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JPH0134980B2 - - Google Patents
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JPH0134980B2 - - Google Patents

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JPH0134980B2
JPH0134980B2 JP53085982A JP8598278A JPH0134980B2 JP H0134980 B2 JPH0134980 B2 JP H0134980B2 JP 53085982 A JP53085982 A JP 53085982A JP 8598278 A JP8598278 A JP 8598278A JP H0134980 B2 JPH0134980 B2 JP H0134980B2
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carboxylic acid
group
formula
hydrogen atom
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JP53085982A
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JPS54103852A (en
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Kirushu Gerarudo
Furiidoritsuhi Katsupu Yooahimu
Ruufueru Kuremensu
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Bayer Pharma AG
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Schering AG
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Publication of JPH0134980B2 publication Critical patent/JPH0134980B2/ja
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は新規インダン―１―カルボン酸誘導
体、その製法及び該インダン―１―カルボン酸誘
導体を作用物質として含有する抗炎症剤に関す
る。 新規インダン―１―カルボン酸誘導体は一般式
： ［式中ｎは３又は４を表わし、Ａ―Ｂ―は基
CH―CH2―又はＣ＝CH―を表わし、R1は
水素原子又はハロゲン原子を表わし、X1は２個
の水素原子を表わし、かつY1は、カルボキシル
基又はカルボキシルエチルエステル基を表わす］
を有する。 ハロゲン原子R1は有利に弗素原子、塩素原子
又は臭素原子と理解すべきである。 本発明は場合により一般式のラセミのインダ
ン―１―カルボン酸誘導体並びにその光学活性対
掌体に関する。 本発明の新規インダン―１―カルボン酸誘導体
を製造するための、本発明による方法は公知方法
でａ）一般式： ［式中ｎ，Ａ―Ｂ―，X1及びR1は前記ものを
表わす］のニトリルを加水分解し、又はｂ）一般
式： ［式中ｎ，Ａ―Ｂ―，X1及びR1は前記のも
のを表わし、かつY3はアルコキシカルボニル基、
ジチアニリデン基又は４，４―ジメチル―２―オ
キサゾリニル基を表わす］の化合物を公知方法で
加水分解し、又はｃ）一般式： ［式中ｎ，Ａ―Ｂ―，X1及びR1は前記のも
のを表わす］のアルデヒドを公知方法で酸化し、
又はｄ）一般式： ［式中ｎ，Ａ―Ｂ―，X1及びR1は前記のも
のを表わし、その際基：Ａ―Ｂ―はカルボニルを
表わす］の化合物のオキソ基を公知方法でヒドラ
ジンを用いて熱処理することにより還元し、又は
ｅ）一般式： ［式中ｎ，Ａ―Ｂ―及びR1は前記のものを
表わし、かつHalはハロゲン原子を表わす］のグ
リニヤール試薬を公知方法で二酸化炭素と反応さ
せ、又はｆ）一般式： ［式中ｎ，X1，Y1及びR1は前記のものを表わ
す］の化合物を公知方法で水素化し、又はｇ）一
般式： ［式中R1及びY1は前記のものを表わす］の化
合物をフリーデルクラフツ触媒の存在で一般式
： ［式中ｎは前記のものを表わす］のシクロアル
カノイルクロリドと公知方法で縮合し、又はｈ）
一般式： ［式中R1及びY1は前記のものを表わす］の化
合物を一般式XI： ［式中ｎは前記のものを表わす］のウイチヒ試
薬又は一般式XII： ［式中ｎは前記のものを表わす］のカルボニル
