JPH0140828B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は３―アミノプロポキシアリール誘導
体、それらの製造およびそれらを含有する製薬学
的組成物に関する。 本発明によれば、式 式中、 R₁は水素またはメチルであり、 R₂はメチル、炭素原子数２〜５個のアルコキ
シカルボニル、カルバモイルまたはシアノであ
り、そして Ｒは ａ 基―Ｂ―CO―R_hであり、ここでＢは基

【式】であり、 ここで、R₁は水素、炭素原子数１〜４個の
アルキル、または原子番号９〜35のハロゲンで
一置換されたフエニルであり、そして R_hは炭素原子７〜11個のフエニルアルキル
または炭素原子数13〜17個のジフエニルアルキ
ルであり或いは ｂ 基

【式】であり、 ここでR_nは―COR_oまたは―R_pであり、ここ
で、 R_oおよびR_pは炭素原子数13〜17個のジフエ
ニルアルキルである、 である、 の３―アミノプロポキシアリール誘導体または
その製薬学的に許容しうる塩が提供される。 本発明の化合物の一群は、一般式_p 式中、R₁およびR₂は上に定義したとおりであ
り、そして R_pは ａ 基―Ｂ―CO―R_h、上に定義したとおりであ
る； ｂ 基

【式】、ここで R_oは上に定義したとおりである、 である、 の化合物 本発明の化合物の他の群は、一般式_p′ 式中、 R₁およびR₂は上に定義したとおりであり、そ
して R^p′は基

【式】であり、ここでR_p は上に定義したとおりであり、そして前記のただ
し書の条件を含む、 の化合物。 本発明の化合物の他の群は、一般式_a 式中、 R₁は上に定義したとおりであり、 R^a ₂はメチル、炭素原子数２〜５個のアルコキ
シカルボニルまたはシアノであり、そして R^aは ａ 基―B^a―CO―R^a _h、ここで B^aは基

【式】であり、 ここで R^a _iは水素、メチルまたはハロフエニルであ
り、そして R^a _hはベンジルまたはジフエニルメチルであ
る； ｂ 基

【式】ここで R^a _nは―COR^a _oまたは―R^a _pであり、ここでR^a _o
はジフエニルメチルであり、そしてR^a _pはジフ
エニルメチルまたは２，２―ジフエニルエチル
である、 である、 の化合物である。 本発明の化合物の他の群は、式_b 式中、 R₁およびR₂は上に定義したとおりであり、そ
して R^bは ａ 基B^b―CO―^h、ここで B^bは

【式】ここでR^b _iは水素また は炭素原子数１〜４個のアルキルであり、そし
て R_hは上に定義したとおりである、あるいは ｂ 基

【式】ここでR_nは―COR_o または―R_pであり、ここでR_oおよびR_pは上に
定義したとおりである。 である。 の化合物である。 １つの亜群において式_b中のR_hはジフエニル
アルキルである。他の亜群においてR₂はシアノ
である。他の亜群において、R₁は水素である。
他の亜群において、R^bは基

【式】で ある。 本発明の化合物の他の群は、式_c 式中、 R₁およびR₂は上に定義したとおりであり、そ
して R^cは ａ 基B^b―CO―R^b _h、ここで B^bは上に定義したとおりであり、そして R^b _hは炭素原子数13〜17個のジフエニルアル
キルであり、 ｂ 基

【式】ここでR^b _nは―COR^b _o または―R^b _pであり、ここで R^b _oよびR^b _pはR^b _hについて上に示した意味を有
する、 である、 の化合物である。 １つの亜群において、式_c中のR₂は水素以外
である。他の亜群において、R₂はシアノである。
他の亜群において、R^cは基

【式】で ある。他の亜群において、R₁は水素である。 R₁は好ましくは水素である。R₂は好ましくは
アルコキシカルボニル、カルバモイルまたはシア
ノ、ことにシアノである。Ｒは好ましくは基

