JPH0140829B2

JPH0140829B2 -

Info

Publication number: JPH0140829B2
Application number: JP55149521A
Authority: JP
Inventors: Roisu Rasumusen Shii; Ai Jakoobi Henrii
Original assignee: McNeilab Inc
Current assignee: Janssen Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1979-10-29
Filing date: 1980-10-27
Publication date: 1989-08-31
Also published as: DE3067566D1; IL61361A; US4265900A; EP0029663B1; YU276780A; DK456680A; IL61361A0; FI803379A7; ES8107192A1; KR830004261A; FI803379L; PT71983B; ATE7139T1; JPS5686170A; EP0029663A1; KR840001358B1; ES496356A0; AU6353380A; PT71983A; GR70293B

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、抗高血圧、抗下痢、抗感応性腸症候
群および抗分泌の活性をもつため有用なＮ―アリ
ール―N′―イミダゾール―２―イル尿素に関す
る。また、本発明の範囲内に、これらの化合物か
らなる製薬学的組成物およびこれらの化合物を用
いる処置法が包含される。 C.J.Paget，et al.，J.Med.Chem.，12，1010
（1960）は、ベンズイミダゾール尿素類の製造お
よびそれらの免疫抑制活性および抗ウイルス活性
についての試験を報告している。比較の目的で、
ある種の他の尿素類似体が製造され、試験され、
それには試験の目的に不活性であるＮ―イミダゾ
ール―２―イル―N′―フエニル尿素が包まれて
いた。Ｎ―（５―メチル―４―イミダゾール―４
―イル）―N′―フエニル尿素は、R.
Weidenhagen，et al.，Ber.68B，2205―９
（1935）；Chem.Abstr.30，2192¹⁰（1936）により
報告された。この後者の化合物は、薬理学的活性
が開示されていない、主題化合物の未置換のフエ
ニル類似体の関連する位置異性体である。参考書
はいずれも、Ｎ―アリール―N′―イミダゾール
―２―イル尿素が抗高血圧、抗下痢、抗感応性腸
症候群または抗分泌の活性を有することを開示ま
たは示唆していない。本発明は、式ここで前記式および後記式においてArはハロ、
低級アルキル、低級アルコキシおよびトリフルオ
ロメチルからなる群より選ばれた１〜２個の置換
基で置換されたフエニルである、のイミダゾリル尿素化合物の新規な群からなる。
これらの化合物は、先行技術のＮ―イミダゾール
―２―イル―N′―フエニル尿素とは、Arが置換
されたフエニルである点において構造的に異な
る。先行技術の化合物はArが未置換の化合物で
ある。主題化合物のあるものは、また、心摶度数
を同時に増加しない有用な抗高血圧剤であるが、
先行技術の化合物は心摶度数を有意に増加すると
いうことにおいて、先行技術と異なる。また、主
題化合物は、先行技術の化合物よりも有意に効力
のある胃腸活性を有する。表現「低級アルキル」および「低級アルコキ
シ」は、それぞれ直鎖または分枝鎖のアルキルお
よびアルコキシ置換基を包含することを意図し、
それらは１〜３炭素原子を有し、それぞれ、たと
えば、メチル、エチル、ｎ―プロピル、イソプロ
ピルなどの低級アルキル、およびメトキシ、エト
キシ、ｎ―プロポキシ、イソプロポキシなどの低
級アルコキシである。好ましくは低級アルキルは
メチルであり、そして好ましい低級アルコキシは
メトキシである。表現「ハロ」はクロロ、ブロモ
およびフルオロを包含し、クロロおよびブロモが
好ましい。前記の尿素化合物は場合によりアルコール溶
媒、たとえば、メタノールおよびｔ―ブタノール
と溶媒和物を形成する。このような溶媒和物は主
題発明の範囲内に包含される。式(1)の主題化合物は、製薬学的に許容しうる強
酸と塩を形成し、このような強酸の例は塩酸、臭
化水素酸、硫酸、メト硫酸、リン酸、エタンスル
ホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ―トルエンスル
ホン酸、β―ナフタレンスルホン酸、エタン―
１，２―ジスルホン酸、ドデシル水素サルフエー
ト、硝酸、メタンスルホン酸などである。これら
の治療学的に活性な製薬学的に許容しうる強酸の
付加塩も本発明の一部分である。これらの塩は塩
基（たとえば、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウ
ム、重炭酸カリウム、トリエチルアミンなど）で
処理することにより遊離塩基にもどすことができ
る。製造の道筋式（）の尿素化合物は、式（）の２―アミ
ノイミダゾールを式（）の適当なアリールイソ
シアネートと、次の反応式で示すように、反応さ
せることによつて製造できる：２―アミノイミダゾールはハロゲン化水素（好
ましくは塩化水素）の付加塩として一般に製造さ
れ、貯蔵されるので、第１工程は付加塩を塩基性
試薬と反応させて遊離塩基を形成することであ
る。中和反応は、塩基、たとえば、トリエチルアミ
ンを用い、あるいは対応する遊離塩基が可溶性で
あるジメチルホルムアミド（DMF）、ジメチルス