化合物と公知方法で縮合し、又はｉ）一般式
： ［式中R1及びY3は前記のものを表わし、かつ
Ｚはホルミル基又はシアノ基を表わす］の化合物
を一般式： ［式中ｎは前記のものを表わし、かつＭはリチ
ウム原子又はマグネシウムハロゲニド基を表わ
す］の金属有機化合物と公知方法で反応させ、又
はｊ）一般式： ［式中R1及びY1は前記のものを表わす］の化
合物を一般式： ［式中ｎは前記のものを表わし、かつR7は低
級アルキルを表わす］のβ―ケトエステルと公知
方法で縮合し、エステル基を鹸化し、かつ生成す
るβ―ケト酸を脱カルボキシル化し、かつ場合に
よりR1が水素原子を表わす場合の一般式の化
合物をハロゲン化し、かつ場合により得られるカ
ルボン酸をエステルに変換する。 別法ａによる本発明による方法は当業者に公知
の条件下に行う。ニトリルを例えば強鉱酸（例：
塩酸又は硫酸）又は強塩基（水性苛性ソーダ溶液
又は苛性カリ溶液）を用いて加水分解して部分的
に相応するアミドにするか又は著しい条件下で相
応するカルボン酸にする。 該反応には含水鉱酸又は塩基自体を溶剤として
使用することができる。他方反応を極性溶剤、例
えば低級アルコール（メタノール、エタノール、
イソプロパノール等）、カルボン酸（酢酸、プロ
ピオン酸等）、極性エーテル（グリコールモノメ
チルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン
等）又は双極性中性溶剤（ジメチルスルホキシド
等）の存在で実施することも可能である。 一般に加水分解を反応温度20〜160℃で実施す
る。 該反応で使用される一般式の出発化合物は次
のように製造される。一般式： ［式中ｎ，R1及びX1は前記のものを表わし、
A1―B1―は基CH―CH2−，Ｃ＝CH―又
は
【式】を表わす］のケトンをアリールス ルホニルメチルイソシアニドと公知方法で反応さ
せ、又は一般式： ［式中ｎ，X1及びR1は前記のものを表わす］
のハロゲニドをアルカリ金属シアニドと公知方法
で反応させ、又は一般式： ［式中R1は前記のものを表わす］の化合物を
フリーデルクラフツ触媒で存在で一般式： ［式中ｎは前記のものを表わす］のシクロアル
カノイルクロリドと公知方法で縮合する。 別法ｂ）による本発明の方法は同様に自体公知
の方法で一般式の化合物を希釈鉱酸（例塩酸、
硫酸、燐酸）で加水分解する。加水分解は付加的
な溶剤の不在で実施することができる。他方、例
えば反応を極性溶剤（例えば別法ａ）で記載した
各溶剤（又は非極性溶剤、例えば塩素化炭化水素
（ジクロルメタン、クロロホルム、テトラクロル
エタン等）の存在で実施することもできる。 更に一般式のエステルは塩基性触媒（炭酸水
素カリウム、炭酸カリウム、水酸化カリウム、カ
リウムエチレート、炭酸ナトリウム、水酸化ナト
リウム、ナトリウムメチレート等）を用いて加水
分解してもよく、その際加水分解は酸加水分解と
同じ溶剤の存在で実施することができる。 別法ｂ）による本発明による方法は一般に反応
温度−20〜100℃で実施する。Y3がアルカノイル
オキシである一般式の出発化合物の製造は別法
ｈ）に記載されている。 別法ｃ）による本発明による方法は同様に当業
者に周知の条件下で実施する。例えば一般式の
アルデヒドを不活性溶剤、例えば低級ケトン（ア
セトン等）又は低級カルボン酸（酢酸等）又は水
中で酸化性重金属酸化物（酸化クロム（）、重
クロム酸ナトリウム、過マンガン酸カリウム等）
で酸化して相応するカルボン酸にする。この別法
に必要な一般式のアルデヒドは一般式のケ
トンから公知の条件［“ジヤーナル・オブ・オル
ガニツク・ケミストリ（J.Org.Chem.）”、第35
巻、1600頁（1970年）］下でクロル酢酸エチルエ
ステルと反応させ、形成されるエポキシドを塩基
を用いて開裂する。 別法ｄ）による本発明による方法は当業者には
ヴオルフ・キシユネル（Wolff Kishner）還元及
びフアン―ミンロン（Huang―Minlon）還元の
名で知られている条件下に行う。 例えば一般式の化合物を高沸点溶剤（エチレ
ングリコール、トリエチレングリコール等）中で
アルカリ金属水酸化物（水酸化ナトリウム又は水
酸化カリウム）の存在でヒドラジンと一緒に100
〜250℃に加熱して、一般式の化合物が得られ
る。 別法ｄ）の出発物質である一般式の化合物は
例えば実施例に記載の条件下で製造することがで
きる。 別法ｅ）による本発明による方法はグリニヤー
ル反応で公知の条件下に行う。 例えば一般式のハロゲニドをエーテル（ジ
エチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジ―
ｎ―ブチルエーテル等）中でマグネシウムと反応
させて一般式のグリニヤール試薬にし、かつ該
