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JPH0139433B2 - - Google Patents
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JPH0139433B2 - - Google Patents

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JPH0139433B2
JPH0139433B2 JP57031643A JP3164382A JPH0139433B2 JP H0139433 B2 JPH0139433 B2 JP H0139433B2 JP 57031643 A JP57031643 A JP 57031643A JP 3164382 A JP3164382 A JP 3164382A JP H0139433 B2 JPH0139433 B2 JP H0139433B2
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JP
Japan
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oxo
naphthyridine
hexahydro
carboxylic acid
methyl ester
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JP57031643A
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Esu Surukosukii Shiadooru
Eru Berugei Jeimusu
Ei Mashiitsutei Arubaato
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AMERIKAN HOOMU PURODAKUTSU CORP
Original Assignee
AMERIKAN HOOMU PURODAKUTSU CORP
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Publication of JPH0139433B2 publication Critical patent/JPH0139433B2/ja
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
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    • A61P9/06—Antiarrhythmics
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は１，４，５，６，７，８―ヘキサヒド
ロ―２―アルキル―４―アリール―５―オキソ―
１，７―ナフチリジン―３―カルボン酸エステル
類に関する。 カルシウムの細胞膜を通して流入する作用を阻
止する能力を有する薬剤は細胞外カルシウムに依
存する心筋または平滑筋の収縮を抑制することが
でき、これら薬剤、いわゆるカルシウム拮抗剤は
高血圧症、心臓不整脈、狭心症、心筋障害および
冠動脈血管痙攣（突然な心臓死症候群の起り得る
原因）の治療に有用であることが証明されている
（Can J.Physiol.Pharmacol.，57443（1979）；
Drugs，15 169（1978）；Acta Pharmacol.
Toxicol.，43，suppl.1，45（1978）参照）。 理論的には、カルシウム拮抗剤は細胞膜の別個
のカルシウム路（スローチヤンネル）を通しての
カルシウム流入を抑止することにより作用すると
思われる。種々の組織は理論的にはカルシウム路
における組織の特定の差異の結果としてカルシウ
ム拮抗剤により達成されるカルシウム阻止効果に
対する感度に相対的に差異がある（Acta
Pharmacol.Toxicol.，43，５，（1978）；loc.
cit.291（1978）；Microvascular Res.，５ 73
（1973）；Am.Rev.Pharmacol.Toxicol.，17 149
（1977）参照）。カルシウム拮抗剤遮断に対し最も
感応的な組織のカルシウム路は細胞膜が電気的に
分極したときにだけカルシウムの流入を許すもの
であり、α―アドレナリン受容体−活性カルシウ
ム路は比較的これら薬剤に影響を受けない
（Circ.Res.46 426（1980）参照）。これによりカ
ルシウム拮抗作用の評価の基礎を与えた。 このようにして、ラビツト大動脈の血管平滑筋
組織は高いカリウム濃度であつて、通常のカルシ
ウムイオン量を含む分極用溶液に付すると収縮さ
せることができる。この溶液に添加されたカルシ
ウム拮抗剤は、収縮したラビツトの大動脈組織の
用量−依存弛緩を引き起こす。ついでその後、カ
ルシウム拮抗剤の存在下、ノルエピネフリン
（norepinephrine）のようなα―アドレナリン作
用剤をこの溶液に添加することにより、大動脈組
織の通常の収縮を誘発することができる（Eur.J.
Pharmacol.，53 281（1979）；Circ.ReS.，46
426（1980）；J.Exp.Pharmacol.Therap.，174 500
（1970）参照）。カルシウム拮抗剤によつて平滑筋
の最大弛緩が誘発された後、α―アドレナリン作
用剤により引き起こされた通常の収縮は、薬剤の
カルシウム遮断作用を、筋肉における非特異的抑
制剤作用と区別するのに役立つ。 本発明は１，４，５，６，７，８―ヘキサヒド
ロ―２―アルキル―４―アリール―５―オキソ―
１，７―ナフチリジン―３―カルボン酸エステ
ル、すなわち、式： ［式中、Ｒは水素、炭素数１〜６個のアルキル
またはベンジル；R2は炭素数１〜６個のアルキ
ル；R3は炭素数１〜６個のアルキルまたは
【式】（R9は水素または炭素 数１〜６個のアルキル；およびR10は炭素数１〜
６個のアルキルまたは炭素数７〜10個のアリール
アルキル；あるいはR9およびR10はそれらが結合
する窒素原子とともにピロリジニル、イミダゾリ
ジニル、ピペリジル、ピペラジニル、４―アルキ
ルピペラジニル（アルキル基は１〜６個の炭素原
子を有する）またはモリホリニル異項環を形成す
る：ｎは０、１または２のうちの１つ）；R1はテ
トラフルオロフエニル、ペンタフルオロフエニル
または式： （式中、R6およびR8は各々水素、炭素数１〜
６個のアルキル、ハロゲン、トリフルオロメチ
ル、シアノまたはニトロ；R7は水素、炭素数１
〜６個のアルキル、ハロゲン、トリフルオロメチ
ル、シアノまたはニトロを意味する） で示される基を意味する］ で示される化合物およびその薬理学的に許容され
る塩を提供することを目的とするもので、本発明
化合物は高血圧症、心臓不整脈、狭心症、心筋障
害および冠動脈血管痙攣の治療用の降圧剤として
有用である。 上記化合物のうち、製造経済性および出発物質
の入手性の見地からは脂肪族部分が炭素数１〜４
個の直鎖または分枝鎖で、R10を示すアリールア
ルキルはベンジルまたはフエネチル、かつｎが１
または２の化合物が好ましい。 本発明化合物は３―オキソ―５―ヒドロキシ―
１，２，３，６―テトラヒドロピリジン誘導体、
アルデヒドおよび３―アミノクロトネート誘導体
の等モル量を同時に反応させることにより製造さ
れる。 〔式中、R12は炭素数１〜６個のアルキルまた
はベンジル〕。このベンジル基は水添分解により
除去され、７―非置換生成物を与える。 要すれば、置換アミノクロトネートエステルは
対応する置換アセト酢酸エステルのアンモリシス
により製造することができる。 本発明化合物は置換ベンジリデンアルカノイル
酢酸エステル
【式】とピペリジン― ３，５―ジオン をアンモニアの存在下に反応させることにより製
造することもできる。このアンモニアはアンモニ
アガス、水酸化アンモニウムまたはアンモニウム
アセテートのような弱機酸のアンモニウム塩とし
て反応媒体に供給されてよい。また置換ベンジリ
デンアルカノイル酢酸エステルはアルデヒド―
R1CHO―とR2COCH2COR3で示されるアルカノ
イル酢酸エステルとの反応により製造される。 出発物質として使用される３―オキソ―５―ヒ
ドロキシ―１，２，３，６―テトラヒドロピリジ
ン類はＮ―置換グリシンエステルから常法により
製造される。Ｎ―メチルおよびＮ―ベンジル―３
―オキソ―５―ヒドロキシ―１，２，３，６―テ
トラヒドロピリジンは文献記載の化合物である
（Archiv.der Pharmazie，300 91（1967）；J.A.
