JPH0142263B2 - - Google Patents
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- JPH0142263B2 JPH0142263B2 JP6150482A JP6150482A JPH0142263B2 JP H0142263 B2 JPH0142263 B2 JP H0142263B2 JP 6150482 A JP6150482 A JP 6150482A JP 6150482 A JP6150482 A JP 6150482A JP H0142263 B2 JPH0142263 B2 JP H0142263B2
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- Japan
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- represented
- biuret
- alkyl group
- chain
- general formula
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- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
本発明は新規なビウレツト化合物に関する。
本発明のビウレツト化合物は下記一般式(1)で表
わされる。
（式中R1、R2およびR3は互いに独立して水素原
子又は低級アルキル基を、またR4は鎖状もしく
は環状の低級アルキル基、フエニル基又は鎖状も
しくは環状の低級アルキルアミノ基を示す。）
上記一般式(1)中R1、R2およびR3で表わされる
低級アルキル基としては、炭素数１〜６の鎖状あ
るいは分枝状のアルキル基、例えばメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチ
ル、ヘキシル基等を挙げることができる。R4で
表わされる低級アルキル基としては、炭素数１〜
６の鎖状あるいは分枝状のアルキル基及び炭素数
３〜６の環状アルキル基、例えばメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブ
チル、tert−ブチル、ペンチル、sec−ペンチル、
イソペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シク
ロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル基等
を挙げることができる。又R4で表わされる鎖状
もしくは環状の低級アルキルアミノ基としては、
炭素数１〜６の直鎖状もしくは分枝状アルキル基
又は炭素数３〜６の環状アルキル基を有するアミ
ノ基、例えばメチルアミノ、エチルアミノ、プロ
ピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミ
ノ、sec−ブチルアミノ、tert−ブチルアミノ、
ペンチルアミノ、sec−ペンチルアミノ、ヘキシ
ルアミノ、シクロプロピルアミノ、シクロヘキシ
ルアミノ基等を挙げることができる。
本発明のビウレツト化合物は全て文献未記載の
新規化合物であつて、免疫調節作用を有し、リウ
マチをはじめとする膠原病や免疫疾患、細菌感染
症、喘息等の治療剤として有用である。
本発明に係るビウレツト化合物は例えば以下に
示すＡ法及びＢ法の二つの方法により合成するこ
とができる。
＜Ａ法＞
下式に示す通り一般式(2)で表わされるビウレツ
ト誘導体と一般式(3)で表わされる酸ハロゲン化物
あるいは一般式(4)で表わされる酸無水物とを反応
させる。
（式中R1、R2及びR3は前記と同一、R5は鎖状も
しくは環状の低級アルキル基又はフエニル基を、
Ｘはハロゲン原子を示す。）
本反応は通常、水中にてアルカリ存在下で行な
われる。使用する酸ハロゲン化物(3)および酸無水
物(4)におけるR5で表わされる鎖状もしくは環状
の低級アルキル基としては、一般式(1)で表わされ
る本発明ビウレツト化合物のR4で表わされる鎖
状もしくは環状の低級アルキル基と同一のものを
例示することができる。又Ｘで表わされるハロゲ
ン原子としては塩素、臭素、沃素等を例示でき
る。又使用されるアルカリとしては水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム等の無機塩基、トリエチル
アミン、ピリジン等の有機塩基等を挙げることが
できる。ビウレツト誘導体(2)、酸ハロゲン化物(3)
（又は酸無水物(4)）およびアルカリの使用割合は
適宜選択すれば良いが、一般にそれぞれ等モル量
程度使用すると反応に有利である。反応溶媒とし
ては水のほかジエチルエーテル、ジオキサン、テ
トラヒドロフラン等のエーテル類、ベンゼン、ト
ルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロ
ルメタン、ジクロルエタン等のハロゲノアルカン
類等を使用できる。又反応温度も適宜選択すれば
良いが、一般に０〜20℃において反応は進行す
る。かくして一般式（１−ａ）で表わされる本発
明のビウレツト化合物を収得できる。
＜Ｂ法＞
下式で示す通り一般式(2)で表わされるビウレツ
ト誘導体と一般式(6)で表わされるイソシアナート
誘導体とを反応させる。
（式中R1、R2及びR3は前記と同一の意味を、ま
たR5は鎖状もしくは環状の低級アルキル基を示
す。）
一般式(6)で表わされるイソシアナート誘導体に
おけるR6で表わされる鎖状もしくは環状の低級
アルキル基としては一般式(1)で表わされる本発明
ビウレツト化合物のR4で表わされるそれと同一
のものを挙げることができる。
本反応は通常無溶媒あるいは溶媒中で行なわれ
る。溶媒としては上記Ａ法で例示した、水以外の
各種溶媒をいずれも使用することができる。また
本反応は無溶媒でも充分に進行するが、触媒を使
用することにより反応条件を緩和なものにするこ
とができる。触媒としては、トリエチルアミン、
ピリジン等の塩基を例示することができる。ビウ
レツト誘導体(2)とイソシアナート誘導体(6)との使
用割合は適宜選択すれば良いが、それぞれ等モル
量程度使用するのが良く、触媒を用いる場合、そ
の使用量は通常の触媒量で良い。反応温度も適宜
選択すれば良いが、一般に室温から溶媒の還流温
度程度の範囲とすることにより反応は円滑に進行
する。かくして一般式（１−ｂ）で表わされる本
発明のビウレツト化合物を収得できる。
尚上記＜Ａ法＞及び＜Ｂ法＞において出発原料
として用いるビウレツト誘導体(2)は、例えば特開
和55−130911号公報に記載された公知化合物であ
るか又は該公報に記載の方法に準じて製造できる