化合物に固体の二酸化炭素を作用させる。 別法ｆ）による本発明による方法は同様に公知
方法で行う。 例えば一般式の化合物を不活性溶剤中で水素
化触媒（ラーニーニツケル、酸化白金触媒、パラ
ジウム触媒等）の存在で水素を用いて水素化する
ことができる。好適な不活性溶剤は例えば低級エ
ステル（酢酸エチルエステル等）、低級カルボン
酸（酢酸等）、低級アルコール（メタノール、エ
タノール、イソプロパノール等）、環状エーテル
（ジオキサン、テトラヒドロフラン等）又は水で
ある。 出発物質として必要な一般式の化合物は例え
ば別法ｈ）により、ケトンをｐ―トルエンスルホ
ン酸ヒドラジドと反応させ、生成するヒドラゾン
をブチルリチウムで処理し、かつ生じるリチウム
塩を二酸化炭素で分解する［“テトラヘドロン・
レターズ”、第34巻、2947頁（1976年）］。 別法ｇ）による本発明の方法はフリーデル―ク
ラフツ反応の常用の条件下で行う［“ホウベン―
ワイル（Houben―Weyl）”、第／2a巻、38頁
（1973年）］。 例えば化合物及びを不活性溶剤、二硫化炭
素、ニトロメタン又はニトロベンゼン中でフリー
デル―クラフツ触媒、例えば塩化アルミニウム、
塩化鉄（）、塩化錫（）塩化チタン（）、三
弗化硼素又は塩化亜鉛と反応させることができ
る。 別法ｈ）による本発明による方法は常法でウイ
チヒ反応で使用される条件下に行う［“オルガニ
クム（Organikum）”；“オルガニツシユーヒエミ
ツシエス・グルントプラクチクム（Organisch
Chemisches Grundpraktikum）”、VEBドイチヤ
ー・フエアラーク・デア・ヴツセンシヤフテン、
ベルリン（1976年）492頁］。例えば不活性溶剤、
例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテ
ル、テトラヒドロフラン又はジメチルスルホキシ
ド中で塩基、例えば水素化ナトリウム又はブチル
リチウムを用いてシクロアルキルトリフエニルホ
スホニウムハロゲニドから相応するトリフエニル
ホスフインシクロアルキレンを製造し、かつこの
ようにして得られる溶液を−20℃〜120℃で一般
式のアルデヒドと反応させる。 アルデヒドと一般式XIIのカルボニル化合物との
反応はアルドール縮合に常用の条件［“オルガニ
クム”、563頁（1973年）］下に、例えば水性―ア
ルコール性溶液中で塩基、例えば水酸化カリウム
又は酸、例えば硫酸、塩酸又は酢酸の存在で行
う。 別法ｉ）による本発明による方法は常用の条件
下で行い、式の金属有機化合物を不活性溶
剤、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエ
ーテル、ジブチルエーテル又はテトラヒドロフラ
ン中で相応するハロゲニドからリチウム又はマグ
ネシウムとの反応により製造し、かつこうして得
られる溶液に式の化合物を作用させる。 別法ｊ）による本発明による方法は同様に公知
の条件下で行われ、例えば一般式のケトエス
テル及び式の化合物を不活性溶剤、例えばメ
タノール、エタノール、ジオキサン、グリコール
モノメチルエーテル又はジメチルホルムアミド中
で塩基、特にナトリウムアルコレート又はカリウ
ムアルコレートと反応させ、かつ引続き酸（硫
酸、ｐ―トルエンスルホン酸等）を用いて鹸化
し、かつ脱カルボキシル化する。 場合により引続く脱ハロゲン化は同様に常法で
行い、例えばハロゲンを水素化して分離する。こ
の反応は化合物を例えばエタノール又は酢酸中で
白金―又はパラジウム触媒の存在で水素化する。 場合により引続き行われる酸のラセミ分割は常
法で行い、酸を光学活性塩基と反応させ、かつ得
られるジアステレオマー混合物を分別結晶により
分離する。 好適な光学活性塩基は例えば光学活性アミノ
酸、ｄ―又はｌ―１―フエニルエチルアミン、ｄ
―又はｌ―ナフチルエチルアミン、ブルチン、ス
トリキニン又はキニンである。 場合により引続き実施する、R1が水素を表わ
す一般式の化合物のハロゲン化は常法で行い、
該化合物に不活性溶剤（ジクロルエタン、塩化メ
チレン、クロロホルム、ニトロベンゼン等）中で
フリーデル―クラフト触媒（塩化鉄（）、臭化
鉄（）、塩化アルミニウム等）の存在でハロゲ
ン（塩素又は臭素）を作用させる。 場合により引続き行う遊離酸のエステル化は同
様に自体公知の操作方法により行う。例えば酸を
ジアゾメタン又はジアゾエタンと反応させて相応
するメチルエステル又はエチルエステルが得られ
る。一般的に使用可能な方法はカルボニルジイミ
ダゾール又はジシクロヘキシルカルボジイミドの
存在で酸とアルコールとを反応させることであ
る。 更に例えば酸を酸化銅（）又は酸化銀の存在
でアルキルハロゲン化物と反応させることが可能
である。 もう一つの方法は遊離酸を相応するジメチルホ
