結
晶）、融点71〜72℃
(37) ３―（１―シクロヘキシル―１，２，３，
４―テトラゾール―５―イル）チオプロピルシ
クロヘキシルケトン、淡黄色液体、n12 D＝
1.5282
(38) （１―メチル―１，２，３，４―テトラゾ
ール―５―イル）チオメチルメチルケトン、無
色針状晶（メタノール―エーテルより再結晶）、
融点31℃
(39) ３―（１―メチル―１，２，３，４―テト
ラゾール―５―イル）チオプロピルシクロヘキ
シルケトン、無色液体、n12 D＝1.5267
(40) ３―（１―メチル―１，２，３，４―テト
ラゾール―５―イル）チオプロピルフエニルケ
トン、無色針状晶（メタノール―水より再結
晶）、融点57.5〜58℃
(41) ３―（１―フエニル―１，２，３，４―テ
トラゾール―５―イル）チオプロピルシクロヘ
キシルケトン、無色粒状晶（メタノール―水よ
り再結晶）、融点57.5〜58.5℃
実施例 42
(a) ４―（１―メチル―１，２，３，４―テトラ
ゾール―５―イル）チオ―酪酸2gに塩化チオ
ニル５mlを加え、40〜50℃で１時間撹拌する。
過剰の塩化チオニルを減圧留去する。乾燥ベン
ゼンを加えて共沸してして水分を除去し、えら
れた混合液をそのまま次の反応に用いる。
(b) 密閉した２口フラスコに沃化銅571mgを加え、
減圧脱気後窒素を満たす。これに無水エーテル
10mlを注入し、全体を−40℃に冷やす。これに
1.32Mエチルリチウムのエーテル溶液５mlを加
え、−40℃で５分間撹拌したのち−78℃に冷や
す。これに上記で得られた４―（１―メチル―
１，２，３，４―テトラゾール―５―イル）チ
オ酪酸クロリド230mgの冷無水エーテル溶液５
mlを注入し、−78℃で15分間撹拌する。この反
応液に無水メタノール35mlを注入し、フラスコ
を室温に戻す。反応液を飽和塩化アンモニウム
水溶液にあけ、エーテルで抽出する。エーテル
溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、エーテルを
留去する。残渣をカラムクロマトグラフイ（メ
ルク社製、キーゼルゲル60）で精製する。ベン
ゼン―エーテル（10：１）で溶出して無色液体
の３―（１―メチル―１，２，３，４―テトラ
ゾール―５―イル）チオプロピルエチルケトン
0.1gを得る。n25 D＝1.5042
実施例 43〜48
実施例42と同様にして下記の化合物を得る。
(43) ３―（１―フエニル―１，２，３，４―テ
トラゾール―５―イル）チオプロピルフエニル
ケトン、無色粒状晶（メタノール―水より再結
晶）、融点71〜72℃
(44) ３―（１―シクロヘキシル―１，２，３，
４―テトラゾール―５―イル）チオプロピルシ
クロヘキシルケトン、淡黄色液体、n12 D＝
1.5282
(45) （１―メチル―１，２，３，４―テトラゾ
ール―５―イル）チオメチルメチルケトン、無
色針状晶（メタノール―エーテルより再結晶）、
融点31℃
(46) ３―（１―メチル―１，２，３，４―テト
ラゾール―５―イル）チオプロピルシクロヘキ
シルケトン、無色液体、n12 D＝1.5267
(47) ３―（１―メチル―１，２，３，４―テト
ラゾール―５―イル）チオプロピルフエニルケ
トン、無色針状晶（メタノール―水より再結
晶）、融点57.5〜58℃
(48) ３―（１―フエニル―１，２，３，４―テ
トラゾール―５―イル）チオプロピルシクロヘ
キシルケトン、無色粒状晶（メタノール―水よ
り再結晶）、融点57.5〜58.5℃
実施例 49〜50
実施例１と同様にして、下記の化合物を得る
(49) ３―（１―メチル―１，２，３，４―テト
ラゾール―５―イル）チオプロピルメチルケト
ン、無色液体、n20 D＝4.5194
(50) ３―（１―メチル―１，２，３，４―テト
ラゾール―５―イル）チオプロピルブチルケト
ン、無色液体、n23.5 D＝1.5059
実施例 51〜57
実施例８と同様にして下記の化合物を得る。
(51) ３―（１―メチル―１，２，３，４―テト
ラゾール―５―イル）チオプロピルメチルケト
ン、無色液体、n20 D＝1.5194
(52) ３―（１―メチル―１，２，３，４―テト
ラゾール―５―イル）チオプロピルブチルケト
ン、無色液体、n23.5 D＝1.5059
(53) ３―（１―メチル―１，２，３，４―テト
ラゾール―５―イル）チオプロピルシクロペン
チルケトン、無色液体、n25 D＝1.5256
(54) １―（１―メチル―１，２，３，４―テト
ラゾール―５―イル）チオメチルフエニルケト
ン、無色粒状晶（メタノール）、融点130.5〜
131.5℃
(55) ２―（１―メチル―１，２，３，４―テト
ラゾール―５―イル）チオエチルフエニルケト
ン、無色板状晶（リグロイン）、融点78〜80℃
(56) ４―（１―メチル―１，２，３，４―テト
ラゾール―５―イル）チオブチルフエニルケト
