JPH0133454B2

JPH0133454B2 -

Info

Publication number: JPH0133454B2
Application number: JP53002731A
Authority: JP
Inventors: Noryoshi Sueda
Original assignee: Nisshin Seifun Group Inc
Current assignee: Nisshin Seifun Group Inc
Priority date: 1978-01-17
Filing date: 1978-01-17
Publication date: 1989-07-13
Also published as: JPS5498730A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、一般式（式中Ｒは低級アルキル基を示し、ｎは０〜11の
整数を示す）で表わされるハイドロキノン誘導体
の製造法に関する。

本発明により得られる一般式（）で表わされ
る化合物は新規化合物であり、且つ有用な薬理効
果が期待されるものであるが、とりわけ補酵素Ｑ
の製造中間体として重要なものである。補酵素Ｑ
は生体内の電子伝達系に関与する生理的に重要な
キノン誘導体である。本発明はこのような補酵素
Ｑまたはその類縁化合物の製造中間体を高収率に
得る製法を提供することを目的とするものであ
る。

従来補酵素Ｑの製造法の主なものとしては (1) 補酵素Ｑのハイドロキノン体またはその誘導
体にプレニルアルコールまたはその誘導体を反
応せしめて縮合反応物を得、次にこれを加水分
解および酸化して補酵素Ｑを得る方法（特公昭
39−17513号公報参照）、 (2) 補酵素Ｑのハイドロキノン体とプレニルアル
コール誘導体とをＮ−スルフイニル化合物を縮
合剤として反応させ、反応生成物を加水分解と
酸化を行なつて補酵素Ｑを得る方法（特公昭47
−26496号公報参照）、 (3) 補酵素Ｑのハイドロキノン−ジアセテートと
プレニルハロゲン化合物のπ−アリル型ニツケ
ル錯体とを反応させ、得られた反応生成物を加
水分解後酸化する方法（特開昭50−58021号公
報参照）等が知られている。

しかし前記(1)の方法は使用する酸化触媒により
プレニルアルコールまたはその誘導体が分解され
たりまたはその他の副次反応の進行が著しく、従
つて補酵素Ｑの生成収率が30〜40％と低減し、さ
らに反応時生ずる不純物の除去が容易でないため
に、高純度のものを収率よく得ることは不可能で
ある。

前記(2)の方法は(1)の方法と同じく反応収率が低
い欠点があり、さらに前記(3)の方法はイソプレノ
イドの異性化が避け難くシス／トランスの割合が
１／４から1/3にもなつてトランス体が減少するのみ
ならずその精製がきわめて困難である。

本発明者は、これら従来法における欠点を解決
すべく種々検討の結果、補酵素Ｑ等を効率よく得
る方法を完成するにいたつたものである。

すなわち本発明は、一般式（式中ｎは０〜11の整数を示す）で表わされる化
合物と、一般式〔式中Ｒは低級アルキル基を示し、ＭはLiあるい
はMgX（Ｘはハロゲン原子）を示す〕で表わされ
る化合物とを反応させて一般式（式中Ｒおよびｎは前記と同じ意味を示す）で表
わされるハイドロキノン誘導体を得るものであ
る。

本発明に使用する一般式（）で表わされる化
合物としては例えば、ゲラニアール（一般式
（）においてｎ＝１）、フアルネサール（一般式
（）においてｎ＝２）、ソラネサール（一般式
（）においてｎ＝８）、デカプレナール（一般式
（）においてｎ＝９）等のイソプレン単位で構
成された化合物があげられる。また他の原料物質
である一般式（）で表わされる化合物は例えば
一般式（式中Ｒは低級アルキル基を示す）または一般式（式中Ｒは低級アルキル基を示し、Ｘはハロゲン
原子を示す）で表わされる化合物にアルキルリチ
ウムまたはフエニルリチウムを作用させるか、あ
るいは一般式（）で表わされる化合物に、マグ
ネシウムを作用させることによつて調製すること
ができる。前記一般式（）および（）で表わ
される化合物中特にＲがメチル基で表わされる化
合物が商業的に有利である。