ルムアミドアルキルアセタールで相応する酸アル
キルエステルに変換することである。更に酸を強
酸性触媒、例えば塩化炭素、硫酸、過塩酸、トリ
フルオルメチルスルホン酸又はｐ―トルエンスル
ホン酸の存在でアルコール又はアルコールの低級
アルカンカルボン酸エステルと反応させてもよ
い。 しかしまたカルボン酸を酸クロリド又は混合無
水酸に変えること、かつカルボン酸を塩基性触
媒、例えばピリジン、コリジン、ルチジン又は４
―ジメチルアミノピリジンの存在でアルコールと
反応させることも可能である。 カルボン酸の塩は例えばエステルを塩基性触媒
を用いて鹸化する際に、又は酸をアルカリカーボ
ネート又はアルカリ金属水酸化物、例えば炭酸ナ
トリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウ
ム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム又は水酸化
カリウムを用いて中和する際に生じる。 更に一般式のエステルを酸性又は塩基性触媒
の存在で最終的に所望のアルコールと反応させる
こともできる。その際酸性又は塩基性触媒とし
て、有利に塩化水素、硫酸、燐酸、ｐ―トルエン
スルホン酸、トリフルオル酢酸、例えばアルカリ
―、アルカリ土類―又はアルミニウムアルコレー
トを使用する。 一般式の新規インダン―１―カルボン酸誘導
体は既述のように製薬学的に有効な物質、又はそ
れを製造するための中間生成物である。製薬学的
に有効な該化合物は全身系で使用する際に卓越い
た抗炎作用を有し、良好な胃に対する認容性を示
し、かつ比較的僅かな毒性を有するにすぎないこ
とを特徴とする。更に該化合物はしばしば急速な
作用開始、高い作用強度及び長い作用時間に優
れ、良好な吸収性を有する。 本発明による化合物はすべて300mg／Kg（体
重：マウス及びラツテ）より大きいLD50を有し
ている。 本発明による物質の消炎作用は公知のアジユバ
ンス―関節炎試験（Adjuvans―Arthritis―
Test）により測定することができる。該試験は
次のようにして実施する： 体重110〜190ｇのルイス（Lewis）種（LEW）
の雌雄のラツテを使用する。動物には飲水とアル
トロミン圧縮飼料（Altromin―Press futter）を
任意に与える。 各用量グループにラツテ10匹を使用する。 デイフコ社（Firma Difko）、デトロイト在、
のミコバクテリウム・ブチリクム
（Mycobacterium butyricum）を刺激物として
使用する。希薄液パラフイン（ドイツ薬局方７）
0.1ml中のM.ブチリクム0.5mgの懸濁液を右後足に
足底下注入する。 被験物質を試験日11日から毎日、４日にわたつ
て経口投与する。被験物質は澄明な水溶液又は結
晶懸濁液として等張性塩化ナトリウム溶液中
Myrj53（85mg％）の添加下に投与する。 試験： ラツテを体重についてできる限り均一に種々の
グループに分ける。右後足の血量測定法による用
量測定の後、アジユバンス0.1mlを足底下注入す
る。右後足を試験14日目から試験終了まで測定す
る。試験時間は３週間である。 40％の全治が認められる被験物質の用量を測定
する（＝ED40）。 非ステロイド系の抗炎剤で治療する際にしばし
ば生じる合併症は胃潰瘍である。この副作用は動
物試験で証明することができ、その際用量として
はアジユバンス―関節炎試験で40％の全治が認め
られる、被験物質量を使用する。 潰瘍試験は次のようにして行う： 雄のウイスターラツテ（Wistar―Ratte）
（SPF）を使用する。動物の体重は130±10ｇであ
る。試験開始16時間前に動物への飼料を止める。
水は自由に与える。 用量当たり動物５匹を使用する。被験物質は塩
化ナトリウム中に溶かすか又は結晶懸濁液として
Myrj53（85mg％）の添加下に１度経口投与する。 被験物質投与３時間後に着色料ジフエニルライ
ンブルーの３％―溶液１mlを静脈内注入しかつ動
物を殺す。胃を解剖し、着色料によつて目立つ上
皮障害と潰瘍の数を顕微鏡で調べる。 次の表は試験で得られた、本発明による化合物
６及び７に関する結果を公知の化合物１〜５と比
較して示したものである。
【表】
【表】 新規化合物はガレーヌス製薬学で常用の賦形剤
と組合わせて例えば急性及び慢性の多発関節炎、
神経皮膚炎、気管支喘息、枯草熱等の治療に好適
である。 医薬品の製造は常法で作用物質を好適な添加
物、賦形剤及び矯味剤と一緒に所望の投与形、例
えば錠剤、糖衣錠、カプセル、溶液、吸入剤等に
変える。 経口使用には例えば作用物質１〜250mg及び薬
理的に作用を持たない賦形剤、例えばラクトー
ス、アミロース、タルク、ゼラチン、ステアリン