C.S.95 7458（1973）；Tet.Lett.，40 75（1977）参
照）。準備技術は一般に次の通りである。 アルデヒドおよびアミノクロトネート試剤は布
販されているかあるいは標準手法により製造する
ことができる。 本発明の降圧剤に係る薬理学的に許容される塩
は遊離塩基の中和またはメタセシス置換により直
接製造される。この薬理学的に許容される塩は塩
酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、スルホン酸、硝
酸、メチルスルホン酸、酢酸、マレイン酸、コハ
ク酸、フマル酸、酒石酸、リンゴ酸、サルチル
酸、乳酸、ナフタ ンジスルホン酸等のような有
機または無機酸から形成することができる。 Ｎ―ベンジル―１，４，５，６，７，８―ヘキ
サヒドロ―２―アルキル―４―アリール―５―オ
キソ―１，７―ナフチリジン―３―カルボン酸エ
ステルは上記Ｎ―非置換対応化合物を製造するに
有用な中間化合物を形成する。Ｎ―ベンジル中間
体は 〔式中、PhCH2はベンジル、R1〜R3は上記と
同意義〕で示される。 これら化合物は中間体に分類されるが、インビ
トロCa2+拮抗剤として有用である。Ｎ―ベンジ
ル誘導体は一般に有用な降圧剤として適当な充分
なインビボ生体内利用性に欠ける）その不溶性、
プロテイン結合プロペンシテイ（propensity）ま
たは類似の機能的非活性化性による）。インビボ
降圧剤活性を与える７―ベンジル中間体の誘導体
化は化合物を機能的にすることにより達成され、
溶解性を付与し、動物内物理的非活性化を避け
る。このように、アミノアルキルエステルは７―
ベンジル置換基の除去なくして優れた降圧剤を与
える７―ベンジル誘導体の生体内利用性を向上さ
せる１つの方法を例示する。 インビトロCa2+拮抗剤活性濃度およびインビ
ボ血圧減少は次の実施例に示される。 ラビツトの大動脈ストリツプを、等モル基準で
ナトリウムイオンをカリウムイオン100ミリモル
に置換した修正生理食塩溶液（Broekaert，
etal.、Europ.J.Pharmacol.、53，281（1979））を
含有する組織浴中にて収縮させた場合、本発明の
化合物は該大動脈帯においてCa+拮抗作用を示す
ことがまず判明した。スタツタム（Statham）
UC―２応力変換器で測定し、８チヤンネル・ベ
ツクマン・ダイノグラフ・ポリグラフイツク・レ
コーダー（Beckman Dynograph Polygraphie
Recorder）に記録されるように、該ストリツプ
において安定した活性張力が出現した後、拮抗剤
を該組織浴に加え、拮抗剤を10-5モル濃度とし
た。％弛緩で示される抑征作用を、少なくとも２
回の実験の平均から得た。最大Ca2+拮抗剤誘発
弛緩を得た後、最大用量（10-5モル）のノルエピ
ネフリンを該組織浴に添加し、通常のα―アドレ
ナリン応答が依然として影響しているか否かを測
定し、試験すべき化合物が一般的抑制剤でないこ
とを証明した。拮抗剤の10-5モル浴濃度でこの試
験操作にて、大動脈組織の20％弛緩を引き起こす
Ca2+拮抗剤は、充分量を自然発生性高血圧ラツ
トに投与した場合、一般に有意な血圧低下を引き
起こす。 本発明化合物のインビボ血圧降下能はDecker
Caudal Plethysmographまたは同等のセンサー
を用い自然発生高血圧ラツトの心臓収縮圧を測定
することにより確立される。試験される化合物は
４匹のラツトのグループに投与され、投与前およ
び投与後1.5および４時間時における血圧を測定
する。試験される化合物の挙動に依存して、血圧
表示および投与方法のスケジユールは修正され
る。まず、化合物は化合物溶解度がフアクターと
なるところ以外では経口投与されるが、所望によ
り、非経口（すなわち、i.p.、i.m.、s.c.、i.v.等）
で投与してもよい。本発明化合物は50mg／Kgの標
準試験量でまず経口投与された。 上記科学的に認識された試験モデルにおける本
発明化合物により誘発される活性プロフイルにも
とずき、高血圧症および冠動脈内の制限的血流に
より特徴付けられる症状の治療に有用な降圧剤と
して確定する。このため、化合物は経口、腹腔
内、筋肉内、静脈内、鼻内、口腔内等の経与経路
に適合する好ましい投与形態で投与される。動物
試験モデル内で決定される有効投与範囲は１〜約
50mg／Kg（体重）で確立され、所望の降圧応答に
応じて単一または分割投与される。一定の患者に
対する投与療法は年令、病理状態、異常機能度
合、患者の大きさに依存する。経口投与は液また
は固形投与単位、通常錠剤、カプセル、溶液の形
態で行われる。それらは単位投与量の活性成分
（例えば約25mg〜約４ｇ）または被覆、錠剤化、
可溶化、着香および着色に必要なアジユバントと
の組合せからなる。液形態の単位投与形の非経口
投与では水性または油性殺菌溶液あるいは懸濁液
であつてよく、注射用の等張水性ビークルは安定
剤、防腐剤および乳化剤をともなつてもよいし、
ともなわなくてもよい。 次の実施例は本発明の代表的化合物の製造例を
示す。各実施例の最後には表示濃度でのCa2+拮
抗活性を池緩％（P.R.）にて示し、同様に特記し
ない限り50mg／Kg経口投与後の表示時間における
血圧降下（B.P.）をmmHg単位で示す。 実施例 １ １，４，５，６，７，８―ヘキサヒドロ―２，
７―ジメチル―４―（２―ニトロフエニル）―
５―オキソ―１，７―ナフチリジン―３―カル
ボン酸メチルエステルの製造： １―メチル―３―オキソ―５―ヒドロキシ―
１，２，３，６―テトラヒドロピリジン6.36ｇ、
メチル―３―アミノクロトネート（97％）5.93
ｇ、０―ニトロベンズアルデヒド7.56ｇ、エタノ
ール100mlを1.5時間加熱還流する。該混合物を室
温まで冷却し、沈澱物を取する。該固体（融点
233−235℃）をエタノールに懸濁させ、塩化水素
で飽和させる。溶解した固体を再度沈澱させる。
該混合物を冷却し、固体を取する。これを活性
炭処理とともに95％エタノールから再結晶させ、
塩酸塩として標記化合物（融点227−229℃分解）