【式】である。R_iは好ましくは水素 またはアルキル、ことに水素である。R_h，R_oお
よび／またはR_pはジフエニルアルキルである。
R_nは好ましくは―R_pである。 フエニルアルキルは好ましくは炭素原子数７〜
９個、ことに炭素原子数７または８個である。そ
れが８個より多いとき、そのアルキレン部分は好
ましくは、ことにα―位置において、たとえば、
部分―CαH（CH₃）CH₂―、―Cα（CH₃）₂CH₂―
または―Cα（CH₃）₂（CH₂）₂―におけるように、枝
分かれしている。 ジフエニルアルキルは好ましくは炭素原子数13
〜15個、ことに炭素原子数13個である。フエニル
環は好ましくは同一炭素原子に結合している。そ
れらの環は好ましくは、たとえば、３―ジフエニ
ルプロピルのように、ω―位置の炭素原子に結合
している。ジフエニルアルキルは好ましくはジフ
エニルメチルである。 アルキルおよび／またはアルコキシは好ましく
は炭素原子数１または２個、ことに１個である。
アルコキシカルボニルは好ましくは炭素原子数２
または３個、ことに２個である。それが２個より
多い炭素原子をもとつき、それは好ましくは、イ
ソプロポキシカルボニルにおけるように、カルボ
ニル部分に対して位置αで枝分れしている。ハロ
ゲンは好ましくは塩素たは臭素、ことに塩素であ
る。 本発明によれば、本発明の化合物は、 式 式中、R₁およびR₂は上に定義したとおりであ
り、そしてR_xは第一級アミンまたは第二級アミ
ンと反応して２―アミノ―１―ヒドロキシエチル
基を生成しうる基である、の対応する化合物を式
Ｒ―Ｈ 式中、Ｒは上に定義したとおりである、 の適当な化合物と反応させ、必要に応じて、式
の生ずる化合物を遊離の形態または塩の形態で単
離することからなる方法によつて得ることができ
る。 このアミノ化法は、類似する３―アミノ―２―
ヒドロキシプロポキシアリール化合物の製造につ
いての通常の方法で実施することができる。たと
えば、R_xは式

【式】の基またはこの基の 誘導体、たとえば、式―CH（OH）―CH₂Yの基
であり、ここでＹは塩素、臭素またはR_y―SO₂―
Ｏ―であり、ここでR_yはフエニル、トリルまた
は低級アルキルであることができる。Ｙはことに
塩素である。この反応は好ましくはイソプロパノ
ールまたは適当なエーテル、たとえば、ジオキサ
ン中で実施する。必要に応じて過剰のアミンを溶
媒として使用することができる。別法として、こ
の反応は溶融した溶融物（fusion melt）の形態
で実施することができる。適当な反応温度は約20
〜約200℃、好都合には、溶媒が存在するとき反
応混合物の還流温度であることができる。 本発明の遊離の形の化合物は、通常の方法で、
塩の形に変えることができ、その逆もまた可能で
ある。酸付加塩の形成のために適当な酸には、マ
レイン酸、マロン酸またはフマル酸が含まれる。 本発明の化合物において、たとえば、３―アミ
ノプロポキシ側鎖の２位置における炭素原子は非
対称に置換されている。すなわち本発明の化合物
はラセミ体または個々の光学異性体の形で存在す
ることができる。好ましい光学異性体は、３―ア
ミノプロポキシ側鎖のこの非対称に置換された炭
素原子においてＳ立体配置を有する。 個々の光学異性体は、たとえば、光学的に活性
な出発物質を使用することにより、あるいは光学
的に活性な酸を用いる分別結晶により得ることが
できる。 出発物質として使用する化合物は、通常の方法
で得ることができる。 特に、式の化合物は、Ｏ―アルキル化により
基―OCH₂―R_xを式 式中、R₁およびR₂は上に定義したとおりであ
る、 の化合物に導入することによつて得ることができ
る。式の化合物は好ましくは陰イオンの形で反
応させる。 式_a 式中、R_iおよびR_hは上に定義したとおりであ
る、 の化合物は式 式中、Ｓは保護基、たとえば、ベンジル基であ
る、 の化合物をヒドロキシルアミンと反応させ、生ず
るオキシムを還元し、生ずるアミンを適当にモノ
アシル化し、そして、必要に応じて、引き続いて
基R_iをＮ―アルキル化により生ずるモノアシル化
誘導体中に導入し、最後に保護基Ｓを生ずる誘導
体から離脱せしめることによつて得ることができ
る。 式_b 式中、R_oは上に定義したとおりである、の化
合物は式 式中、S′は保護基、たとえば、ベンジルであ
る、 の化合物を適当にアシル化し、そして生ずるアシ
ル誘導体を、たとえば、脱ベンジルにより、脱保
護することによつて得ることができる。 特定の出発物質の製造について特に説明しない
場合には、この出発物質の製造は通常の方法で実
施することができる。 次の実施例により本発明をさらに説明する。こ
れらの実施例において、温度はすべて補正されて
いない。 実施例１ ４―〔３―（４―ジフエニルメチルピ
ペラジン―１―イル）―２―ヒドロキシプロポ
キシ〕―1H―インドール―２―カルボニトリ
ル ４ｇの４―（２，３―エポキシプロポキシ）―
1H―インドール―２―カルボニトリルと3.7ｇの
１―ジフエニルメチルピペラジンをメタノールに
溶解し、そして溶媒を蒸発乾固する。残留物を70
℃に10分間加熱する。室温に冷却後、生ずる黄色
油をエタノールに溶解し、１当量のロマン機を加
える。エタノール溶液にエーテルを加えた後、結
晶化が始まる。マロン酸水素塩の形の表題化合物
が、エタノールを含有する結晶の形で得られる
（融点124℃〔分解〕；エタノール除去後の融点140
℃；メタンスルホン酸塩の形の融点：188℃；遊
離塩基の形の融点：163〜164℃）。 R_xが

