【発明の詳細な説明】[Detailed description of the invention]
本発明は新規なトランス―４―アミノメチルシ
クロヘキサンカルボン酸―4′―（2″―カルボキシ
エチル）フエニルエステル塩酸塩二水晶（以下、
塩酸セトラキサート二水晶と称す）に関する。
塩酸セトラキサートは、急・慢性潰瘍治療剤と
して有用な医薬品であり、物理化学的性状として
白色の結晶または結晶性の粉末で、メタノールに
やや溶けやすく、水又はエタノールにやや溶けに
くく、イソプロパノールにきわめて溶けにくく、
クロロホルムにはほとんど溶けないことが知られ
ている。
塩酸セトラキサートは各種製法にて製される
が、化学的工程を経て製される塩酸セトラキサー
トは幾分かの不純物を含有する。従つて、医薬品
として実用に供しうる高純度の製品を得るために
は、最終工程でほぼ必須的に精製工程を経る必要
がある。また、従来塩酸セトラキサートの精製法
としては、数工程を経て製された粗結晶を各種有
機溶媒例えばエタノール―エーテルにより再結晶
する方法（特公昭46−19950号公報）、各種有機溶
媒、例えばイソプロピルエーテル、エチルエーテ
ルにより洗滌する方法（同上公報）或は遊離セト
ラキサートを一旦単離精製した後、塩酸塩とする
方法が知られている。
しかしながら、かかる精製法は大量の有機溶媒
を使用したり、遊離体を一旦単離する必要があ
り、工業的には必ずしも満足しうるものではなか
つた。
そこで、本発明者等は高純度の塩酸セトラキサ
ートの工業的に有利な精製法について鋭意検討し
た結果、粗塩酸セトラキサートの懸濁水溶液を撹
拌継続すると、塩酸セトラキサート自体の結晶と
は異なる新たな結晶が生成し、この結晶からは不
純物を分離し易く、濾過時に不純物を完全に分離
すること及びこの結晶は新規な塩酸セトラキサー
ト二水晶であることを見い出し本発明を完成し
た。
本発明の目的物質を製するには、例えばトラン
ス―４―アミノメチルシクロヘキサン―１―カル
ボン酸―4′―（2″―ベンジルオキシカルボニルエ
チル）フエニルエステル塩酸塩を含水メタノー
ル、含水エタノール、含水イソプロパノール、含
水アセトン等の含水有機溶媒中、パラジウム―炭
素を触媒として常温常圧下、水素化分解反応を行
なつた後、触媒を濾去した母液から減圧下、有機
溶媒を留去し、得られる20〜30％の懸濁水溶液を
20〜40℃で５〜30時間撹拌すればよい。かくして
生成した目的とする塩酸セトラキサート二水晶を
純品として単離するには、生成液を濾過し、濾取
した結晶を適当な相対湿度の条件下乾燥させれば
よい。又、従来法で製した無水晶を上述した如き
含水有機溶媒に溶解後、上述と同様な操作、即
ち、濃縮、撹拌、濾過、乾燥することによつても
本発明の二水晶は製しうる。
かくして製した結晶が塩酸セトラキサート二水
晶であることは以下の機器分析の検討結果から明
らかにされた。
即ち、約25％の水分を含む湿晶について種々の
相対湿度のもとで25℃における吸湿平衡を調べた
結果、相対湿度43％未満の条件下に放置した場
合、この結晶は徐々に水分を失つて最終的に無水
晶になるのに対し、相対湿度57〜90％の条件下で
放置した場合、二水晶の理論水分含量（9.5％）
に一致する点で平衡に達した（カール・フイツシ
ヤー法）。また、平衡に達した二水晶についての
熱分析（DTG）の結果からは約55℃に結晶水の
脱離に起因する吸熱ピークが認められ、またその
時の減量は９〜9.5％であることが判明した。
更に赤外吸収分析の結果からもこの結晶には水
が結合していることが認められた。
以上の吸湿平衡、水分含量、熱分析及び赤外吸
収スペクトル、更には元素分析値及び粉末Ｘ線回
析の結果から、上記の結晶は塩酸セトラキサート
二水晶であることが明白である。
かくして製された本発明の二水晶は、薬理試験
の結果、塩酸セトラキサート自体と同様優れた抗
潰瘍効果を呈することから、それ自体医薬として
使用可能である。又、本発明の二水晶は、加熱下
乾燥すれば容易に純粋な無水晶とすることが可能
であること及び二水晶を経由して精製された無水
晶は従来の有機溶媒を用いて精製されたものに比
べ、結晶の比容積及び安息角等が小さくなり流動
性が良好であることかつ帯電性が少なく、従つ
て、粉砕混和し易く、カプセル等への充填が容易
であるという製剤上大きな利点を有する塩酸セト
ラキサート無水晶の製造中間体としても有用なも
のである。
以上、本発明は新規な塩酸セトラキサート二水
晶を提供すると同時に、工業的、経済的に極めて
有利な塩酸セトラキサート無水晶の精製法を提供
するものである。
以下実施例により本発明を説明する。
実施例
トランス―４―アミノメチルシクロヘキサン―１
―カルボン酸―4′―（2″―ベンジルオキシカルボ
ニルエチル）フエニルエステル塩酸塩21.6ｇを50
％含水イソプロパノール150mlに溶解し、５％パ
ラジユウム―炭素１ｇを用い、常温、常圧下水素
化分解反応を行う。約1150mlの水素を吸収して止
む。反応終了後、触媒を濾去し、濾液を減圧下濃
縮し、有機溶媒を留去した後、約20％スラリーの
水溶液とする。このスラリーを20〜25℃で約20時
間撹拌したのち、更に減圧下30％スラリー水溶液
になるまで内温40℃以下で濃縮する。冷却後析出
結晶を濾取し、相対湿度60〜90％の雰囲気下、付
着水分を乾燥することにより塩酸セトラキサート
二水晶17.95ｇ（収量95％）が得られる。
(1) 元素分析値 C17H23NO4・HCl・2H2Oとし
て
計算値 C54.04、H7.47、N3.71、Cl9.85
分析値 C54.03、H7.23、N3.78、Cl9.56
(2) 水分含量 計算値 9.5％
分析値 9.4％
（カールフイツシヤー法）
(3) 熱分析（DTG） 約55℃に吸熱ピークあり。
その時の減量9.3％。
(4) 粉末Ｘ線回析
銅をターゲツトとする波長λ＝15418ÅのＸ
線を用いて測定した場合、以下のＸ線回析強度
（Ｉ／I1）を有する。
The present invention is a novel trans-4-aminomethylcyclohexanecarboxylic acid-4′-(2″-carboxyethyl) phenyl ester hydrochloride diquartz crystal (hereinafter referred to as
(referred to as cetraxate hydrochloride diquartz). Cetraxate hydrochloride is a drug useful as a treatment for acute and chronic ulcers.Its physical and chemical properties are white crystals or crystalline powder, slightly soluble in methanol, slightly soluble in water or ethanol, and extremely soluble in isopropanol. difficult,