を得る。 分析 C18H19N3O5・HCl 計算値(%) Ｃ，54.90；Ｈ，5.12；Ｎ，10.67； Cl，9.00 実験値(%) Ｃ，54.87；Ｈ，5.20；Ｎ，10.74； Cl，8.96 P.R.＝14（10-5M） B.P.＝20（1.5h）；−21（4h） 実施例 ２ １，４，５，６，７，８―ヘキサヒドロ―２，
７―ジメチル―４―（２―メチルフエニル）―
５―オキソ―１，７―ナフチリジン―３―カル
ボン酸メチルエステルの製造： １―メチル―３―オキソ―５―ヒドロキシ―
１，２，３，６―テトラヒドロピリジン7.65ｇ、
０−トルアルデヒド7.2ｇ、メチル―３―アミノ
クロトネート（97％）6.9ｇ、エタノール110mlお
よび酢酸35mlを３時間還流し、該混合物を減圧に
て蒸発乾固する。残渣をジクロロメタンに溶解
し、飽和炭酸ナトリウム溶液で抽出する。このジ
クロロメタン溶液を蒸発乾固し、残渣をジエチル
エーテルでスラリー化して固体を取する。エタ
ノールから再結晶して標記化合物（融点249−252
℃分解）を得る。 分析 C19H22N2O3 計算値(%) Ｃ，69.91；Ｈ，6.80；Ｎ，8.58 実験値(%) Ｃ，70.07；Ｈ，6.81；Ｎ，8.73 該固体をエタノールに懸濁させ、塩化水素を飽
和させる。溶媒を減圧除去する。残渣をエタノー
ル―ジエチルエーテルから２度再結晶させ、塩酸
塩（融点245−247℃分解）を得る。 分析 C19H22N2O3・HCl 計算値(%) Ｃ，62.89；Ｈ，6.39；Ｎ，7.72； Cl，9.77 実験値(%) Ｃ，62.48；Ｈ，6.36；Ｎ，7.72； Cl，9.75 P.R.＝31（10-5M） B.P.＝−57（1.5h）；−28（4h） 実施例 ３ １，４，５，６，７，８―ヘキサヒドロ―２―
メチル―４―（２―メチルフエニル）―５―オ
キソ―７―（フエニルメチル）―１，７―ナフ
チリジン―３―カルボン酸メチルエステルの製
造： １―ベンジル―３―オキソ―５―ヒドロキシ―
１，２，３，６―テトラヒドロピリジン6.1ｇ、
０―トルアルデヒド3.6ｇ、メチル―３―アミノ
クロトネート（97％）3.6ｇ、エタノール55mlお
よび酢酸18mlを７時間還流し、該混合物を減圧に
て蒸発乾固する。残渣をジエチルエーテルでトリ
チユレイトして固体を取する。エタノールから
再結晶して標記化合物（融点201−204℃）を得
る。 分析 C25H26N2O3 計算値 Ｃ，74.60；Ｈ，6.51；Ｎ，6.96 実験値 Ｃ，74.42；Ｈ，6.57；Ｎ，6.87 P.R.＝90（10-6M） B.P.＝−23（1.5h）；−41（4h） 実施例 ４ １，４，５，６，７，８―ヘキサヒドロ―２，
７―ジメチル―４―（２―（トリフルオロメチ
ル）フエニル）―５―オキソ―１，７―ナフチ
リジン―３―カルボン酸メチルエステルの製
造： １―メチル―３―オキソ―５―ヒドロキシ―
１，２，３，６―テトラヒドロピリジン6.36ｇ、
メチル―３―アミノクロトネート（97％）5.93
ｇ、０―トリフルオロメチルベンズアルデヒド
8.70ｇ、エタノール100mlを２時間還流する。該
混合物を室温まで冷却し、沈澱物を取する。該
固体（融点250−252℃）をエタノールに懸濁さ
せ、塩化水素を飽和させる。溶媒を減圧除去す
る。残渣をエタノール―ジエチルエーテルから２
度再結晶させ、標記化合物の塩酸塩（融点234−
237℃分解）を得る。 分析 C19H19N2F3O3・HCl 計算値(%) Ｃ，54.74；Ｈ，4.84；Ｎ，6.72； Cl，8.50 実験値(%) Ｃ，54.42；Ｈ，4.90；Ｎ，6.64； Cl，8.46 P.R.＝48（10-5M） B.P.＝−68（1.5h）；−70（4h） 実施例 ５ １，４，５，６，７，８―ヘキサヒドロ―２―
メチル―４―（２―（トリフルオロメチル）フ
エニル）―５―オキソ―７―（フエニルメチ
ル）―１，７―ナフチリジン―３―カルボン酸
メチルエステルの製造： １―ベンジル―３―オキソ―５―ヒドロキシ―
１，２，３，６―テトラヒドロピリジン8.5ｇ、
メチル―３―アミノクロトネート（97％）4.75
ｇ、０―トリフルオロメチルベンズアルデヒド
6.96ｇ、エタノール125mlを２時間還流する。該
混合物をあたたかい間に過し、液を室温まで
冷却し、沈澱物を取する。エタノールから再結
晶させ、標記化合物（融点225−227℃）を得る。 分析 C25H23N2F3O3 計算値（％） Ｃ，65.78；Ｈ，5.08；Ｎ，6.14 実験値（％） Ｃ，65.68；Ｈ，5.18；Ｎ，6.04 P.R.＝40（10-6M） 実施例 ６ １，４，５，６，７，８―ヘキサヒドロ―２，
７―ジメチル―４―（３―ニトロフエニル）―
５―オキソ―１，７―ナフチリジン―３―カル
ボン酸メチルエステルの製造： １―メチル―３―オキソ―５―ヒドロキシ―
１，２，３，６―テトラヒドロピリジン5.10ｇ、
メチル―３―アミノクロトネート（97％）4.75
ｇ、ｍ―ニトロベンズアルデヒド6.05ｇ、エタノ
ール100mlを1.5時間還流する。熱時に該混合物を
過し、液を室温まで冷却し、沈澱物を取す
る。該固体（融点210℃分解）をエタノールに懸
濁させ、塩化水素で飽和させる。溶液を過し、
蒸発乾固させる。残渣をジエチルエーテルでスラ
リー化して過する。エタノールから２回再結晶
させ、塩酸塩として標記化合物（融点220℃分解）
を得る。 分析 C18H19N3O5・HCl 計算値(%) Ｃ，54.90；Ｈ，5.12；Ｎ，10.67； Cl，9.00 実験値(%) Ｃ，54.89；Ｈ，5.19；Ｎ，10.76； Cl，8.95 P.R.＝35（10-5M） B.P.＝−85（1.5h）；−47（4h） 実施例 ７ １，４，５，６，７，８―ヘキサヒドロ―２―
メチル―４―（２―メチルフエニル）―２―オ
キソ―１，７―ナフチリジン―３―カルボン酸
メチルエステルの製造： １，４，５，６，７，８―ヘキサヒドロ―２―
メチル―４―（２―メチルフエニル）―５―オキ
ソ―７―（フエニルメチル）―１，７―ナフチリ