ン、無色鱗片状晶（メタノール―水）、融点72
〜73.5℃
(57) ５―（１―メチル―１，２，３，４―テト
ラゾール―５―イル）チオペンチルフエニルケ
トン、無色板状晶（ヘキサン―エーテル）、融
点44℃
製剤例 １
３―（１―メチル―１，２，３，４―テトラゾ
ール―５―イル）チオプロピルフエニルケトン
150g
アビセル（商標名、旭化成(株)製） 40g
コーンスターチ 30g
ステアリン酸マグネシウム 2g
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 10g
ポリエチレングリコール―6000 3g
ヒマシ油 40g
メタノール 40g
本発明化合物、アビセル、コーンスターチおよ
びステアリン酸マグネシウムを混合研磨後、糖衣
R10mmのキネで打錠する。得られた錠剤をヒドロ
キシプロピルメチルセルロース、ポリエチレング
リコール―6000、ヒマシ油およびメタノールから
なるフイルムコーテイング剤で被覆を行ないフイ
ルムコーテイング錠を製造する。
製剤例 ２
３―（１―メチル―１，２，３，４―テトラゾ
ール―５―イル）チオプロピルシクロヘキシル
ケトン 150g
クエン酸 1.0g
ラクトース 33.5g
リン酸二カルシウム 70.0g
プルロニツクＦ―68 30.0g
ラウリル硫酸ナトリウム 15.0g
ポリビニルピロリドン 15.0g
ポリエチレングリコール（カルボワツクス
1500） 4.5g
ポリエチレングリコール（カルボワツクス
6000） 45.0g
コーンスターチ 30.0g
乾燥ラウリル硫酸ナトリウム 3.0g
乾燥ステアリン酸マグネシウム 3.0g
エタノール 適量
本発明化合物、クエン酸、ラクトース、リン酸
二カルシウム、プルロニツクＦ―68およびラウリ
ル硫酸ナトリウムを混合する。
上記混合物をNo.60スクリーンでふるい、ポリビ
ニルピロリドン、カルボワツクス1500および6000
を含むアルコール性溶液で湿式粒状化する。必要
に応じてアルコールを添加して粉末をペースト状
塊にする。コーンスターチを添加し、均一な粒子
が形成されるまで混合を続ける。No.10スクリーン
を通過させ、トレイに入れ100℃のオーブンで12
〜14時間乾燥する。乾燥粒子をNo.16スクリーンで
ふるい、乾燥ラウリル硫酸ナトリウムおよび乾燥
ステアリン酸マグネシウムを加え混合し、打錠機
で所望の形状に圧縮する。
上記の芯部をワニスで処理し、タルクを散布し
湿気の吸収を防止する。芯部の周囲に下塗り層を
被覆する。内服用のために十分な回数のワニス被
覆を行う。錠剤を完全に丸くかつ滑かにするため
にさらに下塗層および平滑被覆が適用される。所
望の色合が得られるまで着色被覆を行う。乾燥
後、被覆錠剤を磨いて近一な光沢の錠剤にする。
製剤例 ３
３―（１―メチル―１，２，３，４―テトラゾ
ール―５―イル）チオプロピルエチルケトン
5g
ポリエチレングリコール（分子量：4000） 0.3g
塩化ナトリウム 0.9g
ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート
0.4g
メタ重亜硫酸ナトリウム 0.1g
メチル―パラベン 0.18g
プロピル―パラベン 0.02g
注射用蒸留水 10.0ml
上記パラベン類、メタ重亜硫酸ナトリウムおよ
び塩化ナトリウムを撹拌しながら80℃で上記の約
半量の蒸留水に溶解する。得られた溶液を40℃ま
で冷却し、本発明化合物、つぎにポリエチレング
リコールおよびポリオキシエチレンソルビタンモ
ノオレエートをその溶液中に溶解した。次にその
溶液に注射用蒸留水を加えて最終の容量に調製
し、適当なフイルターペーパーを用いて滅菌過
することにより滅菌して、注射剤を調製する。[Table] Reference example 1 1-methyl-5-mercapto-1,2,3,4
-Dissolve 0.9 g of tetrazole and 1.3 g of 3-chloropropylethyl ketone ethylene ketal in 50 ml of acetone. To this was added 0.1 g of potassium iodide and 1.1 g of potassium carbonate, and the mixture was refluxed for 6 hours. Acetone is distilled off, water is added to the residue, and the mixture is extracted with chloroform. Wash the chloroform solution with saturated saline,