【式】である式の適当な化合物 から、式の下記の化合物を、実施例１に類似す
る方法で式の適当な化合物との反応により、得
ることができる：

【表】

【表】 本発明の化合物は、動物において薬理学的活性
を示す。 特に、該化合物は、標準の試験によつて示され
るように、強心（cardiotonic）活性を有する。
たとえば、普通緊張型のヌマル（Numal）麻酔
したイヌにおいて、左心室の収縮力の増加は、約
0.2〜約２mg／Kgの静脈内投与および約0.02〜約
２mg／Kgの十二脂腸内投与で観察される。この試
験方法は次の通りである： 体重10〜15Kgの両方の性のイヌを使用する。65
mg／Kgの静脈投与量のヌマル（Numal）を麻酔
剤として使用する。動物を手術台上に仰臥位置に
取り付ける。通常の準備を行つた後、ヘパリン化
カテーテルを右頚動脈に沿つて左心室中に放射線
医学のコントロール（radiologic control）のも
とに導入し、そして圧力伝達をドナー（donor）
膜（Gould Statham p23Gb）で記録する。時間
の関数としての圧力の増加を計算し、HSE―生
理微分器（physiodifferentiator）で記録する。
左心室の圧力増加は、心臓の収縮力の測度であ
る。圧力差の大きさはmmHg／秒で示す。適当な
体温（約36〜37℃）を一定に維持する。約40分の
コントロール期間後、被験物質を大腿静脈に注入
し、そして記録されたまたは計算したパラメータ
についてその効果を観測する。 該化合物は従つて強心剤としての使用、たとえ
ば、心不全の処置のために適用される。 この適用において実施例１の化合物が好まし
い。適用される１日量は約１mg〜約500mgであり、
約0.25mg〜約250mgを含有する単位投与形態で１
日２〜４回に分けて、あるいは遅延放出形態で投
与することが好都合である。１日の投薬量の一例
は10〜500mgである。 該化合物は、また、標準試験で示されるよう
に、抗不整脈（antiarrhythmic）活性を示す。
たとえば、該化合物はN.ReuterおよびＥ Heeg
〔Arch.Pharmakol. 268（1971）323−333〕の原
理に従えば、モルモツトの左心房における機能不
応期（functional refractory period）を10^-6〜
10^-4モルの濃度で延長する。 したがつて、該化合物は抗不整脈剤としての使
用、たとえば、心臓律動障害（heart rhythm
disorder）の処置に適用される。 該化合物は、また、標準試験で示されるよう
に、α―アドレノセプター遮断活性を示す。たと
えば、α―アドレノセプターの抑制はイヌの大腿
静脈の隔離したスパイラル、ストリツプ（spiral
strip）において（E.MＵ¨ller―Schweinitzerおよ
びE.Stｕ¨rmer，Br.J.Pharmacol.〔1974〕51，
441−446）、約10^-7モル〜約10^-5モルの浴濃度で
観測することができる。 したがつて、該化合物はα―アドレノセプタ―
遮断剤としての使用、たとえば、腸の固有連動性
（intestine motility）の麻痺に関する障害、たと
えば、麻痺性腸閉塞症（paralytic ileus）の予防
および処置のために適用される。 該化合物は、また、標準試験で示されるよう
に、β―アドレノセプター遮断活性を有する。た
とえば、単離された自発的に摶動するモルモツト
の心房（K.Saameli，Helv.Physiol. Acta 25
〔1967／CR219―CR221の方法）において、アド
レナリンの陽性の変力性効果（positive
inotropic effect）の抑制は約10^-9モル〜約10^-6
モルの浴濃度において観測される。 該化合物は従つてβ―アドレノセプタ―遮断剤
としての使用、たとえば、冠状脈疾患、たとえば
狭心症（Angina pectoris）、交感神経系の過剰
刺激（sympathetic overstimulation）から生ず
る状態、たとえば、神経性心臓不快（nervous