ジン―３―カルボン酸メチルエステル（実施例
３）12ｇを95％エタノール150mlと濃塩酸2.5ml中
に懸濁させ、炭素上の10％パラジウム1.5ｇを加
え、この混合物を初期圧50psiにおいて水素と振
とうする。7.5時間後、混合物を過して触媒を
除去する。液を減圧して蒸発乾固させる。残渣
をエタノールでスラリー化して過する。95％エ
タノールから再結晶して標記化合物の塩酸塩を得
る。融点278−280℃分解。 元素分析 C18H20N2O3・HCl 計算値(%) Ｃ，61.97；Ｈ，6.07；Ｎ，8.03； Cl，10.18 実験値(%) Ｃ，62.02；Ｈ，6.19；Ｎ，8.23； Cl，9.96 P.R.＝46（10-5M） B.P.＝−77（1.5h）；−64（4h） 実施例 ８ ４―（２―クロロフエニル）―１，４，５，
６，７，８―ヘキサヒドロ―２，７―ジメチル
―５―オキソ―１，７―ナフチリジン―３―カ
ルボン酸メチルエステルの製造： １―メチル―３―オキソ―５―ヒドロキシ―
１，２，３，６―テトラヒドロピリジン5.10ｇ、
メチル―３―アミノクロトネート4.75ｇ、０―ク
ロロベンズアルデヒド5.62ｇ、エタノール85mlを
加熱還流する。15分後沈澱し始めるが、さらに45
分還流する。該混合物を室温まで冷却し、沈澱物
を取する。該固体（融点253−255℃）をエタノ
ールに懸濁させ、塩化水素で飽和させる。溶液を
減圧蒸留し、残渣をジエチルエーテルでスラリー
化し、過する。エタノールジエチルエーテルか
ら再結晶させ、塩酸塩として標記化合物（融点
241−243℃）を得る。 元素分析 C18H19N2ClO3・HCl 計算値(%) Ｃ，56.40；Ｈ，5.26；Ｎ，7.31； Cl，18.46 実験値(%) Ｃ，56.21；Ｈ，5.30；Ｎ，7.19； Cl，18.17 P.R.＝28.3（10-5M） B.P.＝−54（1.5h）；−30（4h） 実施例 ９ ４―（２，６―ジクロロフエニル）―１，４，
５，６，７，８―ヘキサヒドロ―２，７―ジメ
チル―５―オキソ―１，７―ナフチリジン―３
―カルボン酸メチルエステルの製造： １―メチル―３―オキソ―５―ヒドロキシ―
１，２，３，６―テトラヒドロピリジン7.25ｇ、
メチル―３―アミノクロトネート（97％）5.94
ｇ、２，６―ジクロロベンズアルデヒド8.75ｇ、
エタノール135mlを３時間加熱還流する。該混合
物を過し、液を蒸発乾固する。残渣をエタノ
ールでスラリー化して沈澱物を取する。該固体
（融点258−260℃分解）をエタノールに懸濁させ、
塩化水素で飽和させる。溶液を蒸発乾固し、残渣
を少量のエタノールでトリチユレイトし、固体を
取する。これを95％エタノールから再結晶さ
せ、塩酸塩として標記化合物（融点260−262℃分
解）を得る。 元素分析 C18H18Cl2N2O3・HCl 計算値(%) Ｃ，51.75；Ｈ，4.58；Ｎ，6.71； Cl，25.66 実験値(%) Ｃ，51.71；Ｈ，4.67；Ｎ，7.06； Cl，24.77 P.R.＝41.5（10-5M） B.P.＝−22（1.5h）；−43（4h） 実施例 10 １，４，５，６，７，８―ヘキサヒドロ―２―
メチル―４―（３―ニトロフエニル）―５―オ
キソ―７―（フエニルメチル）―１，７―ナフ
チリジン―３―カルボン酸メチルエステルの製
造： １―ベンジル―３―オキソ―５―ヒドロキシ―
１，２，３，６―テトラヒドロピリジン10.6ｇ、
メチル―３―アミノクロトネート5.45ｇ、ｍ―ニ
トロベンズアルデヒド7.55ｇ、エタノール120ml
を３時間加熱還流する。該混合物を過し、氷浴
中で冷却し、沈澱物を取する。該固体（融点
189−191℃分解）をエタノールに懸濁させ、塩化
水素で飽和させる。塩を分離し、水性エタノール
から再結晶させ、塩酸塩として標記化合物（融点
211−214℃分解）を得る。 元素分析 C24H23N3O5・HCl 計算値(%) Ｃ，61.34；Ｈ，5.15；Ｎ，8.94； Cl，7.54 実験値(%) Ｃ，60.99；Ｈ，5.32；Ｎ，8.71； Cl，7.56 P.R.＝89.7（10-6M） 実施例 11 ４―（２，５―ジメチルフエニル）―１，４，
５，６，７，８―ヘキサヒドロ―２，７―ジメ
チル―５―オキソ―１，７―ナフチリジン―３
―カルボン酸メチルエステルの製造： １―メチル―３―オキソ―５―ヒドロキシ―
１，２，３，６―テトラヒドロピリジン5.10ｇ、
メチル―３―アミノクロトネート4.75ｇ、２，５
―ジメチルベンズアルデヒド5.38ｇ、エタノール
100mlを1.5時間還流する。該混合物を過し、室
温まで冷却し、沈澱物を取する。該固体（融点
270℃分解）をエタノールに懸濁させ、塩化水素
で飽和させる。溶液を減圧して蒸発乾固し、残渣
を95％エタノールから再結晶させ、塩酸塩として
標記化合物（融点243−246℃分解）を得る。 元素分析 C20H24N2O3・HCl 計算値(%) Ｃ，63.73；Ｈ，6.68；Ｎ，7.45； Cl，9.41 実験値(%) Ｃ，63.52；Ｈ，6.60；Ｎ，7.46； Cl，9.39 P.R.＝22（10-5M） 実施例 12 １，４，５，６，７，８―ヘキサヒドロ―２―
メチル―４―〔２―（トリフルオロメチル）フ
エニル〕―５―オキソ―１，７―ナフチリジン
―３―カルボン酸メチルエステルの製造： １，４，５，６，７，８―ヘキサヒドロ―２―
メチル―４―〔２―トリフルオロメチル）フエニ
ル〕―５―オキソ―７―（フエニルメチル）―
１，７―ナフチリジン―３―カルボン酸メチルエ
ステル（実施例５）11.5ｇを90メタノール150ml
中に溶解させ炭素上の10％パラジウム１ｇを加
え、この混合物を初期圧50psiにおいて水素と振
とうする。３時間後、混合物を過して触媒を除
去する。液を蒸発乾固させる。残渣をジエチル
エーテルでスラリー化して過する。メタノール
―ジエチルエーテルから再結晶して標記化合物の