Dry with magnesium sulfate. Chloroform is distilled off, and the residue is purified by silica gel column chromatography (Merck & Co., Kieselgel 60). Elution with benzene-ether (5:1, V/V) gives 0.6 g of 1-methyl-5-(4,4-ethylenedioxyhexyl)thio-1,2,3,4-tetrazole. Colorless liquid. NMR: δ CDCl3 ppn (60MHz) 0.87 (3H, t, J=7
Hz), 1.30-2.00 (6H, m), 3.32 (2H, t,
J=6Hz), 3.90 (3H, s) Reference example 2 1-methyl-5-mercapto-1,2,3,4
-Dissolve 11.6g of tetrazole in 100ml of acetone. Add to this 21.7g of 4-bromobutyric acid methyl ester
Add 15 g of potassium carbonate and reflux for 4 hours. Acetone was distilled off under reduced pressure, water was added to the residue, and the mixture was extracted with chloroform. After washing the chloroform solution with saturated saline, dry over magnesium sulfate.
Chloroform was distilled off, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (Wako Pure Chemical Industries, Ltd., Wako Gel C).
-200). Benzene-ether (5:1)
After elution, distillation under reduced pressure yields a colorless liquid 4-
(1-methyl-1,2,3,4-tetrazole-
20 g of 5-yl)thio-butyric acid methyl ester are obtained. Boiling point 175-177℃/0.88mmHg Reference example 3 4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiobutyric acid methyl ester 17g
Add 150 ml of 20% hydrochloric acid to the solution and reflux for 2 hours.
After cooling, the reaction solution was diluted with water and extracted with chloroform. After washing the chloroform solution with saturated saline,
Dry with magnesium sulfate. After distilling off the chloroform, a colorless liquid of 4-(1-methyl-1,2,
3,4-tetrazol-5-yl)thio-butyric acid is obtained. n 26 D = 1.5133 Reference example 4 1-methyl-5-mercapto-1,2,3,4
-Dissolve 4.6 g of tetrazole and 9.4 g of 1-bromo-3-chloropropane in 100 ml of acetone. Add 6.8 g of potassium carbonate to this and reflux for 3 hours. Acetone is distilled off, water is added to the residue, and the mixture is extracted with chloroform. The chloroform solution is washed with saturated saline and dried over magnesium sulfate. After chloroform was distilled off, the residue was subjected to silica gel column chromatography (Wako Gel C-200) and eluted with benzene-ether (5:1) to obtain 1-methyl-5.