ルホキシド（DMSO）などのような溶媒中で水
素化リチウムを用いることにより、実施できる。中和反応をトリエチルアミンのような塩基を用
いて実施するとき、この塩基は２―アミノイミダ
ゾール塩酸塩の溶液に加えることができ、そして
この生ずる混合物を周囲温度で短期間、約１時間
までかきまぜることができる。トリエチルアミン
を加えると、トリエチルアミン塩酸塩の沈殿が直
ちに形成し、必要に応じて、これは過すること
ができ、そして液をアリールイソシアネートと
の反応に使用できる。中和反応を塩基として水素化リチウムを用いて
実施するとき、好ましい方法は２―アミノイミダ
ゾール塩酸塩の溶液をジメチルホルムアミドのよ
うな溶媒中の水素化リチウムのかきまぜた懸濁液
に少しずつ加えることである。添加が完結したと
き、反応混合物を水素の発生がやむまで追加の期
間かきまぜる。次いで遊離塩基の生ずる溶液を、
アリールイソシアネートとの反応に使用できる。前述の方法の１つにより製造された、式（）
の２―アミノイミダゾールと式（）のアリール
イソシアネートとの間の反応は、アリールイソシ
アネートを不活性溶媒中の２―アミノイミダゾー
ルの溶液へ滴々加えることによつて実施できる。
不活性溶媒の例は、DMF、DMSO、１―メチル
―２―ピロリドン、テトラヒドロララン
（THF）、ジオキサン、１，２―ジメトキシエタ
ン、テトラメチレンスルホキシド、テトラメチレ
ンスルホンなどである。アリールイソシアネート
はそのままの形で、あるいは不活性溶媒中の溶液
の形で加えることができる。実質的に等モル量の
反応成分を用いる。この反応は、好ましくは、周
囲温度において、約１時間ないし数時間実施す
る。これらの作業の結果、所望のＮ―アリール―
N′―イミダゾール―２―イル尿素生成物が反応
混合物の形で生成し、普通の方法で、前述のよう
に、遊離基または強酸の付加塩として、回収でき
る。化合物のあるものは、アルコールまたはアルコ
ール含有溶媒混合物から再結晶すると、これらの
アルコールとの溶媒和物を形成することがわかつ
た。式（）および（）の出発物質はよく知られ
ているか、あるいは既知の方法で製造できる。生物学的活性本発明の化合物は、後述する試験によつて証明
されるように、抗高血圧活性および胃腸活性をも
つため有用である。「胃腸活性」という語は、後
述する抗下痢、抗感応性腸症候群および抗分泌活
性の試験の少なくとも１つにおいて活性であるこ
とを意味する。胃腸活性を有する好ましい化合物
は、後述する胃腸活性についてのこれらの試験の
少なくとも２つ、一般にすべての３つの試験にお
いて活性を示す。Ａ抗高血圧活性主題化合物のあるものは高血圧を排除し、さら
に心摶度数を増加させないでこれを一般に達成す
ることがわかつた。心摶度数を増加しないが、そ
れを維持または低下する抗高血圧効果を有する剤
は、高血圧の患者の有益な処置に最も有用である
と考えられる。ある化合物がこれらの性質を有す
る程度は、次のげつし類動物についての抗高血圧
試験において決定できる。げつし類動物の抗高血圧スクリーンこの試験は、化合物を動脈圧力および心摶度数
への効果について評価する。この試験において、
自発性高血圧のラツトの収縮、拡張および平均の
動脈〔1/3（収縮−拡張）＋拡張〕血圧と心摶度数
を、大動脈カニユーレにより直接監視する。左頚
動脈を隔離し、カニユーレを挿入する。カニユー
レの先端を大動脈に進行させ、そしてカニユーレ
を首の背後から肩甲骨のレベルにおいて体外に出
す。動物は個々のケースに入れ、麻酔から回復さ
せ、抑制されない状態に保つ。動脈カニユーレを
圧力トランスデユーサーへ接続する。圧力トラン
スデユーサーは記録器へ結合されている。心摶度
数は動脈圧の記録から決定する。被験化合物は摂
食により経口的に（p.o.）あるいは腹腔内（i.p.）
注射により投与する。動脈圧力と心摶度数は最短
２時間監視する。各動物は彼自身の対照としての
役目をする。最大抗高血圧活性に、次の方法でスコアを付
す：圧力の低下（mmHg）活性のスコア 15 なし 16−30 弱 31−45 中〓46 強抗高血圧活性の開始は、血圧が15mmHgより多
く減少する時間（時）を表わす。抗高血圧活性の
期間（時）は、開始の時間と血圧が対照値の15mm
Hg以内にもどつた時間との間の差である。心摶
度数の最大の変化は摶数／分として測定し、記録
する。一般に、20摶／分より大きい心摶度数の変
化を有意として考える。各化合物について３匹または４匹のラツトを用
い、化合物を35mg／Kg体重p.o.で投与するこの試
験の結果を、下表に記載する。これらの結果が
示すように、主題化合物のあるものは有益な抗高
血圧活性を有するが、ある好ましい化合物は同時
に正常の心摶度数を維持または減少するという望
ましい性質を有する。抗高血圧活性に好ましい本発明の化合物は、
Arが２，６―二置換フエニルである式（）の
化合物である。これらの好ましい化合物は、とく
に有効な抗高血圧剤であると同時に、一般に正常
の心摶度数を維持または減少する。これに関し
て、多くの抗高血圧剤の投与は心摶度数の代償の
反射が介在する増加を伴うことに注意すべきであ
る。これらの好ましい化合物は、心摶度数を有意
に増加する先行技術の化合物に比べて、心摶度数
を実際に低下するということは、これらの好まし
い化合物の予期されない、きわめて有用な性質で
ある。また、これらの好ましい化合物は、一般
に、Arが未置フエニルである先行技術の化合物
（２〜４時間）に比べて、かなり長い期間（６〜
36時間）抗高血圧作用を示す。抗高血圧活性のため一層好ましい化合物は、
Arが２，６―二置換フエニルであり、各置換基
がクロロ、ブロモ、メチルおよびエチルからなる
群より選ばれ、ただし１以下がエチルである、一