塩酸塩を得る。融点272−275℃分解。 元素分析 C18H17N2F3O3・HCl 計算値(%) Ｃ，53.67；Ｈ，4.50；Ｎ，6.95； Cl，8.80 実験値(%) Ｃ，53.64；Ｈ，4.54；Ｎ，6.85； Cl，8.74 P.R.＝89.1（10-5M） B.P.＝−88（1.5h） 実施例 13 １，４，５，６，７，８―ヘキサヒドロ―２―
メチル―４―（３―ニトロフエニル）―５―オ
キソ―１，７―ナフチリジン―３―カルボン酸
メチルエステルの製造： １，４，５，６，７，８―ヘキサヒドロ―２―
メチル―４―（３―ニトロフエニル）―５―オキ
ソ―７―（フエニルメチル）―１，７―ナフチリ
ジン―３―カルボン酸メチルエステル（実施例
10）8.5ｇを90％メタノール250ml中に溶解させ、
炭素上の10％パラジウム1.5ｇを加え、この混合
物を大気圧において水素と振とうする。45分後、
混合物を過して触媒を除去する。液を減圧し
て蒸発乾固させる。残渣をイソプロパノールから
晶出させる。エタノールから再結晶して標記化合
物の塩酸塩半水和物を得る。融点244℃分解。 元素分析 C17H17N3O5・HCl1/2H2O 計算値(%) Ｃ，52.52；Ｈ，4.92；Ｎ，10.81； Cl，9.12 実験値(%) Ｃ，52.46；Ｈ，4.82；Ｎ，11.06； Cl，9.68 P.R.＝86.5（10-5M） B.P.＝（投与量25mg／Kg）−58（1.5h） 実施例 14 １，４，５，６，７，８―ヘキサヒドロ―２―
メチル―４―〔３―（トリフルオロメチル）フ
エニル〕―５―オキソ―１，７―ナフチリジン
―３―カルボン酸メチルエステルの製造： １―ベンジル―３―オキソ―５―ヒドロキシ―
１，２，３，６―テトラヒドロピリジン10.5ｇ、
メチル―３―アミノクロトネート（97％）5.95
ｇ、３―トリフルオロメチルベンズアルデヒド
８，７ｇ、エタノール120mlを３時間還流する。
該混合物を濃縮乾固し、残渣をエタノールでトリ
チユレイトして沈澱物を取する。該固体をメタ
ノールに懸濁させ、塩化水素で飽和させる。固体
を分離し、エタノールから再結晶させ、１，４，
５，６，７，８―ヘキサヒドロ―２―メチル―５
―オキソ―７―（フエニルメチル）―４―［３―
（トリフルオロメチル）フエニル］―１，７―ナ
フチリジン―３―カルボン酸メチルエステル塩酸
塩（融点225℃分解）を得る。 元素分析 C25H23N2F3O3・HCl 計算値(%) Ｃ，60.92；Ｈ，4.91；Ｎ，5.68； Cl，7.19 実験値(%) Ｃ，60.76；Ｈ，5.07；Ｎ，5.58； Cl，7.52 P.R.＝46.2（10-6M） 上記塩酸塩９ｇ、炭素上10％パラジウム0.5ｇ、
メタノール250mlを初期圧40psiの下水素と振とう
し、２時間後触媒を去して液を蒸発乾固し、
残渣を一夜放置して結晶化させる。これを酢酸エ
チル―ジエチルエーテルから再結晶して標記化合
物を塩酸塩として得る。融点232−234℃分解。 元素分析 C18H17N2F3O3・HCl 計算値(%) Ｃ，53.67；Ｈ，4.50；Ｎ，6.95； Cl，8.80 実験値(%) Ｃ，53.65；Ｈ，4.67；Ｎ，6.99； Cl，8.83 P.R.＝84.0（10-5M） B.P.＝−51（1.5h）；−43（4h） 実施例 15 ４―（２―フルオロフエニル）―１，４，５，
６，７，８―ヘキサヒドロ―２―メチル―５―
オキソ―１，７―ナフチリジン―３―カルボン
酸メチルエステルの製造： １―ベンジル―３―オキソ―５―ヒドロキシ―
１，２，３，６―テトラヒドロピリジン10.5ｇ、
メチル―３―アミノクロトネート（97％）5.95
ｇ、２―フルオロベンズアルデヒド6.2ｇ、エタ
ノール125mlを３時間還流する。沈澱物を取す
る。該固体をメタノールに懸濁させ、塩化水素で
飽和させる。固体を分離し、95％エタノールから
再結晶させ、４―（２―フルオロフエニル）―
１，４，５，６，７，８―ヘキサヒドロ―２―メ
チル―５―オキソ―７―（フエニルメチル）―
１，７―ナフチリジン―３―カルボン酸メチルエ
ステル塩酸塩（融点237℃分解）を得る。 元素分析 C24H23N2FO3・HCl 計算値(%) Ｃ，65.08；Ｈ，5.46；Ｎ，6.32； Cl，8.00 実験値(%) Ｃ，64.97；Ｈ，5.57；Ｎ，6.31； Cl，8.05 P.R.＝48（10-6M） 上記塩酸塩10ｇ、炭素上10％パラジウム0.5ｇ、
メタノール200mlを初期圧40psiの下水素と振とう
し、２時間後触媒を去して液を蒸発乾固し、
残渣をアセトニトリルでスリラー化し、過し、
乾固する。これを95％エタノールから再結晶して
標記化合物を塩酸塩として得る。融点262−263℃
分解。 元素分析 C17H17N2FO3・HCl 計算値(%) Ｃ，57.88；Ｈ，5.14；Ｎ，7.94； Cl，10.05 実験値(%) Ｃ，57.58；Ｈ，5.15；Ｎ，7.41； Cl，10.05 P.R.＝54（10-5M） B.P.＝−45（1.5h） 実施例 16 ４―（３―シアノフエニル）―１，４，５，
６，７，８―ヘキサヒドロ―２，７―ジメチル
―５―オキソ―１，７―ナフチリジン―３―カ
ルボン酸メチルエステルの製造： １―メチル―３―オキソ―５―ヒドロキシ―
１，２，３，６―テトラヒドロピリジン6.6ｇ、
メチル―３―アミノクロトネート（97％）5.95
ｇ、３―シアノベンズアルデヒド6.5ｇ、エタノ
ール125mlを３時間加熱還流する。溶媒を減圧除
去し、残渣を少量のエタノールから晶出させる。
該固体をメタノールに懸濁させ、塩化水素で飽和
させる。該溶液を蒸発乾固させ、残渣を少量のエ
タノール中の晶出させ、エタノールから再結晶さ
せて塩酸塩として標記化合物（融点226−229℃分
解）を得る。 元素分析 C19H19N3O3・HCl 計算値(%) Ｃ，61.05；Ｈ，5.39；Ｎ，11.24； Cl，9.48 実験値(%) Ｃ，60.09；Ｈ，5.66；Ｎ，11.16； Cl，9.36 実施例 17 ４―（２，３―ジメチルフエニル）―１，４，
５，６，７，８―ヘキサヒドロ―２，７―ジメ
チル―５―オキソ―１，７―ナフチリジン―３