-(3-chloropropyl)thio-1,2,3,4
- Obtain 8.5 g of tetrazole. Colorless liquid. NMR: δ CDCl3 ppn 2.00-2.60 (2H, m), 3.40 (2H,
t, J=6Hz), 3.68 (2H, t, J=6Hz),
3.93 (3H, s) Reference Example 5 In the same manner as Reference Example 4, 1-cyclohexyl-
5-(3-chloropropyl)thio-1,2,3,
4-tetrazole is obtained. Colorless liquid, n 14 D =
1.5387 Reference example 6 1-methyl-5-mercapto-1,2,3,4
-2.3g of tetrazole and 4-prombutyronitrile
Dissolve 3.6g in 50ml of acetone. Add 3 g of potassium carbonate to this and reflux for 3 hours. After distilling off the acetone, water is added to the residue and extracted with chloroform. The chloroform solution is washed with saturated brine and dried over magnesium sulfate. Chloroform is distilled off, and the residue is purified by column chromatography (Wakogel C-200). Elute with benzene-ether (5:1) to obtain 4-(1-methyl-
3.5 g of 1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiobutyronitrile are obtained. Elemental analysis value: C 5 H 9 N 5 S Calculated value (%): C, 35.07; H, 5.30; N, 40.90 Actual value (%): C, 35.26; H, 5.41; N, 40.98 Example 1 1- Methyl-5-(4,4-ethylenedioxyhexyl)thio-1,2,3,4-tetrazole
Dissolve 0.6 g in 5 ml of acetic acid. Add 2.5 ml of water and 0.5 ml of concentrated hydrochloric acid to this and heat on a water bath for 1 hour.
Add water to the reaction solution and extract with chloroform. The chloroform solution is washed with water, saturated aqueous sodium bicarbonate and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. Chloroform is distilled off, and the residue is purified by silica gel column chromatography (Merck & Co., Kieselgel 60). Elution with benzene-ether (10:1) gave 3-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiopropylethyl ketone.
Get 0.4g. Colorless liquid, n 25 D = 1.5042 Elemental analysis value: C 8 H 14 N 4 OS Calculated value (%): C, 44.84; H, 6.59; N, 26.15 Actual value (%): C, 44.89; H, 6.63; N, 26.23 Examples 2 to 7 The following compounds are obtained in the same manner as in Example 1 using appropriate starting materials. (2) 3-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiopropylcyclohexyl ketone, colorless liquid, n 12 D = 1.5267 (3) 3-(1-methyl-1,2 ,3,4-tetrazol-5-yl)thiopropylphenyl ketone, colorless needle crystals (recrystallized from methanol-water),
Melting point 57.5-58℃ (4) 3-(1-phenyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiopropylcyclohexyl ketone, colorless granular crystals (recrystallized from methanol-water), melting point 57.5-58.5 ℃ (5) 3-(1-phenyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiopropylphenyl ketone, colorless granular crystals (recrystallized from methanol-water), melting point 71-72℃ (6 ) 3-(1-cyclohexyl-1,2,3,4
-tetrazol-5-yl)thiopropylcyclohexylketone, pale yellow liquid, n 12 D = 1.5282 (7) (1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiomethylmethylketone, colorless needle (recrystallized from methanol-ether),
Melting point: 31°C Example 8 1-Methyl-5-mercapto in 50 ml of acetone
1,2,3,4-tetrazole (0.01 mol), potassium carbonate (0.015 mol) and α-chloroacetone (0.015 mol) were added, and the mixture was refluxed for 2 hours with stirring. The reaction solution was concentrated to dryness under reduced pressure, the residue was dissolved in chloroform, and insoluble materials were removed. The liquid was concentrated under reduced pressure, and the residue was isolated by silica gel column chromatography (manufactured by Merck, Kieselgel 60, eluent, benzene:ether = 10:1), and recrystallized from methanol-ether (1-methyl-1 ，
2,3,4-tetrazol-5-yl)thiomethylmethylketone (yield 48%) is obtained. Colorless needle crystals, melting point 31°C Elemental analysis: C 5 H 8 N 4 OS Calculated value (%): C, 34.87; H, 4.68; N, 32.54 Actual value (%); C, 34.43; H, 4.54; N, 38.83 Examples 9 to 14 The following compounds are obtained in the same manner as in Example 8 using appropriate starting materials. (9) 3-(1-phenyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiopropylphenyl ketone, colorless granular crystals (recrystallized from methanol-water), melting point 71-72℃ (10) 3-(1-cyclohexyl-1,2,3,4