酸マグネシウム等50mg〜２ｇ並びに常用の添加物
を含む錠剤、糖衣錠及びカプセルが好適である。 次に実施例につき本発明方法を詳説する。 例 １ ａ ６―クロインダン―１―カルボン酸10ｇに無
水ジクロルメタン100ml中で塩化アルミニウム
12ｇを加え、かつ−40℃に冷却する。該混合物
中に30分の間にジクロルメタン50ml中の１，１
―ジクロルメチル―メチルエーテル8.0ｇの溶
液を滴下する。反応混合物を更に30分間−40℃
で撹拌し、あたたかくさせ、かつ氷100ｇ上に
撹拌下に注ぐ。次いでジクロルメタン相を分離
し、真空中で濃縮し、残渣をトルエンから再結
晶させて、融点162℃の６―クロル―５―ホル
ミルインダン―１―カルボン酸8.9ｇが得られ
る。 ｂ ６―クロル―５―ホルミルインダン―１―カ
ルボン酸５ｇに無水エタノール20ml及び濃硫酸
1.5mlを加え、４時間還流加熱する。次いで反
応混合物を水50ml中に注ぎ、クロロホルムで抽
出し、クロロホルム相を水で洗い、硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、真空中で濃縮し、残渣を球管中
で蒸留することにより精製し、かつ沸点150
℃／0.054ミリバールの６―クロル―５―ホル
ミルインダン―１―カルボン酸エチルエステル
4.2ｇが得られる。 ｃ ６―クロル―５―ホルミルインダン―１―カ
ルボン酸エチルエステル304mgをエタノール10
ml中に溶かし、かつ撹拌下に水素化硼素ナトリ
ウム21mg及びエタノール10mlの混合物中に滴下
する。反応混合物を80℃で４時間撹拌し、かつ
10％―硫酸50mlを加える。次いでクロロホルム
で抽出し、クロロホルム相を水で洗い、硫酸ナ
トリウムで乾燥し、真空中で濃縮し、かつ６―
クロル―５―ヒドロキシメチル−インダン―１
―カルボン酸エチルエステル200mgが油状物と
して得られる。 ｄ 塩化チオニル6.5mg、ベンゼン５ml及びピリ
ジン１滴からの混合物を６―クロル―５―ヒド
ロキシメチル―１―カルボン酸エチルエステル
1.2ｇの溶液中に滴下する。その後、反応混合
物を１時間還流下に加熱し、それを放冷しかつ
氷水中に注入する。ベンゼン相を水で洗い、硫
酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮しか
つ６―クロル―５―クロルメチル―インダン―
１―カルボン酸エチルエステル300mgが油状物
として得られる。 ｅ ６―クロル―５―クロルメチル―インダン―
１―カルボン酸エチルエステル2.2ｇを無水エ
タノール20ml中に溶かし、シクロペンタン―２
―オン―１―カルボン酸エチルエステルのカリ
ウム塩1.38ｇを加え、かつ６時間還流加熱す
る。次いで反応混合物に水40mlを添加し、エー
テルで抽出し、エーテル相を水で洗い、硫酸ナ
トリウムで乾燥し、真空中で濃縮する。 残渣を10％―水性硫酸20ml中で８時間還流加
熱する。反応混合物を冷し、アルカリ性反応が
起こるまで希苛性ソーダ溶液を加え、エーテル
で抽出し、水相を酸性にし、かつ再度エーテル
で抽出する。酸性抽出のエーテル抽出物を水で
洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、かつ６―クロ
ル―５―（２―オキソシクロペンチルメチル）
―インダン―１―カルボン酸（融点126℃、石
油エーテルから）が得られる。これにトリグリ
コール15ml、水炭化ナトリウム１ｇ及びヒドラ
ジン水和物10ｇを加え、２時間200℃に加熱し、
塩酸で酸性にし、かつクロロホルムで抽出す
る。 クロロホルム相を水で洗い、硫酸ナトリウム
で真空中で乾燥し、かつ６―クロル―５―シク
ロペンチルメチル―インダン―１―カルボン酸
が油状物として得られる。 ジユーテロクロロホルム中のNMR―スペク
トル：1.55ppm（mc，9H）；2.6ppm（mc.6H）；
3.9ppm（ｔ，ｊ＝７Hz，1H）；7.0ppm（ｓ，
1H）；7.3ppm（ｓ，1H）。 例 ２ ａ 臭化シクロペンチル7.45ｇ及びトリフエニル
ホスフイン19.7ｇを耐圧ビン中で６時間160℃
の加熱浴中でアルゴン下に加熱する。冷却後固
体の反応生成物をベンゼンと一緒に数回煮沸
し、かつ最後に乾燥する。シクロペンチルトリ
フエニルホスホニウムブロミド15.7ｇが得られ
る。 ｂ シクロペンチル―トリフエニルホスホニウム
ブロミド4.11ｇをテトラヒドロフラン中にアル
ゴン下に懸濁させ、20℃でｎ―ヘキサン中ブチ
ルリチウムの３モル―溶液4.3mlを加える。20
℃で２時間撹拌の後５℃でテトラヒドロフラン
15ml中の６―クロル―５―ホルミル―インダン
―１―カルボン酸2.24ｇの溶液を加える。20℃
で16時間撹拌の後濃縮し、残渣を希塩酸を加