般式（）の化合物である。Ｂ胃腸活性主題化合物は、次の試験の少なくとも１つにお
ける活性により証明されるように、胃腸活性を有
することがわかつた。下痢は、世界人口中に広く拡がつた苦悩の衰弱
した状態である。ある病において、この腸障害は
高度の疾病率および致死率の原因とさえなること
がある。下痢の症侯を排除する化合物は、こうし
て医科学に有意の利益をもたらす。主題化合物の
抗下痢活性は、次のヒマシ油試験により決定し
た。消化性潰瘍は広く拡がつた衰弱した状態であ
る。胃の塩酸の過度の分泌は胃腸管の粘膜の潰瘍
を生ずることがあることは、よく知られている。
こうして胃の抗分泌剤の使用は、消化性潰瘍の病
の苦悩を防止または軽減する助けとして望まし
い。主題化合物の抗分泌活性は、次の急性胃瘻ラ
ツト試験により決定した。感応性腸症侯群は、主として腹痛により、また
下痢および便秘などの症侯により特徴づけられる
機能障害である。この症侯に関連する痛みは、腸
のガスおよび／または糞物質により生ずる腸の拡
張に対する過度の感受性によるものと、信じられ
る。このような症侯および／またはこのような症
侯を生ずる障害に関連する不快を解放する処置
は、高度に望ましい。主題化合物の抗感応性腸症
候群活性は、次のガラスビーズ試験により決定し
た。ヒマシ油試験めすのSprague―Dawleyラツト（140 160ｇ）
をこの研究に使用する。試験前24時において、ラ
ツトを個々にかごに入れ、断食し、水は断食中任
意に与えた。被験化合物は、経口的に0.5％のメトセル
（methocel）中に１ml／100ｇ体重の体積を用い
て懸濁して与える。試験した各化合物の量につい
て、５匹のラツトを使用する。対照には、試験ビ
ヒクルだけを与える。１時間後、各ラツトは単一
投与量のヒマシ油（１ml／ラツト、経口的）を与
え、かごにもどし、実験の残部において食物と水
に接近可能とする。 24時間断食したラツトは、通常ヒマシ油投与後
１時間以内に下痢をするであろう。動物は下痢に
ついて３〜５時間の間１時間ごとに観察する。陽
性または陰性の応答を用いる。結果はED₅₀投与
量、すなわち、処置したラツトの50％が下痢から
保護される投与量、として記載する。急性胃瘻ラツト試験めすのSprague―Dawleyラツトを、この研究
に使用する。体重は125〜150ｇである。しかしな
がら、いずれの一定の試験における体重も、±20
ｇの範囲である。ラツトを試験前24時間断食し、
水を任意に与えた。断食のとき、ラツトは個々の
目の荒い底のかごに入れる。これは共食いおよび
食糞性の問題を排除する。試験の日に、ラツトを前もつて秤量して体重の
範囲を測定し、分布を均一にする。外科手術を軽いエーテルの麻酔のもとに実施す
る。中線の切開を腹上に約1.5cmの長さに行い、
胃を露出する。この時点において、胃が食物また
糞物質で満たされているとき、このラツトは廃棄
する。４〜0Mersiline縫合糸を用い、財布のひもの縫
合を、胃の基部に、その領域の血管を避けるよう
に注意して、行う。小さい刻み目を胃に財布のひ
もの縫合の中央においてつけ、小さいビニル管か
ら成り、一端にフランジをもつカニユーレを胃に
入れ、ひもをフランジのまわりできつくしめて閉
じる。この直後、被験化合物（通常約20mg／Kg）
を十二指腸内に0.5ml／100ｇ体重の体積を用いて
投与する。腹の壁と皮膚を、３〜４個の18mmの巻
いたクリツプで、同時に閉じる。次いで、ラツト
を箱に入れる。この箱はカニユーレを自由につり
下げられる縦方向のスリツトを含む。ラツトは妨
げられないように自由に動くことができる。この手順の完結のとき、時間をゼロ分とする。
ラツトを30分間安定化する。この時間において収
集管を廃棄し、胃液を受け取るために、きれいな
収集管と取り替える。スクリーニング研究のた
め、１時間だけの収集を行う。評価の研究におい
て、１〜２時間の収集を行う。研究の終りにおい
て、カニユーレを取り出し、ラツトを殺す。収集した胃内容物を遠心機の管に入れ、遠心し
て沈降物を詰める。体積を読み取り、上澄みの１
mlのアリコートを蒸留水を含有するビーカーに入
れ、0.01NのNaOHを用いてPH７に滴定する。平均値を体積、滴定可能な酸および合計の酸の
生産量について決定する。ここで体積は沈降物を
減じた胃液の合計mlに等しく、滴定可能な酸
（mEｇ／）は酸をPH７に滴定するのに要した
0.01NのNaOHの量×10に等しく、そして合計の
酸の生産量は滴定可能な酸×体積に等しい。結果
を対照の値に対する抑制百分率で報告する。ガラスビーズ試験化合物が感応性腸症侯群の解放に有効である程
度は、ガラスビーズを直腸にそう入し、そしてガ
ラスビーズのそう入と駆逐との間の時間経過を測
定する試験により、決定できる。結腸の拡張に対
する感受性を減少させるのに有効な化合物は、ビ
ーズの駆逐を遅延する。この試験は、体重18〜25ｇのおすの白マウスを
用い、各試験する化合物の投与につき５匹のマウ
スのグループを用いて実施する。初期のスクリー
ン投与は、経口投与される体重のKg当り試験化合
物の一定量であり、その投与量は体重によつて変
えられる。対照のグループには、経口的および腹
腔内投与について用いる、0.5％のメトセルのビ
ヒクルを与える。マウスを試験前１時間断食し、
被験薬をガラスビーズそう入前１時間において与
える。予備処置の終りにおいて、マウスをつかみ上
げ、一方の手で腹を技術者に向けてしつかり保持
する。直径３mmのガラスビーズを直腸に位置さ
せ、そして親指と人差し指でつかみ作用を用い
て、ビーズを直腸に押し込む。次いで、0.5％の
メトセルで潤滑してそう入を促進するようにした
直径３mmのガラス棒を用い、ガラスビーズをゆつ