-tetrazol-5-yl)thiopropylcyclohexyl ketone, pale yellow liquid, n 12 D = 1.5282 (11) 3-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiopropylethyl ketone, Colorless liquid, n 25 D = 1.5042 (12) 3-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiopropylcyclohexyl ketone, colorless liquid, n 12 D = 1.5267 (13) 3- (1-Methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiopropylphenyl ketone, colorless needle crystals (recrystallized from methanol-water), melting point 57.5-58℃ (14) 3-(1 -phenyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiopropylcyclohexylketone, colorless granular crystals (recrystallized from water-methanol), melting point 57.5-58.5°C Example 15 Magnesium 0.25g, ethyl bromide 1.2 Prepare ethylmagnesium bromide from g and 10 ml of dry tetrahydrofuran. Add 4-(1
-Methyl-1,2,3,4-tetrazole-5-
A solution of 1.8 g of thiobutyronitrile in 10 ml of dry tetrahydrofuran is added dropwise. After dropping, at room temperature
Stir for an hour. Add 50ml of 1N hydrochloric acid under ice cooling.
Stir for an hour. The reaction solution was diluted with water and extracted with chloroform. The chloroform solution is washed with saturated aqueous sodium bicarbonate and saturated brine, and dried over sodium sulfate. Chloroform is distilled off, and the residue is purified by column chromatography (Merck, Kieselgel 60). Elution with benzene-ether (10:1) gave 3-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiopropylethyl ketone.
Get 0.5g. Colorless liquid, n 25 D = 1.5042 Examples 16-20 The following compounds were obtained in the same manner as in Example 15. (15) 3-(1-phenyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiopropylphenyl ketone, colorless granular crystals (recrystallized from methanol-water), melting point 71-72℃ (16) 3-(1-cyclohexyl-1,2,3,
4-tetrazol-5-yl)thiopropylcyclohexyl ketone, pale yellow liquid, n 12 D =
1.5282 (17) 1-Methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiomethylmethylketone, colorless needle crystals (recrystallized from methanol-ether),
Melting point 31℃ (18) 3-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiopropylcyclohexyl ketone, colorless liquid, n 12 D = 1.5267 (19) 3-(1-methyl- 1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiopropylphenyl ketone, colorless needle crystals (recrystallized from methanol-water), melting point 57.5-58℃ (20) 3-(1-phenyl-1, 2,3,4-tetrazol-5-yl)thiopropylcyclohexylketone, colorless granular crystals (recrystallized from methanol-water), melting point 57.5-58.5°C Example 21 0.3 g of magnesium was dissolved in dry tetrahydrofuran 5
Suspend in ml. A small piece of iodine is added to this under stirring in a nitrogen stream, and then 0.3 g of 1-methyl-5-(3-chloropropyl)thio-1,2,3,4-tetrazole is added. Add 0.1 ml of ethyl bromide and heat externally to start the reaction. The remaining 1-methyl-5-(3-chloropropyl)thio-1,2,
A solution of 1.8 g of 3,4-tetrazole in 15 ml of dry tetrahydrofuran is added dropwise. After dropping, reflux is performed for 1 hour. Add 0.5 g of propionitrile and 5 ml of dry tetrahydrofuran to the resulting Grignard reagent under ice-cooling and stirring.
Drop the solution. Stir at room temperature for 3 hours. Add 20 ml of 1N hydrochloric acid under ice cooling and stir for 1 hour. The reaction solution was diluted with water and extracted with chloroform. The chloroform solution is washed with saturated aqueous sodium bicarbonate and saturated brine, and then dried over sodium sulfate. The ether is distilled off, and the residue is purified by silica gel column chromatography (Merck, Kieselgel 60).