―カルボン酸メチルエステルの製造： １―メチル―３―オキソ―５―ヒドロキシ―
１，２，３，６―テトラヒドロピリジン6.36ｇ、
メチル―３―アミノクロトネート（97％）5.93
ｇ、２，３―ジメチルベンズアルデヒド11ｇ、エ
タノール100mlを３時間加熱還流する。該混合物
を熱時に過し、一夜放置する。沈澱物を取す
る。該固体をメタノールに懸濁させ、塩化水素で
飽和させる。溶媒を減圧除去し、残渣をエタノー
ルから再結晶させ、塩酸塩として標記化合物（融
点244−247℃分解）を得る。 元素分析 C20H24N2O3・HCl 計算値(%) Ｃ，63.73；Ｈ，6.68；Ｎ，7.43； Cl，9.41 実験値(%) Ｃ，63.85；Ｈ，6.77；Ｎ，7.38； Cl，9.33 P.R.＝54（10-5M） B.P.＝−40（4h） 実施例 18 ４―〔２―（ｎ―ブチル）フエニル〕―１，
４，５，６，７，８―ヘキサヒドロ―２―メチ
ル―５―オキソ―７―（フエニルメチル）―
１，７―ナフチリジン―３―カルボン酸メチル
エステルの製造： １―ベンジル―３―オキソ―５―ヒドロキシ―
１，２，３，６―テトラヒドロピリジン10.6ｇ、
メチル―３―アミノクロトネート（97％）5.95
ｇ、２―（ｎ―ブチル）ベンズアルデヒド8.1ｇ、
エタノール125mlを３時間還流する。溶媒を減圧
除去し、粘稠残渣をエタノール中に溶解、氷浴で
冷却して結晶化し、該固体をメタノールに溶解さ
せ、塩化水素で飽和させる。溶液を蒸発して固体
残渣となし、95％エタノールから再結晶させ、塩
酸塩として標記化合物（融点220−223℃分解）を
得る。 元素分析 C28H32N2O3・HCl 計算値(%) Ｃ，69.91；Ｈ，6.91；Ｎ，5.82； Cl，7.37 実験値(%) Ｈ，69.42；Ｈ，7.09；Ｎ，5.61； Cl，7.42 P.R.＝61（10-6M） 実施例 19 ４―〔２―（ｎ―ブチル）フエニル〕―１，
４，５，６，７，８―ヘキサヒドロ―２―メチ
ル―５―オキソ―１，７―ナフチリジン―３―
カルボン酸メチルエステルの製造： ４―〔２―（ｎ―ブチル）フエニル〕―１，
４，５，６，７，８―ヘキサヒドロ―２―メチル
―５―オキソ―７―（フエニルメチル）―１，７
―ナフチリジン―３―カルボン酸メチルエステル
塩酸塩9.5ｇ、メタノール200ml、炭素上の10％パ
ラジウム0.5ｇおよび水50mlの混合物を初期圧
40psiにおいて水素と振とうする。２時間後、混
合物を過して触媒を除去する。液を減圧して
蒸発乾固させる。残渣をエタノールでスラリー化
して過する。95％エタノールから再結晶して標
記化合物の塩酸塩を得る。融点259−260℃。 元素分析 C21H26N2O3・HCl 計算値(%) Ｃ，64.52；Ｈ，6.96；Ｎ，7.16； Cl，9.07 実験値(%) Ｃ，64.41；Ｈ，7.01；Ｎ，7.31； Cl，9.18 P.R.＝49.2（10-5M） B.P.＝−24（1.5h） 実施例 20 ４―（２，３―ジメチルフエニル）―１，４，
５，６，７，８―ヘキサヒドロ―２―メチル―
５―オキソ―７―（フエニルメチル）―１，７
―ナフチリジン―３―カルボン酸メチルエステ
ルの製造： １―ベンジル―３―オキソ―５―ヒドロキシ―
１，２，３，６―テトラヒドロピリジン16.2ｇ、
メチル―３―アミノクロトネート9.2ｇ、２，３
―ジメチルベンズアルデヒド11.6ｇ、エタノール
180mlを３時間加熱還流する。溶媒を減圧除去し、
残渣をエタノールから再結晶させて固体14ｇを得
る。融点208−211℃。該固体をメタノールに懸濁
させ、塩化水素で飽和させる。該溶媒を減圧除去
し、残渣をメタノールから再結晶させて標記化合
物を塩酸塩として得る。融点238−239℃分解。 元素分析 C26H28N2O3・HCl 計算値(%) Ｃ，68.94；Ｈ，6.45；Ｎ，6.18； Cl，7.83 実験値(%) Ｃ，68.78；Ｈ，6.51；Ｎ，6.41； Cl，7.77 P.R.＝33.3（10-6M）；80.4（10-5M） B.P.＝−24（1.5h）；−39（4h） 実施例 21 ４―（２，３―ジメチルフエニル）―１，４，
５，６，７，８―ヘキサヒドロ―２―メチル―
５―オキソ―１，７―ナフチリジン―３―カル
ボン酸メチルエステルの製造 実施例20で製造される化合物８ｇ、炭素上10％
パラジウム0.5ｇ、メタノール200ml、水50ml、濃
塩酸３滴を初期圧40psiの下に水素と振とうする。
２時間後触媒を去し、液を減圧下に蒸発乾固
させる。該残渣をエタノールでトリチユレイト
し、標記化合物を塩酸塩として分離する。融点
254−255℃分解。 元素分析 C19H22N2O3・HCl 計算値(%) Ｃ，62.89；Ｈ，6.39；Ｎ，7.72； Cl，9.77 実験値(%) Ｃ，62.51；Ｈ，6.58；Ｎ，7.76； Cl，9.46 P.R.＝76.7（10-5M） B.P.＝−44（1.5h）；−45（4h） 実施例 22 １，４，５，６，７，８―ヘキサヒドロ―２―
メチル―５―オキソ―７―フエニルメチル―４
―〔２―（トリフルオロメチル）フエニル〕―
１，７―ナフチリジン―３―カルボン酸，２―
（Ｎ―ベンジル―Ｎ―メチルアミノ）エチルエ
ステルの製造： １―ベンジル―３―オキソ―５―ヒドロキシ―
１，２，３，６―テトラヒドロピリジン15.2ｇ、
０―トリフルオロメチルベンズアルデヒド13.1
ｇ、２―（Ｎ―ベンジル―Ｎ―メチルアミノ）エ
チルアセトアセテート18.7ｇ、28％水酸化アンモ
ニウム６mlおよびイソプロパノール200mlを３時
間加熱還流する。該溶液を蒸発乾固し、残渣を塩
化メチレン100ml中に溶解させ、15％塩酸150mlで
抽出する。酸抽出物を冷却し、塩基性の飽和炭酸
ナトリウム溶液となす。塩化メチレン溶液を硫酸
マグネシウム上で乾燥させ、減圧蒸留して固体残
渣を得る。該残渣をエタノールから再結晶させて