It is known that it is almost insoluble in chloroform. Cetraxate hydrochloride is produced by various methods, but cetraxate hydrochloride produced through chemical processes contains some impurities. Therefore, in order to obtain a highly pure product that can be practically used as a pharmaceutical product, it is almost essential to undergo a purification step in the final step. In addition, conventional methods for purifying cetraxate hydrochloride include recrystallizing crude crystals produced through several steps using various organic solvents such as ethanol-ether (Japanese Patent Publication No. 19950/1983), and various organic solvents such as isopropyl ether. , a method of washing with ethyl ether (see the above publication), or a method of once isolating and purifying free cetraxate and then converting it into a hydrochloride is known. However, such purification methods require the use of large amounts of organic solvents and the need to once isolate educts, and are not necessarily industrially satisfactory. Therefore, the inventors of the present invention have intensively investigated an industrially advantageous purification method for highly pure cetraxate hydrochloride, and have found that when an aqueous suspension of crude cetraxate hydrochloride is continuously stirred, new crystals different from the crystals of cetraxate hydrochloride itself are formed. The present invention has been completed by discovering that impurities are easily separated from these crystals, that impurities can be completely separated during filtration, and that these crystals are novel cetraxate hydrochloride diquartz crystals. To produce the target substance of the present invention, for example, trans-4-aminomethylcyclohexane-1-carboxylic acid-4'-(2''-benzyloxycarbonylethyl) phenyl ester hydrochloride is mixed with water-containing methanol, water-containing ethanol, and water-containing Obtained by carrying out a hydrogenolysis reaction at room temperature and normal pressure using palladium-carbon as a catalyst in a water-containing organic solvent such as isopropanol or aqueous acetone, and then distilling off the organic solvent under reduced pressure from the mother liquor after filtering off the catalyst. 20-30% suspension aqueous solution
What is necessary is just to stir at 20-40 degreeC for 5-30 hours. In order to isolate the desired cetraxate hydrochloride diquartz crystal thus produced as a pure product, the product liquid may be filtered, and the filtered crystals may be dried under conditions of appropriate relative humidity. Furthermore, the diquartz crystal of the present invention can also be produced by dissolving an aquartz crystal produced by a conventional method in a water-containing organic solvent as described above, and then performing the same operations as above, that is, concentration, stirring, filtration, and drying. . It was clarified from the results of the following instrumental analysis that the crystal thus produced was cetraxate hydrochloride diquartz. In other words, as a result of investigating the moisture absorption equilibrium at 25°C under various relative humidities for wet crystals containing about 25% water, it was found that when left under conditions of relative humidity less than 43%, these crystals gradually lose water. The theoretical water content of diquartz (9.5%) when left under conditions of relative humidity 57-90%, whereas it eventually becomes aquartz.