Elution with benzene-ether (10:1) yields 3-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiopropylethyl ketone as a colorless liquid.
Get 0.5g. Colorless liquid, n25D = 1.5042 Examples 22-27 The following compounds are obtained in the same manner as in Example 21. (22) 3-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiopropylcyclohexyl ketone, colorless liquid, n 12 D = 1.5267 (23) 3-(1-methyl-1,2 , 3,4-tetrazol-5-yl)thiopropylphenyl ketone, colorless needle crystals (recrystallized from methanol-water), melting point 57.5-58℃ (24) 3-(1-phenyl-1,2,3 ,4-tetrazol-5-yl)thiopropylcyclohexylketone, colorless needle crystals (recrystallized from methanol-water), melting point 57.5-58.5℃ (25) 3-(1-phenyl-1,2,3,4- 3-(1-cyclohexyl-1,2,3,
4-tetrazol-5-yl)thiopropylcyclohexyl ketone, pale yellow liquid, n 12 D =
1.5282 (27) (1-thyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiomethylmethylketone, colorless needles (recrystallized from methanol-ether),
Melting point: 31°C Example 28 2 g of 4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thio-butyric acid was dissolved in anhydrous benzene.
Dissolve in 20ml. 13.3 ml of a 1.5N ethyllithium solution in ether under stirring at −70°C under an argon stream.
drip. While gradually raising the temperature to room temperature 3.
Stir for an hour. The mixture was further stirred overnight at room temperature, and the reaction mixture was poured into ice water and extracted with ether. The ale solution is washed with saturated aqueous sodium bicarbonate and saturated saline, and then dried over magnesium sulfate. The ether is distilled off, and the residue is purified by column chromatography (Merck Kieselgel 60). Elution with benzene-ether (10:1) yielded a colorless liquid, 3-((1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl).
Obtain 0.5 g of thiopropylethyl ketone. n 25 D =
1.5042 Examples 29-34 The following compounds are obtained in the same manner as in Example 28. (29) 3-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiopropylcyclohexyl ketone, colorless liquid, n 12 D = 1.5267 (30) 3-(1-methyl-1,2 , 3,4-tetrazol-5-yl) thiopropylphenyl ketone, colorless needle crystals (recrystallized from methanol-water), melting point 57.5-58℃ (31) 3-(1-phenyl-1,2,3 ,4-tetrazol-5-yl)thiopropylcyclohexylketone, colorless granular crystals (recrystallized from methanol-water), melting point 57.5-58.5℃ (32) 3-(1-phenyl-1,2,3,4-tetrazole) -5-yl)thiopropylphenyl ketone, colorless granular crystals (recrystallized from methanol-water), melting point 71-72℃ (33) 3-(1-cyclohexyl-1,2,3,
4-tetrazol-5-yl)thiopropylcyclohexyl ketone, pale yellow liquid, n 12 D =
1.5282 (34) (1-Methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiomethylmethylketone, colorless needles (recrystallized from methanol-ether),
Melting point: 31°C Example 35 1.5 g of 2-ethyl-1,3-dithiane is dissolved in 20 ml of dry tetrahydrofuran and cooled to -78°C.
To this, 6.5 ml of a 1.6N n-butyllithium solution in n-hexane was added dropwise while stirring in an argon stream. Stir for 30 minutes at -78°C. To this, 1-methyl-5-(3-chloropropyl)thio-1,2,
A solution of 1.9 g of 3,4-tetrazole in 5 ml of dry tetrahydrofuran is added dropwise. After stirring at -78℃ for 1 hour,
Stir for 4 hours while gradually increasing the temperature to 0°C. Pour the reaction solution into ice water and extract with ether.