標記化合物を得る。融点183−185℃。 元素分析 C34H34N3F3O3 計算値（％） Ｃ，69.25；Ｈ，5.81；Ｎ，7.12 実験値（％） Ｃ，68.90；Ｈ，6.02；Ｎ，7.27 P.R.＝55.6（10-6M） B.P.＝−74（1.5h）；−68（4h） 実施例 23 １，４，５，６，７，８―ヘキサヒドロ―２，
７―ジメチル―４―〔２，３，４，５，６―ベ
ンタフルオロフエニル〕―５―オキソ―１，７
―ナフチリジン―３―カルボン酸メチルエステ
ルの製造： １―メチル―３―オキソ―５―ヒドロキシ―
１，２，３，６―テトラヒドロピリジン6.36ｇ、
メチル―３―アミノクロトネート5.92ｇ、ペンタ
フルオロベンズアルデヒド9.8ｇおよびメタノー
ル125mlを４時間還流させる。反応混合物を過
し、液を減圧下に蒸発乾固させる。残渣をメタ
ノールでスラリー化し、過する。メタノールか
ら再結晶させ、標記化合物を得る。融点250−253
℃分解。 元素分析 C18H15N2F5O3 計算値（％） Ｃ，53.74；Ｈ，3.76；Ｎ，6.96 実験値（％） Ｃ，53.42；Ｈ，4.02；Ｎ，6.85 塩酸塩（メタノールから再結晶）融点240−243
℃。 元素分析 C18H15N2F5O3・HCl 計算値(%) Ｃ，49.27；Ｈ，3.68；Ｎ，6.38； Cl，8.08 実験値(%) Ｃ，49.12；Ｈ，3.59；Ｎ，6.38； Cl，8.07 P.R.＝22.9（10-5M） B.P.＝50mg／Kg−95(1.5h)；−89(4h) 25mg／Kg―71（1.5h）；−49（4h） 10mg／Kg−63（1.5h）；−31（4h） ５mg／Kg−21（1.5h）；−10（4h） 実施例 24 １，４，５，６，７，８―ヘキサヒドロ―２―
メチル―４―（２，３，４，５，６―ペンタフ
ルオロフエニル）―５―オキソ―７―（フエニ
ルメチル）―１，７―ナフチリジン―３―カル
ボン酸メチルエステルの製造： １―ベンジル―３―オキソ―５―ヒドロキシ―
１，２，３，６―テトラヒドロピリジン10.2ｇ、
メチル―３―アミノクロトネート（97％）5.93
ｇ、ペンタフルオロベンズアルデヒド10ｇ、メタ
ノール125mlを４時間還流する。該溶液を室温ま
で冷却し、沈澱物を取する。該固体（融点258
−260℃分解）をエタノールに懸濁させ、塩化水
素で飽和させる。該溶液を減圧下に蒸発乾固さ
せ、該残渣をメタノールから再結晶させ、塩酸塩
として標記化合物（融点198−200℃分解）を得
る。 元素分析 C24H19N2F5O3・HCl 計算値(%) Ｃ，55.97；Ｈ，3.91；Ｎ，5.44； Cl，6.88 実験値(%) Ｃ，55.53；Ｈ，4.12；Ｎ，5.30； Cl，7.08 P.R.＝56（10-6M） B.P.＝50mg／Kg−20（1.5h）；−23（4h） 実施例 25 １，４，５，６，７，８―ヘキサヒドロ―２―
メチル―オキソ―４―（２，３，４，５，６―
ペンタフルオロフエニル）―１，７―ナフチリ
ジン―３―カルボン酸メチルエステルの製造： １，４，５，６，７，８―ヘキサヒドロ―２―
メチル―５―オキソ―４―（２，３，４，５，６
―ペンタフルオロフエニル）―７―（フエニルメ
チル）―１，７―ナフチリジン―３―カルボン酸
メチルエステル塩酸塩（実施例24）６ｇ、メタノ
ール200ml、水15mlおよび炭素上の10％パラジウ
ム0.5ｇの混合物を初期圧50psiにおいて水素と振
とうする。３時間後、触媒を除去し、液を減圧
して蒸発乾固させる。残渣をエタノールでスリラ
ー化して過する。メタノール―ジエチルエーテ
ルから再結晶して標記化合物の塩酸塩を得る。融
点268−270℃分解。 元素分析 C17H13N2F5O3・HCl 計算値(%) Ｃ，48.07；Ｈ；3.32；Ｎ，6.59； Cl，8.34 実験値(%) Ｃ，48.36；Ｈ，3.53；Ｎ，6.69； Cl，7.94 P.R.＝65.2(10-6M)；78.7(10-5M) B.P.＝50mg／Kg−64(1.5h)；−88(4h) 25mg／Kg−76（1.5h） 10mg／Kg−79(1.5h)；−24(4h) ５mg／Kg−48(1.5h)；−36(4h) 2.5mg／Kg−34(1.5h)；−30(4h)

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式： ［式中、Ｒは水素、炭素数１〜６個のアルキル
    またはベンジル；R2は炭素数１〜６個のアルキ
    ル；R3は炭素数１〜６個のアルキルまたは
    【式】 （R9は水素または炭素数１〜６個のアルキ
    ル；R10は炭素数１〜６個のアルキルまたは炭素
    数７〜10個のアリールアルキル；ならびにR9お
    よびR10はそれらが結合する窒素原子とともにピ
    ロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジル、ピ
    ペラジニル、４―アルキルピペラジニル（アルキ
    ル基は１〜６個の炭素原子を有する）またはモル
    ホリニル異項環を形成する：ｎは０，１または
    ２）；R1はテトラフルオロフエニル、ペンタフル
    オロフエニルまたは式： （式中、R6およびR8は各々水素、炭素数１〜
    ６個のアルキル、ハロゲン、トリフルオロメチ
    ル、シアノまたはニトロ；R7は水素、炭素数１
    〜６個のアルキル、ハロゲン、トリフルオロメチ
    ル、シアノまたはニトロを意味する） で示される基を意味する］ で示される化合物またはその薬理学的に許容され
    る塩。 ２ １，４，５，６，７，８―ヘキサヒドロ―
    ２，７―ジメチル―４―（２―ニトロフエニル）
    ―５―オキソ―１，７―ナフチリジン―３―カル
    ボン酸メチルエステルである第１項記載の化合
    物。 ３ １，４，５，６，７，８―ヘキサヒドロ―
    ２，７―ジメチル―４―（２―メチルフエニル）
    ―５―オキソ―１，７―ナフチリジン―３―カル
    ボン酸メチルエステルである第１項記載の化合
    物。 ４ １，４，５，６，７，８―ヘキサヒドロ―
    ２，７―ジメチル―５―オキソ―４―［２―（ト