え、かつエーテルで抽出する。エーテル相を洗
い、かつ濃縮する。残渣（２ｇ）を珪酸ゲルカ
ラムでクロマトグラフイーする（溶離剤：シク
ロヘキサン325部＋トルエン160部＋酢酸エステ
ル190部＋酢酸19部）。ベンジンから再結晶させ
て融点112℃の６―クロル―５―シクロペンチ
リデンメチル―インダン―１―カルボン酸１ｇ
が得られる。 ｃ ６―クロル―５―シクロペンチリデンメチル
―インダン―１―カルボン酸1.58ｇを20℃及び
760mmHgでエタノール32ml中で二酸化白金158
mgを添加して水素化する。触媒を濾別し、濃液
を濃縮し、かつ残渣をベンジンから再結晶させ
る。融点126℃の６―クロル―５―シクロペン
チルメチル―インダン―１―カルボン酸0.89ｇ
が得られる。 例 ３ ａ シクロペンタノン0.50ｇ及び６―クロル―５
―ホルミル―インダン―１―カルボン酸1.35ｇ
を酢酸6.2ml及び濃硫酸２mlの混合物中で20℃
で１時間撹拌する。次いで氷水上に注ぎ、かつ
エーテルで抽出する。エーテル相を中性になる
まで洗い、かつ濃縮しかつ残渣を珪酸ゲルカラ
ムでクロマトグラフイー処理する（シクロヘキ
サン325部＋トルエン160部＋酢酸エステル190
部＋酢酸19部）。融点170℃の６―クロル―５―
（２―オキソシクロペンチリデンメチル）―イ
ンダン―１―カルボン酸0.41ｇが得られる。 ｂ ６―クロル―５―（２―オキソシクロペンチ
リデンメチル）―インダン―１―カルボン酸
2.5にヒドラジン水和物1.3ｇ、水酸化ナトリウ
ム26ｇ及びトリグリコール40mlを加え、かつ２
時間200〜220℃に加熱する。冷却後水を加え、
希塩酸で酸性にし、かつエーテルで抽出する。
エーテル相を水で洗い、濃縮しかつ残渣をベン
ジンから再結晶させる。融点126℃の６―クロ
ル―５―シクロペンチルメチル―インダン―１
―カルボン酸0.9ｇが得られる。 例 ４ ａ １，２―ジクロルエタン100ml中の６―クロ
ル―インダン―１―カルボン酸エチルエステル
22.4ｇの溶液を０℃でシクロヘキサンカルボン
酸クロリド28.4ｇ、塩化アルミニウム26.6ｇ及
び１，２―ジクロルエタン200mlの混合物に滴
下する。20℃で16時間の撹拌の後氷水上に注
ぎ、かつ有機相を分離し、かつ濃縮する。残渣
（49.2ｇ、油状物）を珪酸ゲルでクロマトグラ
フイー処理する（溶離剤：シクロヘキサン95部
＋酢酸エステル５部）。６―クロル―５―シク
ロヘキシルカルボニル―インダン―１―カルボ
ン酸エチルエステル3.7ｇが油状物として得ら
れる。 ｂ ６―クロル―５―シクロヘキシルカルボニル
―インダン―１―カルボン酸エチルエステル
3.3ｇを炭酸ナトリウム1.06ｇ、水２ml及びエ
タノール６mlの混合物と一緒に２時間煮沸す
る。０℃で希塩酸で酸性にし、かつ吸引濾過す
ると、融点67℃の６―クロル―５―シクロヘキ
シルカルボニル―インダン―１―カルボン酸
2.9ｇが得られる。 ｃ ６―クロル―５―シクロヘキシルカルボニル
―インダン―１―カルボン酸1.3ｇにヒドラジ
ン水和物0.65ｇ、水酸化ナトリウム13ｇ及びト
リエチレングリコール20mlを加え、かつ２時間
200〜220℃に加熱する。冷却し、水を加え、希
塩酸で酸性にし、かつエーテルで抽出し、エー
テル相を濃縮し、かつ残渣をヘキサンから再結
晶して融点131℃の６―クロル―５―シクロヘ
キシルメチル―インダン―１―カルボン酸0.4
ｇが得られる。 ｄ ６―クロル―５―シクロヘキシルメチル―イ
ンダン―１―カルボン酸0.36ｇをパラジウム／
木炭（10％）44mg上でアルコール10ml及び水１
ml中で20℃、761mmHgで水素化する。触媒の濾
取及び濃縮の後油状物0.27ｇが得られる。珪酸
ゲルでの調製クロマトグラフイー処理（系：シ
クロヘキサン／酢酸エステル１：１）により、
融点54℃の５―シクロヘキシルメチル―インダ
ン―１―カルボン酸0.19ｇが得られる（ベンジ
ンから）。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式： ［式中ｎは３又は４を表わし、Ａ―Ｂ―は基
    CH―CH2―又はＣ＝CH―を表わし、R1は
    水素原子又はハロゲン原子を表わし、X1は２個
    の水素原子を表わし、かつY1は、カルボキシル
    基又はカルボキシルエチルエステル基を表わす］
    の新規インダン―１―カルボン酸誘導体。 ２ ６―クロル―５―（シクロペンチル―メチ
    ル）―インダン―１―カルボン酸である特許請求
    の範囲第１項記載の誘導体。 ３ ６―クロル―５―シクロヘキシルメチル―イ
    ンダン―１―カルボン酸である特許請求の範囲第
    １項記載の誘導体。 ４ ５―シクロヘキシルメチル―インダン―１―