The ether solution is washed with water and saturated saline, and then dried over magnesium sulfate. Distill the ether,
Dissolve the residue in 20 ml of acetonitrile. silver nitrate
7g and 4.9g of N-chlorosuccinimide in 40ml of water
and dissolve in 100ml of acetonitrile. The above dithiane solution was added dropwise to this while stirring at 0° C. in a nitrogen stream. After stirring at 0°C for 30 minutes, warm to room temperature and stir for an additional 30 minutes. Dilute with water and extract with chloroform. The chloroform solution is washed with water and saturated saline, and dried over magnesium sulfate. Chloroform is distilled off, and the residue is purified by column chromatography (Merck, Kieselgel 60). Elution with benzene-ether (10:1) gave a colorless liquid of 3-(1-methyl-1,2,3,4
0.3 g of -tetrazol-5-yl)thiopropylethyl ketone is obtained. n 25 D = 1.5042 Examples 36 to 41 The following compounds are obtained in the same manner as in Example 35. (36) 3-(1-phenyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiopropylphenyl ketone, colorless granular crystals (recrystallized from methanol-water), melting point 71-72℃ (37) 3-(1-cyclohexyl-1,2,3,
4-tetrazol-5-yl)thiopropylcyclohexyl ketone, pale yellow liquid, n 12 D =
1.5282 (38) (1-Methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiomethylmethylketone, colorless needles (recrystallized from methanol-ether),
Melting point 31℃ (39) 3-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiopropylcyclohexylketone, colorless liquid, n 12 D = 1.5267 (40) 3-(1-methyl- 1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiopropylphenyl ketone, colorless needle crystals (recrystallized from methanol-water), melting point 57.5-58℃ (41) 3-(1-phenyl-1, 2,3,4-tetrazol-5-yl)thiopropylcyclohexylketone, colorless granular crystals (recrystallized from methanol-water), melting point 57.5-58.5°C Example 42 (a) 4-(1-methyl-1,2 , 3,4-tetrazol-5-yl)thio-butyric acid (2 g), add 5 ml of thionyl chloride, and stir at 40-50°C for 1 hour.
Excess thionyl chloride is distilled off under reduced pressure. Dry benzene is added and azeotroped to remove water, and the resulting mixture is used as it is in the next reaction. (b) Add 571 mg of copper iodide to a sealed two-necked flask,
After vacuum degassing, fill with nitrogen. This is anhydrous ether
Inject 10ml and cool the whole to -40℃. to this
Add 5 ml of a 1.32M ethyllithium ether solution, stir at -40°C for 5 minutes, and then cool to -78°C. This was added to the 4-(1-methyl-
Cold anhydrous ether solution of 230 mg of 1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiobutyric acid chloride 5
ml and stir for 15 minutes at -78°C. 35 ml of anhydrous methanol is poured into this reaction solution, and the flask is returned to room temperature. The reaction solution was poured into a saturated aqueous ammonium chloride solution and extracted with ether. The ether solution is dried over magnesium sulfate and the ether is distilled off. The residue is purified by column chromatography (Merck Kieselgel 60). Elution with benzene-ether (10:1) yields 3-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiopropylethyl ketone as a colorless liquid.