heart ailment）、心筋梗塞症（myocardial
infact）の予防および処置に、間欠片頭痛
（interval migraine）の処置に、そして緑内障
（glaucoma）および甲状腺中毒症（thyreo―
toxicosis）の処置に適用される。 適用される１日量は約0.1mg〜約1000mgであり、
約0.025mg〜約500mgを含有する単位投与形態で１
日２〜４回に分けて、あるいは遅延放出形態で投
与することが便利である。１日の投薬量の例は
0.1〜100mgである。 一般に、該化合物の２（Ｓ）光学異性体は、β
―アドレノセプター遮断剤として、２（Ｒ）光学
異性体よりも活性である。 活性を示すための前述の試験管内試験を実施す
る前に、３―アミノプロポキシ側鎖の２位置にお
ける置換基を有する化合物を対応する遊離ヒドロ
キシ化合物に変えることが必要であることがある
であろう。 強心剤としての使用は、該化合物の好ましい使
用態様である。 該化合物は製薬学的に許容しうる塩の形で投与
することができる。このような塩の形は遊離の形
と同程度の活性を示し、そして通常の方法で容易
に製造される。本発明は、また、遊離の形または
製薬学的に許容しうる塩の形の本発明の化合物
と、製薬学的担体または希釈剤とからなる製薬学
的組成物を提供する。このような組成物は、たと
えば、溶液または錠剤の形であることができる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 式中、 R₁は水素またはメチルであり、 R₂はメチル、炭素原子数２〜５個のアルコキ
   シカルボニル、カルバモイルまたはシアノであ
   り、そして Ｒは ａ 基―Ｂ―CO―R_hであり、ここでＢは基
   【式】であり、 ここで、R_iは水素、炭素原子数１〜４個のア
   ルキル、または原子番号９〜35のハロゲンで一
   置換されたフエニルであり、そして R_hは炭素原子７〜11個のフエニルアルキル
   または炭素原子数13〜17個のジフエニルアルキ
   ルであり或いは ｂ 基【式】であり、 ここでR_nは―COR_oまたは―R_pであり、ここ
   で、 R_oおよびR_pは炭素原子数13〜17個のジフエ
   ニルアルキルである、 である、 の３―アミノプロポキシアリール誘導体または
   その製薬学的に許容しうる塩。 ２ ４―〔３―（４―ジフエニルメチルピペラジ
   ン―１―イル）―２―ヒドロキシプロポキシ〕―
   1H―インドール―２―カルボニトリル、または
   その製薬学的に許容しうる塩である特許請求の範
   囲第１項記載の化合物。 ３ ２（Ｓ）光学異性体である特許請求の範囲第
   ２項記載の化合物。 ４ 式 式中、 R₁は水素またはメチルであり、 R₂はメチル、炭素原子数２〜５個のアルコキ
   シカルボニル、カルバモイルまたはシアノであ
   り、そして R_Xは基【式】または基 【式】であり、ここで Ｙは塩素、臭素またはR_y―SO₂―Ｏであり、 ここでR_yはフエニル、トリルまたは低級アル
   キルである、 の化合物を式 Ｒ―Ｈ 式中、Ｒは ａ 基―Ｂ―CO―R_hであり、ここでＢは基
   【式】であり、 ここで、R_iは水素、炭素原子数１〜４個のア
   ルキル、または原子番号９〜35のハロゲンで一
   置換されたフエニルであり、そして R_hは炭素原子７〜11個のフエニルアルキルま
   たは炭素原子数13〜17個のジフエニルアルキル
   であり；或いは ｂ 基【式】であり、 ここでR_nは―COR_oまたは―R_pであり、ここ
   で、 R_oおよびR_pは炭素原子数13〜17個のジフエ
   ニルアルキルである、 である、 の適当な化合物と反応させ、そして必要に応じ
   て生ずる化合物を遊離の形態または塩の形態で
   単離することを特徴とする式 式中、R₁，R₂及びＲは前記定義のとおりで
   ある、 の３―アミノプロポキシアリール誘導体または
   その製薬学的に許容しうる塩の製造方法。