    カルボン酸である特許請求の範囲第１項記載の誘
    導体。 ５ ６―クロル―５―（シクロペンチリデン―メ
    チル）―インダン―１―カルボン酸である特許請
    求の範囲第１項記載の誘導体。 ６ 一般式： ［式中ｎは３又は４を表わし、Ａ―Ｂ―は基
    CH―CH2―又はＣ＝CH―を表わし、R1は
    水素原子又はハロゲン原子を表わし、X1は２個
    の水素原子を表わし、かつY1は、カルボキシル
    基又はカルボキシルエチルエステル基を表わす］
    の新規インダン―１―カルボン酸誘導体を製造す
    る方法において、一般式 ［式中ｎ，Ａ―Ｂ―，X1，R1は前記のもの
    を表わす］のニトリルを公知方法で加水分解し、
    かつ場合によりR1が水素原子である一般式の
    化合物をハロゲン化し、かつ場合により得られた
    カルボン酸をエステルに変換することを特徴とす
    る、インダン―１―カルボン酸誘導体の製法。 ７ 一般式： ［式中ｎは３又は４を表わし、Ａ―Ｂ―は基
    CH―CH2―又はＣ＝CH―を表わし、R1は
    水素原子又はハロゲン原子を表わし、X1は２個
    の水素原子を表わし、かつY1は、カルボキシル
    基又はカルボキシルエチルエステル基を表わす］
    の新規インダン―１―カルボン酸誘導体を製造す
    る方法において、一般式： ［式中ｎ，Ａ―Ｂ―，X1及びR1は前記のも
    のを表わし、かつY3はアルコキシカルボニル基、
    ジチアニリデン基又は４，４―ジメチル―２―オ
    キサゾリニル基を表わす］の化合物を公知方法で
    加水分解し、かつ場合によりR1が水素原子であ
    る一般式の化合物をハロゲン化し、かつ場合に
    より得られたカルボン酸をエステルに変換するこ
    とを特徴とする、インダン―１―カルボン酸誘導
    体の製法。 ８ 一般式： ［式中ｎは３又は４を表わし、Ａ―Ｂ―は基
    CH―CH2―又はＣ＝CH―を表わし、R1は
    水素原子又はハロゲン原子を表わし、X1は２個
    の水素原子を表わし、かつY1は、カルボキシル
    基又はカルボキシルエチルエステル基を表わす］
    の新規インダン―１―カルボン酸誘導体を製造す
    る方法において、一般式： ［式中ｎ，Ａ―Ｂ―，X1及びR1は前記のも
    のを表わす］のアルデヒドを公知方法で酸化し、
    かつ場合によりR1が水素原子である一般式の
    化合物をハロゲン化し、かつ場合により得られた
    カルボン酸をエステルに変換することを特徴とす
    る、インダン―１―カルボン酸誘導体の製法。 ９ 一般式： ［式中ｎは３又は４を表わし、Ａ―Ｂ―は基
    CH―CH2―又はＣ＝CH―を表わし、R1は
    水素原子又はハロゲン原子を表わし、X1は２個
    の水素原子を表わし、かつY1は、カルボキシル
    基又はカルボキシルエチルエステル基を表わす］
    の新規インダン―１―カルボン酸誘導体を製造す
    る方法において、一般式： ［式中ｎ，Ａ―Ｂ―，X1及びR1は前記のも
    のを表わし、その際に基Ａ―Ｂ―がカルボニル基
    を表わす］の化合物のオキソ基を公知方法でヒド
    ラジンによる熱処理により還元し、かつ場合によ
    りR1が水素原子である一般式の化合物をハロ
    ゲン化し、かつ場合により得られたカルボン酸を
    エステルに変換することを特徴とする、インダン
    ―１―カルボン酸誘導体の製法。 １０ 一般式： ［式中ｎは３又は４を表わし、Ａ―Ｂ―は基
    CH―CH2―又はＣ＝CH―を表わし、R1は
    水素原子又はハロゲン原子を表わし、X1は２個
    の水素原子を表わし、かつY1は、カルボキシル
    基又はカルボキシルエチルエステル基を表わす］
    の新規インダン―１―カルボン酸誘導体を製造す
    る方法において、一般式： ［式中ｎ，Ａ―Ｂ―及びR1は前記のものを
    表わし、かつHalはハロゲン原子を表わす］のグ
    リニヤール試薬を公知方法で二酸化炭素と反応さ
    せ、かつ場合によりR1が水素原子である一般式
    の化合物をハロゲン化し、かつ場合により得ら
    れたカルボン酸をエステルに変換することを特徴
    とする、インダン―１―カルボン酸誘導体の製
    法。 １１ 一般式： ［式中ｎは３又は４を表わし、Ａ―Ｂ―は基
    CH―CH2―又はＣ＝CH―を表わし、R1は
    水素原子又はハロゲン原子を表わし、X1は２個
    の水素原子を表わし、かつY1は、カルボキシル
    基又はカルボキシルエチルエステル基を表わす］
    の新規インダン―１―カルボン酸誘導体を製造す