くりした回転運動で直腸中へ２cmの距離で押し上
げる。マウスは最後のそう入したマウスを用いる
グループとしてゼロ時間に時限し、そして異なる
時限間隔でグループにおいて駆逐したビーズの数
を記録する。グループは０〜５分、５〜10分、10
〜20分、20〜40分および40より大の時限間隔に基
いて、それらにそれぞれ０、１、２、３および４
の活性指数指を与える。40分に切つた時間までに
ビーズを駆逐しなかつたマウスは、孔あけについ
て検査する。結腸が孔あけされているマウスをグ
ループから排除する。前記値の合計をマウスの数
（試験数）で割つた値を、試験した薬についての
活性指数と名付ける。ED₅₀は最小自剰法を用い
る回帰線により決定する。ED₅₀は、２の活性指
数を生ずる投与量として任意に割当てた。これらの３種類の試験の結果を下表に記載す
る。それらの結果は主題化合物の胃腸活性を示
す。胃腸活性をもつためとくに有用な、好ましい化
合物の群は、Arが２，６―二置換フエニル、２
―置換フエニル、３―置換フエニル（ここで置換
基はハロ以外である）、および３，４―二置換フ
エニルからなる群より選ばれる式（）の化合物
である。本発明のことに好ましい胃腸活性化合物
は、Arが２，６―二置換フエニルである式（）
の化合物である。抗分泌活性のため好ましい化合物は、Arが３
―クロロフエニル以外の式（）の化合物であ
る。抗感応性腸症候群活性のため好ましい化合物
は、Arが２，６―ジハロフエニル、２―ハロ―
６―低級アルキルフエニルまたは２，６―ジメチ
ルフエニルであり、ただしハロがクロロおよびブ
ロモを包含し、そして低級アルキルがメチルおよ
びエチルを包含する化合物である。抗下痢活性の
ため好ましい化合物は、Arが２，６―二置換化
合物であり、該置換基がクロロ、ブロモおよびメ
チルからなる群より選ばれる式（）の化合物で
ある。式（）の主題化合物のあるものの抗高血圧活
性の観点から、治療学的に有効な抗高血圧または
動脈血圧低下量の該化合物を、好ましくは製薬学
的に許容しうる担体と混合して、患者に全身的に
投与することからなる、処置を必要とする患者
（人間または動物）における高血圧を処置または
軽減する方法が提供される。高血圧の処置に使用
可能な投与範囲は、約0.05〜約100mg／Kg体重で
ある。式（）の主題化合物のあるものの抗分泌活性
の観点から、治療学的に有効な胃酸分泌抑制量の
該化合物の１種を、好ましくは製薬学的に許容し
うる担体と混合して、患者に全身的に投与するこ
とからなる、胃酸過多症の患者（人間または動
物）における胃酸分泌を抑制する方法が提供され
る。抗分泌効果に使用可能な投与範囲は約0.05〜
約50mg／Kg体重である。式（）の主題化合物のあるものの抗下痢活性
の観点から、治療学的に有効な抗下痢量の化合物
の１種を、好ましくは製薬学的に許容しうる担体
と混合して、患者に全身的に投与することからな
る、処置を必要とする患者（人間または動物）に
おける下痢を処置する方法。使用可能な投与範囲
は、0.05〜約100mg／Kg体重である。最後に、式（Ｉ）の主題化合物のあるものの感
応性腸症候群を処置するための活性から見て、感
応性腸症候群の症侯を軽減するために治療学的に
有効な量の該化合物の１種を、好ましくは製薬学
的に許容しうる担体と混合して、患者に全身的に
投与することからなる、患者（人間または動物）
におけるこの症侯群の症侯を軽減するための処置
法が提供される。本発明のほかの面は、式（Ｉ）の化合物が活性
成分として、製薬学的に許容しうる担体と、常用
の製薬学的配合技術に従い、均質に混合されて組
み合された、前述の活性の少なくとも１つについ
て有用な製薬学的組成物である。この担体は、投
与、たとえば、経口的または非経口的投与に望む
製剤の形に依存して広い種々の形を取ることがで
きる。経口的投与の形の組成物を調製するとき、通常
の製薬学的媒質、たとえば、水、グリコール、
油、アルコール、香味剤、防腐剤、着色剤など
（経口的液体製剤、たとえば、懸濁液、エリキシ
ルおよび溶液の場合）、あるいは担体、たとえば、
でんぷん、糖類、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合
剤、崩壊剤など（経口的固体製剤、たとえば、粉
剤、カプセル剤および錠剤の場合）を使用でき
る。投与容易のため、錠剤およびカプセル剤は最
も有利な経口的投与単位の形であり、その場合固
体の製薬学的担体を明らかに使用する。必要に応
じて、錠剤は標準技術により、糖被覆または腸溶
皮被覆することができる。非経口的投与組成物について、担体は通常滅菌
水からなるが、他の成分を、たとえば、溶解を促
進するために、あるいは防腐の目的で、含めるこ
とができる。注射用懸濁液も調製することがで
き、この場合において、適当な液状担体、懸濁剤
などを使用できる。本発明における製薬学的組成物は、一般に投与
単位（たとえば、錠剤、カプセル剤、粉剤、注
射、茶さじ１ぱいなど）当り約１mg〜約500mgの
活性成分を含有する。本発明の典型的な化合物（および比較のため先
行技術の化合物）の治療学的活性を下表に記載
し、ここで△MAPは平均の動脈血圧の変化（mm
Hg）であり、△HRは平均の心摶度数の変化
（摶／分）であり、そして期間は活性の時間（hr）
数であり、すべては35mg／Kgの体重の被験化合物
の投与量に基づく。抗分泌活性は、20mg／Kg体重
の被験化合物の投与量に基づく抑制百分率として
与える。ガラスビーズ（抗感応性腸）活性および
抗下痢活性は、ED₅₀値（mg／Kg体重）で与える。
これらの試験結果は、本発明を例示するために提
供し、その範囲を限定しない。

【表】