    リフルオロメチル）フエニル］―１，７―ナフチ
    リジン―３―カルボン酸メチルエステルである第
    １項記載の化合物。 ５ １，４，５，６，７，８―ヘキサヒドロ―
    ２，７―ジメチル―４―（３―ニトロフエニル）
    ―５―オキソ―１，７―ナフチリジン―３―カル
    ボン酸メチルエステルである第１項記載の化合
    物。 ６ １，４，５，６，７，８―ヘキサヒドロ―２
    ―メチル―４―（２―メチルフエニル）―５―オ
    キソ―１，７―ナフチリジン―３―カルボン酸メ
    チルエステルである第１項記載の化合物。 ７ ４―（２―クロロフエニル）―１，４，５，
    ６，７，８―ヘキサヒドロ―２，７―ジメチル―
    ５―オキソ―１，７―ナフチリジン―３―カルボ
    ン酸メチルエステルである第１項記載の化合物。 ８ ４―（２，６―ジクロロフエニル）―１，
    ４，５，６，７，８―ヘキサヒドロ―２，７―ジ
    メチル―５―オキソ―１，７―ナフチリジン―３
    ―カルボン酸メチルエステルである第１項記載の
    化合物。 ９ ４―（２，５―ジメチルフエニル）―１，
    ４，５，６，７，８―ヘキサヒドロ―２，７―ジ
    メチル―５―オキソ―１，７―ナフチリジン―３
    ―カルボン酸メチルエステルである第１項記載の
    化合物。 １０ １，４，５，６，７，８―ヘキサヒドロ―
    ２―メチル―４―［２―（トリフルオロメチル）
    フエニル］―５―オキソ―１，７―ナフチリジン
    ―３―カルボン酸メチルエステルである第１項記
    載の化合物。 １１ １，４，５，６，７，８―ヘキサヒドロ―
    ２―メチル―４―（３―ニトロフエニル）―５―
    オキソ―１，７―ナフチリジン―３―カルボン酸
    メチルエステルである第１項記載の化合物。 １２ １，４，５，６，７，８―ヘキサヒドロ―
    ２―メチル―５―オキソ―４―［３―（トリフル
    オロメチル）フエニル］―１，７―ナフチリジン
    ―３―カルボン酸メチルエステルである第１項記
    載の化合物。 １３ ４―（２―フルオロフエニル）―１，４，
    ５，６，７，８―ヘキサヒドロ―２―メチル―５
    ―オキソ―１，７―ナフチリジン―３―カルボン
    酸メチルエステルである第１項記載の化合物。 １４ ４―（３―シアノフエニル）―１，４，
    ５，６，７，８―ヘキサヒドロ―２，７―ジメチ
    ル―５―オキソ―１，７―ナフチリジン―３―カ
    ルボン酸メチルエステルである第１項記載の化合
    物。 １５ ４―（２，３―ジメチルフエニル）―１，
    ４，５，６，７，８―ヘキサヒドロ―２，７―ジ
    メチル―５―オキソ―１，７―ナフチリジン―３
    ―カルボン酸メチルエステルである第１項記載の
    化合物。 １６ ４―［２―（ｎ―ブチル）フエニル］―
    １，４，５，６，７，８―ヘキサヒドロ―２―メ
    チル―５―オキソ―１，７―ナフチリジン―３―
    カルボン酸メチルエステルである第１項記載の化
    合物。 １７ ４―（２，３―ジメチルフエニル）―１，
    ４，５，６，７，８―ヘキサヒドロ―２―メチル
    ―５―オキソ―１，７―ナフチリジン―３―カル
    ボン酸メチルエステルである第１項記載の化合
    物。 １８ １，４，５，６，７，８―ヘキサヒドロ―
    ２，７―ジメチル―４―（２，３，４，５，６―
    ペンタフルオロフエニル）―５―オキソ―１，７
    ―ナフチリジン―３―カルボン酸メチルエステル
    である第１項記載の化合物。 １９ １，４，５，６，７，８―ヘキサヒドロ―
    ２―メチル―５―オキソ―４―（２，３，４，
    ５，６―ペンタフルオロフエニル）―７―フエニ
    ルメチル―１，７―ナフチリジン―３―カルボン
    酸メチルエステルである第１項記載の化合物。 ２０ １，４，５，６，７，８―ヘキサヒドロ―
    ２―メチル―５―オキソ―４―（２，３，４，
    ５，６―ペンタフルオロフエニル）―１，７―ナ
    フチリジン―３―カルボン酸メチルエステルであ
    る第１項記載の化合物。 ２１ １，４，５，６，７，８―ヘキサヒドロ―
    ２―メチル―４―（２―メチルフエニル）―５―
    オキソ―７―（フエニルメチル）―１，７―ナフ
    チリジン―３―カルボン酸メチルエステルである
    第１項記載の化合物。 ２２ １，４，５，６，７，８―ヘキサヒドロ―
    ２―メチル―５―オキソ―７―（フエニルメチ
    ル）―４―［２―（トリフルオロメチル）フエニ
    ル］―１，７―ナフチリジン―３―カルボン酸メ
    チルエステルである第１項記載の化合物。 ２３ １，４，５，６，７，８―ヘキサヒドロ―
    ２―メチル―４―（３―ニトロフエニル）―５―
    オキソ―７―（フエニルメチル）―１，７―ナフ
    チリジン―３―カルボン酸メチルエステルである
    第１項記載の化合物。 ２４ ４―［２―（ｎ―ブチル）フエニル］―
    １，４，５，６，７，８―ヘキサヒドロ―２―メ
    チル―５―オキソ―７―（フエニルメチル）―
    １，７―ナフチリジン―３―カルボン酸メチルエ
    ステルである第１項記載の化合物。 ２５ ４―（２，３―ジメチルフエニル）―１，
    ４，５，６，７，８―ヘキサヒドロ―２―メチル
    ―５―オキソ―７―（フエニルメチル）―１，７
    ―ナフチリジン―３―カルボン酸メチルエステル
    である第１項記載の化合物。 ２６ １，４，５，６，７，８―ヘキサヒドロ―
    ２―メチル―５―オキソ―７―フエニルメチル―
    ４―［２―（トリフルオロメチル）フエニル］―
    １，７―ナフチリジン―３―カルボン酸，２―
    （Ｎ―ベンジル―Ｎ―メチルアミノ）エチルエス
    テルである第１項記載の化合物。
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