    る方法において、一般式： ［式中ｎ，X1，Y1及びR1は前記のものを表わ
    す］の化合物を公知方法で水素化し、かつ場合に
    よりR1が水素原子である一般式の化合物をハ
    ロゲン化し、かつ場合により得られたカルボン酸
    をエステルに変換することを特徴とする、インダ
    ン―１―カルボン酸誘導体の製法。 １２ 一般式： ［式中ｎは３又は４を表わし、Ａ―Ｂ―は基
    CH―CH2―又はＣ＝CH―を表わし、R1は
    水素原子又はハロゲン原子を表わし、X1は２個
    の水素原子を表わし、かつY1は、カルボキシル
    基又はカルボキシルエチルエステル基を表わす］
    の新規インダン―１―カルボン酸誘導体を製造す
    る方法において、一般式： ［式中R1及びY1は前記のものを表わす］の化
    合物をフリーデルクラフツ触媒の存在で一般式
    ： ［式中ｎは前記のものを表わす］のシクロアル
    カノイルクロリドと公知方法で縮合し、かつ場合
    によりR1が水素原子である一般式の化合物を
    ハロゲン化し、かつ場合により得られたカルボン
    酸をエステルに変換することを特徴とする、イン
    ダン―１―カルボン酸誘導体の製法。 １３ 一般式： ［式中ｎは３又は４を表わし、Ａ―Ｂ―は基
    CH―CH2―又はＣ＝CH―を表わし、R1は
    水素原子又はハロゲン原子を表わし、X1は２個
    の水素原子を表わし、かつY1は、カルボキシル
    基又はカルボキシルエチルエステル基を表わす］
    の新規インダン―１―カルボン酸誘導体を製造す
    る方法において、一般式： ［式中R1及びY1は前記のものを表わす］の化
    合物を一般式XI： ［式中ｎは前記のものを表わす］のウイチヒ試
    薬又は一般式XII： ［式中ｎは前記のものを表わす］のカルボニル
    化合物と公知方法で縮合し、かつ場合によりR1
    が水素原子である一般式の化合物をハロゲン化
    し、かつ場合により得られたカルボン酸をエステ
    ルに変換することを特徴とする、インダン―１―
    カルボン酸誘導体の製法。 １４ 一般式： ［式中ｎは３又は４を表わし、Ａ―Ｂ―は基
    CH―CH2―又はＣ＝CH―を表わし、R1は
    水素原子又はハロゲン原子を表わし、X1は２個
    の水素原子を表わし、かつY1は、カルボキシル
    基又はカルボキシルエチルエステル基を表わす］
    の新規インダン―１―カルボン酸誘導体を製造す
    る方法において、一般式： ［式中R1は前記のものを表わし、Y3はアルコ
    キシカルボニル、ジチアニリデン又は４，４―ジ
    メチル―２―オキサゾリニルを表わし、かつＺは
    ホルミル基又はシアノ基を表わす］の化合物を一
    般式： ［式中ｎは前記のものを表わし、かつＭはリチ
    ウム原子又はマグネシウムハロゲニド基を表わ
    す］の金属有機化合物を公知方法で反応させ、か
    つ場合によりR1が水素原子である一般式の化
    合物をハロゲン化し、かつ場合により得られたカ
    ルボン酸をエステルに変換することを特徴とす
    る、インダン―１―カルボン酸誘導体の製法。 １５ 一般式： ［式中ｎは３又は４を表わし、Ａ―Ｂ―は基
    CH―CH2―又はＣ＝CH―を表わし、R1は
    水素原子又はハロゲン原子を表わし、X1は２個
    の水素原子を表わし、かつY1は、カルボキシル
    基又はカルボキシルエチルエステル基を表わす］
    の新規インダン―１―カルボン酸誘導体を製造す
    る方法において、一般式： ［式中R1及びY1は前記のものを表わす］の化
    合物を一般式： ［式中ｎは前記のものを表わし、かつR7は低
    級アルキルを表わす］のβ―ケトエステルと公知
    方法で縮合し、エステル基を鹸化し、かつ生じる
    β―ケト酸を脱カルボキシル化し、かつ場合によ
    りR1が水素原子である一般式の化合物をハロ
    ゲン化し、場合により得られたカルボン酸をエス
    テルに変換することを特徴とする、インダン―１
    ―カルボン酸誘導体の製法。 １６ 一般式式： ［式中ｎは３又は４を表わし、Ａ―Ｂ―は基
    CH―CH2―又はＣ＝CH―を表わし、R1は
    水素原子又はハロゲン原子を表わし、X1は２個
    の水素原子を表わし、かつY1は、カルボキシル
    基又はカルボキシルエチルエステル基を表わす］
    のインダン―１―カルボン酸誘導体を作用物質と
    して含有する抗炎症剤。
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