【表】エニル

実施例Ｎ―（２，６―ジメチルフエニル）―N′―
（1H―イミダゾール―２―イル）尿素 25mlのジメチルホルムアミド中の12.08ｇ
（0.101モル）の２―アミノイミダゾール塩酸塩の
溶液に、10.3ｇ（0.103モル）の乾燥トリエチル
アミンを加えて、２―アミノイミダゾールとトリ
エチルアミン塩酸塩を生成した。次いで生ずる溶
液にかきまぜながら14.72ｇ（0.1モル）の２，６
―ジメチルフエニルイソシアネートを一度に加え
ると、反応が起こり、熱が発生し、混合物中にお
いて生成物が分離する。次いで約75mlのジメチル
ホルムアミドを加え、かきまぜを約１時間続け
る。この期間の終りにおいて、水を加えて生成物
を沈殿させ、過により回収し、洗浄し、そして
アセトン／水から再結晶すると、純粋な結晶性Ｎ
―（２，６―ジメチルフエニル）―N′―（1H―
イミダゾール―２―イル）尿素、mp（225）230〜
275℃（分解）が得られた。分析：C₁₂H₁₄N₄Oについての計算値：Ｃ，62.59；Ｈ，6.13；Ｎ，24.33 実測値：Ｃ，62.45；Ｈ，6.15；Ｎ，24.38 実施例Ｎ―（２，６―ジメチルフエニル）―N′―
（1H―イミダゾール―２―イル）尿素・ヘミメ
タノレート窒素ふん囲気中で10mlのジメチルホルムアミド
中の0.350ｇ（0.044モル）の水素化リチウムのか
きまぜた懸濁液に、50mlのジメチルホルムアミド
中の5.26ｇ（0.044モル）の２―アミノイミダゾ
ール塩酸塩の溶液を滴々加えた。かきまぜを約
2.5時間室温で続けて、水素の発生の停止により
示されるように、２―アミノイミダゾールの生成
を完結した。生ずる混合物にかきまぜながら、
6.48ｇ（0.044モル）の２，６―ジメチルフエニ
ルイソシアネートを滴々加えた。かきまぜをさら
に3.5時間室温で続けて、Ｎ―（２，６―ジメチ
ルフエニル）―N′―（1H―イミダゾール―２―
イル）尿素生成物の生成を完結した。水を加えて
生成物を沈殿し、次いでこれを回収し、メタノー
ルから２回再結晶して、約260℃で燃結する白色
固体を得た。NMR分析は、それがＮ―（２，６
―ジメチルフエニル）―N′―（1H―イミダゾー
ル―２―イル）尿素のヘミメタレートであること
を示した。分析：C₁₂H₁₄N₄O・1/2CH₃OHについての計算値：Ｃ，60.96；Ｈ，6.55；Ｎ，22.75 実測値：Ｃ，60.63；Ｈ，6.63；Ｎ，22.51 実施例Ｎ―（３―クロロフエニル）―N′―（1H―イ
ミダゾール―２―イル）尿素 50mlのジメチルホルムアミド中の5.26ｇ
（0.044モル）の２―アミノイミダゾール塩酸塩の
溶液に、かきまぜながら10mlのジメチルホルムア
ミド中の0.350ｇ（0.044モル）の水素化リチウム
の懸濁液を加え、かきまぜを2.5時間続けた。次
いでこの混合物に6.77ｇ（0.044モル）の３―ク
ロロフエニルイソシアネートを加え、かきまぜを
さらに3.5時間続けた。その後200mlの水を加えて
所望のＮ―（３―クロロフエニル）―N′―（1H
―イミダゾール―２―イル）尿素生成物を沈殿さ
せ、これを過により回収し、メタノールから再
結晶して白色固体の純粋なＮ―（３―クロロフエ
ニル）―N′―（1H―イミダゾール―２―イル）
尿素、m.p.204―214℃（分解）を得た。分析：C₁₀H₉ClN₄Oについての計算値：Ｃ，50.75；Ｈ，3.83；Ｎ，23.63 実測値：Ｃ，50.62；Ｈ，3.93；Ｎ，23.63 実施例ＡＮ―（２，６―ジクロロフエニル）―N′―
（1H―イミダゾール―２―イル）尿素 50mlのジメチルホルムアミド中の4.78ｇ（0.04
モル）の２―アミノイミダゾール塩酸塩のかきま
ぜた溶液に、4.0ｇ（0.04モル）のトリエチルア
ミンを滴々加え、生ずる混合物を周囲温度で約30
分間かきまぜて２―アミノイミダゾールを得た。
次いでこの反応混合物に、12mlのジメチルホルム
アミド中の7.52ｇ（0.04モル）の２，６―ジクロ
ロフエニルイソシアネートの溶液を滴々加え、そ
の後生ずる混合物を周囲温度で約４時間かきまぜ
て、Ｎ―（２，６―ジクロロフエニル）―N′―
（1H―イミダゾール―２―イル）尿素の生成を完
結した。次いで水（250ml）を加えて生成物を沈
殿させ、過により回収し、アセトン／水（９：
１）から再結晶して、白色固体として純粋なＮ―
（２，６―ジクロロフエニル）―N′―（1H―イ
ミダゾール―２―イル）尿素、mp（170℃）225〜
227℃（分解）を得た。分析：C₁₀H₈Cl₂N₄Oについての計算値：Ｃ，44.30；Ｈ，2.97；Ｎ，20.67 実測値：Ｃ，44.11；Ｈ，3.01；Ｎ，20.60 44.17 3.01 20.66 実施例ＢＮ―（２，６―ジクロロフエニル）―N′―
（1H―イミダゾール―２―イル）尿素塩酸塩 34.6ｇの実施例Ａの化合物の試料を、１の
メタノール中の懸濁液として、エーテル性CHl
（過剰）で固体が溶けるまで処理した。次いでこ
の溶液を木炭で処理し、過した。この液を真
空濃縮（40―50℃の水浴）して白色固体を得、こ
れを１のエーテルで微粉砕し、過し、エーテ
ルで洗つた。この粗製塩を600ml温メタノール中
に取り、再び木炭で処理し、過し、350mlの体
積に真空濃縮し、次いでエーテルでくもり点まで
希釈した（約1200mlのエーテル）。冷却（約０℃）
すると純粋な生成物が生じ、次いでこれを真空乾
燥（60℃）して、純粋なＮ―（２，６―ジクロロ
フエニル）―N′―（1H―イミダゾール―２―イ
ル）尿素塩酸塩、mp234〜236℃（分解）、（加熱
速度とともに変化する。ゆつくり加熱すると、