Equilibrium is reached at a point that coincides with (Karl-Fitscher method). In addition, the thermal analysis (DTG) results of the diquartz crystal that has reached equilibrium show an endothermic peak at approximately 55°C due to the elimination of crystal water, and the weight loss at that time is 9 to 9.5%. found. Furthermore, the results of infrared absorption analysis also confirmed that water was bound to this crystal. From the above hygroscopic equilibrium, water content, thermal analysis and infrared absorption spectrum, as well as the results of elemental analysis and powder X-ray diffraction, it is clear that the above crystal is cetraxate hydrochloride diquartz. As a result of pharmacological tests, the thus prepared diquartz crystal of the present invention exhibits an excellent anti-ulcer effect similar to that of cetraxate hydrochloride itself, and therefore can be used as a medicine in itself. Further, the diquartz crystal of the present invention can be easily made into a pure aquartz crystal by drying under heat, and the aquarite crystal purified via the diquartz crystal can be purified using a conventional organic solvent. Compared to conventional crystals, the specific volume and angle of repose of the crystals are smaller, the fluidity is better, and there is less electrostatic charge. It is also useful as an intermediate for producing amorphous crystalline cetraxate hydrochloride, which has advantages. As described above, the present invention provides a novel cetraxate hydrochloride diquartz, and at the same time provides a method for purifying amorphous cetraxate hydrochloride which is extremely advantageous from an industrial and economical point of view. The present invention will be explained below with reference to Examples. Example trans-4-aminomethylcyclohexane-1
-Carboxylic acid-4′-(2″-benzyloxycarbonylethyl) phenyl ester hydrochloride 21.6g 50
% water-containing isopropanol, and using 1 g of 5% palladium-carbon, a hydrogenolysis reaction is carried out at room temperature and pressure. It stops after absorbing about 1150ml of hydrogen. After the reaction is completed, the catalyst is filtered off, the filtrate is concentrated under reduced pressure, the organic solvent is distilled off, and an approximately 20% slurry aqueous solution is obtained. After stirring this slurry at 20 to 25°C for about 20 hours, it is further concentrated under reduced pressure at an internal temperature of 40°C or less until a 30% slurry aqueous solution is obtained. After cooling, the precipitated crystals are collected by filtration and the adhering moisture is dried in an atmosphere of relative humidity of 60 to 90% to obtain 17.95 g of cetraxate hydrochloride diquartz crystals (yield: 95%). (1) Elemental analysis value C 17 H 23 NO 4・HCl・2H 2 O Calculated value C54.04, H7.47, N3.71, Cl9.85 Analysis value C54.03, H7.23, N3.78, Cl9.56 (2) Moisture content Calculated value 9.5% Analytical value 9.4% (Karl Fitscher method) (3) Thermal analysis (DTG) There is an endothermic peak at approximately 55℃. The weight loss at that time was 9.3%. (4) Powder X-ray diffraction X with wavelength λ = 15418 Å targeting copper
When measured using X-rays, it has the following X-ray diffraction intensity (I/I 1 ).
【表】【table】
【表】
上記で得られた塩酸セトラキサート二水晶を減
圧下50〜60℃で約３時間乾燥することにより、分
解点235℃の塩酸セトラキサート無水晶が得られ
る。
ここに得られた無水晶の比容積及び安息角は以
下の通りである。[Table] Anhydrous cetraxate hydrochloride crystals having a decomposition point of 235°C are obtained by drying the diquartz cetraxate hydrochloride obtained above at 50 to 60°C under reduced pressure for about 3 hours. The specific volume and angle of repose of the aquartz crystal obtained here are as follows.
【表】
＊ 本発明の二水晶経由の無水晶。
＊＊ 従来製法による無水晶。
[Table] *Amorphous crystal via diquartz crystal of the present invention.
** Crystal-free using conventional manufacturing methods.