Get 0.1g. n 25 D = 1.5042 Examples 43 to 48 The following compounds are obtained in the same manner as in Example 42. (43) 3-(1-phenyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiopropylphenyl ketone, colorless granular crystals (recrystallized from methanol-water), melting point 71-72℃ (44) 3-(1-cyclohexyl-1,2,3,
4-tetrazol-5-yl)thiopropylcyclohexylketone, pale yellow liquid, n 12 D =
1.5282 (45) (1-Methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiomethylmethylketone, colorless needles (recrystallized from methanol-ether),
Melting point 31℃ (46) 3-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiopropylcyclohexyl ketone, colorless liquid, n 12 D = 1.5267 (47) 3-(1-methyl- 1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiopropylphenyl ketone, colorless needle crystals (recrystallized from methanol-water), melting point 57.5-58℃ (48) 3-(1-phenyl-1, 2,3,4-tetrazol-5-yl)thiopropylcyclohexylketone, colorless granular crystals (recrystallized from methanol-water), melting point 57.5-58.5°C Examples 49-50 In the same manner as in Example 1, the following compounds were prepared. (49) 3-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiopropylmethylketone, colorless liquid, n 20 D = 4.5194 (50) 3-(1-methyl-1 , 2,3,4-tetrazol-5-yl)thiopropyl butyl ketone, colorless liquid, n 23.5 D = 1.5059 Examples 51-57 In the same manner as in Example 8, the following compounds are obtained. (51) 3-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiopropylmethylketone, colorless liquid, n 20 D = 1.5194 (52) 3-(1-methyl-1,2 ,3,4-tetrazol-5-yl)thiopropylbutylketone, colorless liquid, n 23.5 D = 1.5059 (53) 3-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiopropyl Cyclopentyl ketone, colorless liquid, n 25 D = 1.5256 (54) 1-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiomethyl phenyl ketone, colorless granular crystals (methanol), melting point 130.5 ~
131.5℃ (55) 2-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thioethyl phenyl ketone, colorless plate crystals (ligroin), melting point 78-80℃ (56) 4- (1-Methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiobutyl phenyl ketone, colorless scaly crystals (methanol-water), melting point 72
~73.5℃ (57) 5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiopentylphenyl ketone, colorless platelet crystals (hexane-ether), melting point 44℃ Formulation example 1 3 -(1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiopropylphenyl ketone
150g Avicel (trade name, manufactured by Asahi Kasei Corporation) 40g Corn starch 30g Magnesium stearate 2g Hydroxypropyl methylcellulose 10g Polyethylene glycol-6000 3g Castor oil 40g Methanol 40g The compound of the present invention, Avicel, cornstarch and magnesium stearate were mixed and polished, then sugar coated.
Compress the tablets with an R10mm kine. The obtained tablets are coated with a film coating agent consisting of hydroxypropyl methylcellulose, polyethylene glycol-6000, castor oil, and methanol to produce film-coated tablets. Formulation example 2 3-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiopropylcyclohexylketone 150g citric acid 1.0g lactose 33.5g dicalcium phosphate 70.0g Pluronic F-68 30.0g lauryl sulfate Sodium 15.0g Polyvinylpyrrolidone 15.0g Polyethylene glycol (Carbowax
1500) 4.5g polyethylene glycol (Carbowax
6000) 45.0g Corn starch 30.0g Dry sodium lauryl sulfate 3.0g Dry magnesium stearate 3.0g Ethanol Appropriate amount Mix the compound of the present invention, citric acid, lactose, dicalcium phosphate, Pluronic F-68, and sodium lauryl sulfate. The above mixture was sieved through a No. 60 screen, and polyvinylpyrrolidone, Carbowax 1500 and 6000 were added.
wet granulation in an alcoholic solution containing Add alcohol if necessary to make the powder into a pasty mass. Add cornstarch and continue mixing until uniform particles are formed. Pass it through a No. 10 screen, put it in a tray and put it in an oven at 100℃ for 12 hours.
Dry for ~14 hours. The dry particles are sieved through a No. 16 screen, dried sodium lauryl sulfate and dry magnesium stearate are added and mixed, and compressed into the desired shape using a tablet machine. The core is treated with varnish and sprinkled with talc to prevent moisture absorption. A subbing layer is applied around the core. Apply varnish enough times for internal use. Further subbing layers and smooth coatings are applied to make the tablet perfectly round and smooth. Pigmented coatings are applied until the desired shade is obtained. After drying, the coated tablets are polished to give them a near-shiny appearance. Formulation example 3 3-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiopropylethyl ketone
5g Polyethylene glycol (molecular weight: 4000) 0.3g Sodium chloride 0.9g Polyoxyethylene sorbitan monooleate
0.4g Sodium metabisulfite 0.1g Methyl-paraben 0.18g Propyl-paraben 0.02g Distilled water for injection 10.0ml Add the above parabens, sodium metabisulfite and sodium chloride to about half the amount of distilled water above at 80°C while stirring. dissolve. The resulting solution was cooled to 40°C, and the compound of the present invention, followed by polyethylene glycol and polyoxyethylene sorbitan monooleate, were dissolved in the solution. Next, distilled water for injection is added to the solution to adjust the final volume, and the solution is sterilized by sterilization using a suitable filter paper to prepare an injection.