mp216〜235℃、分解、が得られた）が生じた。分析：C₁₀H₈Cl₂N₄O・HClについての計算値：Ｃ，39.05；Ｈ，2.95；Cl，34.58；Ｎ，18.22 実測値：Ｃ，39.04；Ｈ，2.97；Cl，34.53；Ｎ，18.21 実施例Ｎ―（２―ジクロロ―６―メチルフエニル）―
N′―（1H―イミダゾール―２―イル）尿素実施例の手順に従い、4.55ｇ（0.045モル）
のトリエチルアミンを45mlの乾燥ジメチルホルム
アミド中の5.38ｇ（0.045モル）の２―アミノイ
ミダゾール塩酸塩のかきまぜた溶液に加え、かき
まぜを約45分間周囲温度で続けて、２―アミノイ
ミダゾールを反応混合物中に得た。次いでこの反
応混合物に、7.54ｇ（0.045モル）の２―クロロ
―６―メチルフエニルイソシアネートを加え、こ
の混合物を約４時間かきまぜてＮ―（２―クロロ
―６―メチルフエニル）―N′―（1H―イミダゾ
ール―２―イル）尿素生成物を得た。水（450ml）
を加えて生成物を沈殿させ、次いで過により回
収し、アセトン／水から再結晶して純粋なＮ―
（２―クロロ―６―メチルフエニル）―N′―
（1H―イミダゾール―２―イル）尿素、mp（194
℃）226―228℃（分解）を得た。分析：C₁₁H₁₁ClN₄Oについての計算値：Ｃ，52.70；Ｈ，4.42；Ｎ，22.35 21.93 実測値：Ｃ，52.64；Ｈ，4.43；Ｎ，21.86 21.96 実施例実施例，およびに記載する方法に類似す
る方法で実施した実験において、２―アミノ―１
―メチルイミダゾール塩酸塩とトリエチルアミン
とを反応させて２―アミノ―１―メチルイミダゾ
ールを生成し、次いで後者をモル当量の適当なア
リールイソシアネートと反応させると、次の化合
物が製造された。Ｎ―（２，６―ジエチルフエニル）―N′―
（１Ｈ―イミダゾール―２―イル）尿素、m.p.225
―250℃（分解）。（メタノール／水から再結晶）。分析：C₁₄H₁₈N₄Oについての計算値：Ｃ，65.09；Ｈ，7.02；Ｎ，21.69 実測値：Ｃ，65.05；Ｈ，7.16；Ｎ，21.61 65.01 7.20 21.66 Ｎ―（１Ｈ―イミダゾール―２―イル）―
N′―〔２―（トリフルオロメチル）―フエニル〕
尿素、m.p.（180℃）208―220℃（分解）。（無水エ
タノールから再結晶）。分析：C₁₁H₉F₃N₄Oについての計算値：Ｃ，48.89；Ｈ，3.36；Ｎ，20.73 実測値：Ｃ，48.92；Ｈ，3.37；Ｎ，20.81 Ｎ―（１Ｈ―イミダゾール―２―イル）―
N′―（３―メトキシフエニル）尿素、m.p.205―
230℃（分解）。（メタノールから再結晶）。分析：C₁₁H₁₂N₄Oについての計算値：Ｃ，56.89；Ｈ，5.21；Ｎ，24.13 実測値：Ｃ，56.74；Ｈ，5.21；Ｎ，24.15 Ｎ―（１Ｈ―イミダゾール―２―イル）―
N′―（２―メチルフエニル）尿素、m.p.（190℃）
194―230℃（分解）。（無水エタノールおよびメタ
ノールから再結晶）。分析：C₁₁H₁₂N₄Oについての計算値：Ｃ，61.09；Ｈ，5.59；Ｎ，25.91 実測値：Ｃ，61.05；Ｈ，5.61；Ｎ，25.91 Ｎ―（１Ｈ―イミダゾール―２―イル）―
N′―〔３―（トリフルオロメチル）―フエニル〕
尿素、m.p.207―235℃（分解）。（メタノールから
再結晶）。分析：C₁₁H₉F₃N₄Oについての計算値：Ｃ，48.89；Ｈ，3.36；Ｎ，20.73 実測値：Ｃ，48.80；Ｈ，3.39；Ｎ，20.76 48.86 3.38 Ｎ―（１Ｈ―イミダゾール―２―イル）―
N′―（３―メチルフエニル）尿素、m.p.206―
235℃（分解）。（メタノールから再結晶）。分析：C₁₁H₁₂N₄Oについての計算値：Ｃ，61.09；Ｈ，5.59；Ｎ，25.91 実測値：Ｃ，61.35；Ｈ，5.18；Ｎ，26.08 61.34 5.16 Ｎ―（２―エチル―６―メチルフエニル）―
N′―（１Ｈ―イミダゾール―２―イル）尿素、
m.p.（209゜）215―245℃（分解）。（アセトン／水
から再結晶）。分析：C₁₃H₁₆N₄Oについての計算値：Ｃ，63.91；Ｈ，6.60；Ｎ，22.94 実測値：Ｃ，63.78；Ｈ，6.66；Ｎ，22.88 Ｎ―（２―クロロフエニル）―N′―（１Ｈ―
イミダゾール―２―イル）尿素、m.p.（194゜）198
―225℃（分解）。（メタノールから再結晶）。分析：C₁₀H₉ClN₄Oについての計算値：Ｃ，50.75；Ｈ，3.83；Ｎ，23.67 実測値：Ｃ，50.71；Ｈ，3.87；Ｎ，23.69 Ｎ―（１Ｈ―イミダゾール―２―イル）―
N′―（２，４，６―トリメチルフエニル）尿素、
m.p.240℃（分解）。（DMF／エーテルから再結
晶）。分析：C₁₃H₁₆N₄Oについての計算値：Ｃ，63.91；Ｈ，6.60；Ｎ，22.94 実測値：Ｃ，64.26；Ｈ，6.66；Ｎ，22.67 Ｎ―（２，６―ジプロモフエニル）―N′―
（１Ｈ―イミダゾール―２―イル）尿素、m.p.
（204゜）206―220℃（分解）。（DMF／水および
DMF／エーテルから再結晶）。分析：C₁₀H₈Br₂N₄Oについての計算値：Ｃ，33.36；Ｈ，2.24；Ｎ，15.56 実測値：Ｃ，33.42；Ｈ，2.30；Ｎ，15.41 Ｎ―（２，６―ビス（１―メチルエチル）フエ
ニル〕―N′―（１Ｈ―イミダゾール―２―イル）
尿素、m.p.（242゜）245―248℃（分解）。（アセト
ン／水およびDMF／エーテルから再結晶）。分析：C₁₆H₂₂N₄Oについての計算値：Ｃ，67.10；Ｈ，7.74；Ｎ，19.57 実測値：Ｃ，66.95；Ｈ，7.67；Ｎ，19.61 Ｎ―（３，４―ジメチルフエニル）―N′―
（１Ｈ―イミダゾール―２―イル）尿素、m.p.