本発明の方法をさらに詳しく述べれば、まず一
般式（）または（）で表わされる化合物を溶
媒に溶解し、リチウム化剤を加えて、一般式
（）で表わされる化合物を調製する。この反応
に於いて使用されるリチウム化剤としては、ｎ−
ブチルリチウム、エチルリチウム、メチルリチウ
ム、フエニルリチウム等があげられるが、特にｎ
−ブチルリチウムが望ましい。また一般式（）
で表わされる化合物を溶媒に溶解しマグネシウム
を加えて一般式（）で表わされる化合物を調製
する場合に使用する溶媒としてはテトラヒドロフ
ラン、エーテル、ジメトキシエタン、ヘキサメチ
ルフオスホアミド等があげられる。なお、これら
の反応は無水の状態および不活性ガス気流下で行
なうことが好ましい。得られた一般式（）で表
わされる化合物は特に単離する必要はなく、直ち
に次の反応に供することが得策である。すなわ
ち、一般式（）で表わされる化合物と反応させ
て一般式（）で表わされる補酵素Ｑ等の合成中
間体に導くことが好ましい。この際の反応条件は
一般式（）で表わされる化合物の種類により異
なるが、一般に反応は室温以下で行なうのが好ま
しく、０℃以下で反応を開始し、徐々に昇温した
後室温で反応を終了させる。

反応終了後、例えばエーテルで反応物を抽出
し、水洗して溶媒を脱水後留去すれば油状の一般
式（）で表わされる化合物が得られる。このも
のはTLCで１スポツトを示し、収率もほとんど
定量的である。

以上述べたように本発明方法によれば一般式
（）で示される化合物は効率よく得られまた極
めて高純度で異性体の混入のないものが得られ
る。また本発明によれば、前記一般式（）で表
わされる化合物のｎの数が６以上の物質でも高収
率で得ることができる。

さらに一般式（）で表わされる化合物より補
酵素Ｑまたはその類縁物質に導くには、一般式
（）で表わされる化合物を液体アンモニア中、
アルカリ金属等で処理してベンジル位の水酸基を
除き、次いで酸処理を行つて保護基を離脱せしめ
次いで酸化することによつて容易に収率よく補酵
素Ｑまたはその類縁物質に導くことができる。な
お、一般式（）で表わされる化合物を単離せず
にベンジル位の水酸基を除くこともできる。

なお、本発明にあつては上記した１，４−ハイ
ドロキノン化合物のOH基を特定の保護基で保護
したためにこの保護基の離脱は酸処理によつて容
易に行うことができるが、この１，４−ハイドロ
キノン化合物のOH基をメチル基で保護した場合
には同様の酸処理によつては脱メチル化が起こら
ないことから、本発明における上記した特定の保
護基の選択には大きな意味がある。

次に本発明を実施例により説明するが本発明は
以下の実施例に限定されるものではない。

実施例１アルゴン雰囲気下にマグネシウム140mgを乾燥
THF5ml中に浸し、沃素を微量加えた後撹拌しな
がら６−ブロム−２，３−ジメトキシ−５−メチ
ル−１，４−ハイドロキノン−ビス−メトキシメ
チルエーテル1.76ｇをTHF10mlに溶かした溶液
を滴下する。室温で１時間反応させた後０℃に冷
却し、これにデカプレナール（前記一般式（）
においてｎ＝９の場合）3.45ｇをTHF10mlに溶
かした溶液を滴下した後約30分かけて温度を室温
にまで上げる。反応溶液を水中に注ぎIPEで抽出
し、IPE層を希塩酸、希炭酸水素ナトリウム水お
よび飽和食塩水で順次洗い無水硫酸マグネシウム
で乾燥した後溶液媒を減圧留去してハイドロキノ
ン誘導体4.77ｇを得る。

次にこのものの精製物の物性を示せば以下のと
おりである。

IR（neat）3580、1600、1180、1080、990cm^-1 NMR（CCl₄、δ）1.65（ｍ、33H）、2.0（ｍ、36H） 2.25（ｓ、3H）、3.20（ｓ、3H） 3.25（ｓ、3H）、2.95（bs、1H） 3.80（ｓ、6H） 4.90（ｓ、2H）、5.00（ｓ、2H） 5.0（ｍ、9H） 5.57（ｍ、2H）得られたハイドロキノン誘導体をアルゴン気流
下に乾燥THF30mlに溶かし、−50℃以下に冷却し
てアンモニア約50mlを注ぎ入れる。これに金属カ
ルシウム1.0ｇを加えて30分間撹拌した後塩化ア
ンモニウム4.0ｇを加え青色が消えた後アンモニ
アを除く。残渣に水を加えてIREで抽出し、IPE
層を水、飽和食塩水で洗つた後無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、次いで溶媒を減圧留去して６−デ
カプレニル−２，３−ジメトキシ−５−メチル−
１，４−ハイドロキノン−ビス−メトキシメチル
エーテル4.56ｇを得る。