（207゜）213―225℃（分解）。（DMF／水、THF、
およびDMF／エーテルから再結晶）。分析：C₁₂H₁₄N₄Oについての計算値：Ｃ，62.59；Ｈ，6.13；Ｎ，24.33 実測値：Ｃ，62.82；Ｈ，6.19；Ｎ，24.28 Ｎ―（４―ブロモ―２，６―ジメチルフエニ
ル）―N′―（１Ｈ―イミダゾール―２―イル）
尿素、m.p.235℃（分解）。（アセトン／水から再
結晶）。分析：C₁₂H₁₃BrN₄Oについての計算値：Ｃ，46.62；Ｈ，4.24；Ｎ，18.12 実測値：Ｃ，46.60；Ｈ，4.31；Ｎ，17.88 Ｎ―（４―クロロフエニル）―N′―（１Ｈ―
イミダゾール―２―イル）尿素、m.p.（230゜）235
―238℃（分解）。（メタノールおよびDMF／エー
テルから再結晶）。分析：C₁₀H₉ClN₄Oについての計算値：Ｃ，50.75；Ｈ，3.83；Ｎ，23.67 実測値：Ｃ，50.73；Ｈ，3.89；Ｎ，23.69 Ｎ―（１Ｈ―イミダゾール―２―イル）―
N′―（４―メチルフエニル）尿素、m.p.（219°）
225―227℃（分解）。（DMF／エーテルから再結
晶）。分析：C₁₁H₁₂N₄Oについての計算値：Ｃ，61.09；Ｈ，5.59；Ｎ，25.91 実測値：Ｃ，61.08；Ｈ，5.62；Ｎ，25.93 Ｎ―（１Ｈ―イミダゾール―２―イル）―
N′―（２―メトキシフエニル）尿素、m.p.（202゜）
215―232℃（分解）。（アセトン／水から再結晶）。分析：C₁₁H₁₂N₄O₂についての計算値：Ｃ，56.89；Ｈ，5.21；Ｎ，24.13 実測値：Ｃ，56.87；Ｈ，5.25；Ｎ，23.80 Ｎ―（１Ｈ―イミダゾール―２―イル）―
N′―（４―メトキシフエニル〕尿素、m.p.204―
220℃（分解）。（アセトニトリルおよびアセト
ン／水から再結晶）。分析：C₁₁H₁₂N₄O₂についての計算値：Ｃ，56.89；Ｈ，5.21；Ｎ，24.13 実測値：Ｃ，56.87；Ｈ，5.19；Ｎ，24.05 Ｎ―（２，４―ジメチルフエニル）―N′―
（１Ｈ―イミダゾール―２―イル）尿素、m.p.220
℃分解して新らしい固体、m.p.233―236℃とな
る。（アセトニトリル／DMFから再結晶）。分析：C₁₂H₁₂N₄Oについての計算値：Ｃ，62.59；Ｈ，6.13；Ｎ，24.33 実測値：Ｃ，62.72；Ｈ，6.20；Ｎ，24.29 Ｎ―（２，５―ジエチルフエニル）―N′―
（１Ｈ―イミダゾール―２―イル）尿素、m.p.228
℃分解して固体m.p.242―245℃（分解）となる。
（DMF／メタノールから再結晶）。分析：C₁₂H₁₄N₄Oについての計算値：Ｃ，62.59；Ｈ，6.13；Ｎ，24.33 実測値：Ｃ，62.62；Ｈ，6.19；Ｎ，24.31 Ｎ―（１Ｈ―イミダゾール―２―イル）―
N′―（２，４，６―トリクロロフエニル）尿素、
m.p.208―210℃（分解）。（DMF／メタノール／
アセトン―１：１：１から再結晶）。分析：C₁₀H₇Cl₃N₄Oについての計算値：Ｃ，39.31；Ｈ，2.31；Ｎ，18.34 実測値：Ｃ，39.74；Ｈ，2.32；Ｎ，18.06 Ｎ―（１Ｈ―イミダゾール―２―イル）―
N′―（２―イソプロピルフエニル）―尿素、
４／９第３ブタノールソルベート（NMR）、m.
p.180―182℃分解して新らしい固体m.p.240―245
℃となる。（ｔ―ブタノールを加え、次いでアセ
トンを加えて、メタノールから再結晶）。分析：C₁₃H₁₆N₄O・4/9C₄H₁₀についての計算値：Ｃ，64.03；Ｈ，7.42；Ｎ，20.21 実測値：Ｃ，64.32；Ｈ，7.36；Ｎ，20.47 Ｎ―（２，６―ジメトキシフエニル）―N′―
（１Ｈ―イミダゾール―２―イル）尿素、m.p.219
―220℃。（DMSO／アセトニルから再結晶）。分析：C₁₂H₁₄N₄O₃についての計算値：Ｃ，54.96；Ｈ，5.38；Ｎ，21.36 実測値：Ｃ，54.92；Ｈ，5.42；Ｎ，21.36 Ｎ―（２，６―ジフルオロフエニル）―N′―
（１Ｈ―イミダゾール―２―イル）尿素、m.p.195
―233℃（分解）。（DMF／アセトンニトリルから
再結晶）。分析：C₁₀H₈F₂N₄Oについての計算値：Ｃ，50.43；Ｈ，3.39；Ｎ，23.52 実測値：Ｃ，50.49；Ｈ，3.63；Ｎ，23.54 Ｎ―（２―クロロ―６―トリフルオロメチルフ
エニル）―N′―（１Ｈ―イミダゾール―２―イ
ル）尿素。Ｎ―（１Ｈ―イミダゾール―２―イル）―
N′―（２―メチル―６―トリフルオロメチルフ
エニル）尿素。Ｎ―（１Ｈ―イミダゾール―２―イル）―
N′―（２―メトキシ―６―トリフルオロメチル
フエニル）尿素。Ｎ―（１Ｈ―イミダゾール―２―イル）―
N′―（２，６―ジトリフルオロメチルフエニル）
尿素。

Claims

【特許請求の範囲】１式式中Arはハロ、低級アルキル、低級アルコキ
シおよびトリフルオロメチルからなる群より選ば
れた１〜２個の置換基で置換されたフエニル基で
ある、のイミダゾリル尿素およびその製薬学的に許容し
うる強酸の付加塩からなる群より選ばれた化合