このものから補酵素Q₁₀を得るには常法に従つ
て酸で保護基を除き、次いで酸化した後シリカゲ
ルカラムで精製すれば補酵素Q₁₀2.30ｇを得る
（デカプレナールからの通算収率54％）。

比較例 (a) アルゴン雰囲気下にマグネシウム140mgを乾
燥THF5ml中に浸し、沃素を触媒量加えた後撹
拌しながら２，３，４，５−テトラメトキシ−
６−メチルブロモベンゼン1.46ｇをTHF10ml
に溶かした溶液を滴下した。室温で１時間反応
させた後０℃に冷却し、これにデカプレナール
（ｎ＝９）3.45ｇをTHF10mlに溶かした溶液を
滴下した後約30分かけて温度を室温にまで上げ
た。反応溶液を水中に注ぎIPEで抽出し、IPE
層を希塩酸、希炭酸水素ナトリウム水および飽
和食塩水で順次洗い無水硫酸マグネシウムで乾
燥した後溶媒を減圧留去してハイドロキノン誘
導体4.50ｇを得た。

得られたハイドロキノン誘導体をアルゴン気
流下に乾燥THF30mlに溶かし、−50℃以下に冷
却してアンモニア約50mlを注ぎ入れた。これに
金属カルシウム1.0ｇを加えて30分間撹拌した
後塩化アンモニウム4.0ｇを加え青色が消えた
後アンモニアを除いた。残渣に水を加えてIPE
で抽出し、IPE層を水、飽和食塩水で洗つた
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで溶
媒を減圧留去して、２，３，４，５−テトラメ
トキシ−６−メチルデカプレニルベンゼン4.20
ｇを得た（収率93％）。

(b) ２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチ
ルデカプレニルベンゼン1.00ｇをメタノール30
mlに溶解し、塩酸を１滴加えて室温で24時間放
置したが全く反応がすすまず、定量的に出発物
を回収した。

酸濃度及び／又は反応温度を上げても、目的
とするハイドロキノン体は得られず、分解物が
生成するのみであつた。従つて実施例１と同じ
方法では補酵素Q₁₀は得られなかつた。

実施例２アルゴン雰囲気下に２，３−ジメトキシ−５−
メチル−１，４−ハイドロキノン−ビス−メトキ
シメチルエーテル1.36ｇを乾燥テトラヒドロフラ
ン20mlに加え、０℃に冷却後撹拌しつつｎ−ブチ
ルリチウムヘキサン溶液（15重量％）3.2mlを滴
下し０〜10℃で１時間反応させる。反応液を−10
℃に冷却しゲラニアール（前記一般式（）にお
いてｎ＝１の場合）0.76ｇを滴下した後約30分か
けて温度を室温にまで上げハイドロキノン誘導体
を得る。目的生成物は分離することなくアルゴン
気流下に−50℃以下に冷却し、アンモニア約30ml
を注ぎ入れ、次いで金属リチウム100mgを細片に
して加える。溶液が濃青色になつた後塩化アンモ
ニウム2.0ｇを注意深く加え、青色が消えた後ア
ンモニアを除く。

残査に水を加えてIPEで抽出し、IPE層を水、
飽和食塩水で洗つた後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、次いで溶媒を減圧留去して、６−ゲラニ
ル−２，３−ジメトキシ−５−メチル−１，４−
ハイドロキノン−ビス−メトキシメチルエーテル
1.95ｇを得る。

このものから補酵素Q₂を得るには常法に従つ
て酸で保護基を除き次いで酸化した後シリカゲル
カラムで精製すれば補酵素Q₂875mgを得る（ゲラ
ニアールからの通算収率55％）。

なお上記方法によつて得られるハイドロキノン
誘導体の物性を示せば以下のとおりである。

IR（neat）3580、1600、1180、1080、990cm^-1 NMR（CCl₄、δ）1.66（ｍ、9H）、2.1（ｍ、4H） 2.26（ｓ、3H）、2.95（bs、1H） 3.53（ｓ、3H）、3.57（ｓ、3H） 3.87（ｓ、6H）、（ｓ、2H） 5.06（ｓ、2H）、5.06（ｍ、1H） 5.57（ｍ、2H）

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（式中ｎは０〜11の整数を示す）で表わされる化
合物と、一般式〔式中Ｒは低級アルキル基を示し、ＭはLi或いは
MgX（Ｘはハロゲン原子）を示す〕で表わされる
化合物とを反応させることを特徴とする一般式（式中Ｒおよびｎは前記と同じ意味を示す）で表
わされるハイドロキノン誘導体の製造法。