物。２ Arは２，６―二置換フエニルである特許請
求の範囲第１項記載の化合物。３ Ar上の各置換基はクロロ、ブロモ、メチル
およびエチルからなる群より選ばれ、ただし１よ
り多いエチルは存在しない特許請求の範囲第２項
記載の化合物。４Ｎ―（２，６―ジクロロフエニル）―N′―
（1H―イミダゾール―２―イル）尿素およびその
製薬学的に許容しうる強酸の付加塩からなる群よ
り選ばれた特許請求の範囲第３項記載の化合物。５Ｎ―（２，６―ジメチルフエニル）―N′―
（1H―イミダゾール―２―イル）尿素およびその
製薬学的に許容しうる強酸の付加塩からなる群よ
り選ばれた特許請求の範囲第３項記載の化合物。６Ｎ―（２―クロロ―６―メチルフエニル）―
N′―（1H―イミダゾール―２―イル）尿素およ
びその製薬学的に許容しうる強酸の付加塩からな
る群より選ばれた特許請求の範囲第３項記載の化
合物。７Ｎ―（２―エチル―６―メチルフエニル）―
N′―（1H―イミダゾール―２―イル）尿素およ
びその製薬学的に許容しうる強酸の付加塩からな
る群より選ばれた特許請求の範囲第３項記載の化
合物。８Ｎ―（２，６―ジブロモフエニル）―N′―
（1H―イミダゾール―２―イル）尿素およびその
製薬学的に許容しうる強酸の付加塩からなる群よ
り選ばれた特許請求の範囲第３項記載の化合物。９式式中Arはハロ、低級アルキル、低級アルコキ
シおよびトリフルオロメチルからなる群より選ば
れた２個の置換基で置換された２，６―二置換フ
エニル基である、のイミダゾリル尿素およびその製薬学的に許容し
うる強酸の付加塩を活性成分として含有する抗高
血圧剤。１０式式中Arはハロ、低級アルキル、低級アルコキ
シおよびトリフルオロメチルからなる群より選ば
れた１〜２個の置換基で置換されたフエニルであ
り、ただしArは３―クロロフエニル以外である、の化合物またはその製薬学的に許容しうる強酸の
付加塩を活性成分として含有する胃酸分泌抑制
剤。１１式式中Arは２，６―二置換フエニルであり、該
各置換基はクロロ、ブロモおよびメチルからなる
群より選ばれる、の化合物またはのその製薬学的に許容しうる強酸
の付加塩を活性成分として含有する抗下痢剤。１２式式中Arは２，６―ジハロフエニル、２―ハロ
―６―低級アルキルフエニルまたは２，６―ジメ
チルフエニルであり、ただしハロはクロロおよび
ブロモを包含し、そして低級アルキルはメチルお
よびエチルを包含する、の化合物またはその製薬学的に許容しうる強酸の
付加塩を活性成分として含有する感応性腸症候群
治療剤。１３式式中Arはハロ、低級アルキル、低級アルコキ
シおよびトリフルオロメチルからなる群より選ば
れた１〜２個の置換基で置換されたフエニルであ
る、のイミダゾリル尿素およびその製薬学的に許容し
うる強酸の付加塩からなる群より選ばれた化合物
を製造するにあたり、２―アミノイミダゾール
を、式の化合物と、不活性溶媒中で、好ましくは周囲温
度において、反応させ、必要に応じて、その生成
物の製薬学的に許容しうる強酸の付加塩を製造す
ることを特徴とする方法。１４２―アミノイミダゾールを２，６―ジクロ
ロフエニルイソシアネートと反応させ、必要に応
じて、その生成物の製薬学的に許容しうる酸付加
塩を製造することを特徴とするＮ―（２，６―ジ
クロロフエニル）―N′―（1H―イミダゾール―
２―イル）尿素およびその製薬学的に許容しうる
強酸の付加塩からなる群より選ばれた化合物を製
造する特許請求の範囲第１３項記載の方法。１５２―アミノイミダゾールを２，６―ジメチ
ルフエニルイソシアネートと反応させ、必要に応
じて、その生成物の製薬学的に許容しうる酸付加
塩を製造することを特徴とするＮ―（２，６―ジ
クロロフエニル）―N′―（1H―イミダゾール―
２―イル）尿素およびその製薬学的に許容しうる
強酸の付加塩からなる群より選ばれた化合物を製
造する特許請求の範囲第１３項記載の方法。１６２―アミノイミダゾールを２―クロロ―６
―メチルフエニルイソシアネートと反応させ、必
要に応じて、その生成物の製薬学的に許容しうる
酸付加塩を製造することを特徴とするＮ―（２，
６―ジクロロフエニル）―N′―（1H―イミダゾ
ール―２―イル）尿素およびその製薬学的に許容
しうる強酸の付加塩からなる群より選ばれた化合
物を製造する特許請求の範囲第１３項記載の方
法。１７２―アミノイミダゾールを２―エチル―６
―メチルフエニルイソシアネートと応させ、必要
に応じて、その生成物の製薬学的に許容しうる酸
付加塩を製造することを特徴とするＮ―（２―エ
チル―６―メチルフエニル）―N′―（1H―イミ
ダゾール―２―イル）尿素およびその製薬学的に
許容しうる強酸の付加塩からなる群より選ばれた
化合物を製造する特許請求の範囲第１３項記載の
方法。１８２―アミノイミダゾールを２，６―ジブロ
モフエニルイソシアネートと反応させ、必要に応
じて、その生成物の製薬学的に許容しうる酸付加
塩を製造することを特徴とするＮ―（２，６―ジ
ブロモフエニル）―N′―（1H―イミダゾール―
２―イル）尿素およびその製薬学的に許容しうる
強酸の付加塩からなる群より選ばれた化合物を製
造する特許請求の範囲第１３項記載の方法。