ものであり、本発明者らの研究によれば之等ビウ
レツト誘導体(2)も亦本発明のビウレツト化合物と
略々同様に免疫調節作用を有し、リウマチ等の疾
患の治療剤として有用なものである。上記出発原
料として用いられるビウレツト誘導体の代表例
を、それらの物性と共に下記表１に示す。
The present invention relates to novel biuret compounds. The biuret compound of the present invention is represented by the following general formula (1). (In the formula, R 1 , R 2 and R 3 independently represent a hydrogen atom or a lower alkyl group, and R 4 represents a chain or cyclic lower alkyl group, a phenyl group, or a chain or cyclic lower alkylamino group. ) In the above general formula (1), the lower alkyl group represented by R 1 , R 2 and R 3 is a chain or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, Examples include isopropyl, butyl, pentyl, and hexyl groups. The lower alkyl group represented by R 4 has 1 to 1 carbon atoms.
6 chain or branched alkyl groups and cyclic alkyl groups having 3 to 6 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, sec-pentyl,
Examples include isopentyl, hexyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, and cyclohexyl groups. In addition, the chain or cyclic lower alkylamino group represented by R 4 is
Amino groups having a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or a cyclic alkyl group having 3 to 6 carbon atoms, such as methylamino, ethylamino, propylamino, isopropylamino, butylamino, sec-butylamino , tert-butylamino,
Examples include pentylamino, sec-pentylamino, hexylamino, cyclopropylamino, and cyclohexylamino groups. All of the biuret compounds of the present invention are novel compounds that have not been described in literature, and have immunomodulatory effects, and are useful as therapeutic agents for collagen diseases including rheumatism, immune diseases, bacterial infections, asthma, and the like. The biuret compound according to the present invention can be synthesized, for example, by the following two methods, Method A and Method B. <Method A> As shown in the following formula, a biuret derivative represented by general formula (2) is reacted with an acid halide represented by general formula (3) or an acid anhydride represented by general formula (4). (In the formula, R 1 , R 2 and R 3 are the same as above, R 5 is a chain or cyclic lower alkyl group or a phenyl group,
X represents a halogen atom. ) This reaction is usually carried out in water in the presence of an alkali. The chain or cyclic lower alkyl group represented by R 5 in the acid halide (3) and acid anhydride (4) used is the one represented by R 4 of the biuret compound of the present invention represented by general formula (1). Examples include the same as the chain or cyclic lower alkyl group. Examples of the halogen atom represented by X include chlorine, bromine, and iodine. Examples of the alkali used include inorganic bases such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, and organic bases such as triethylamine and pyridine. Biuret derivative (2), acid halide (3)
(or the acid anhydride (4)) and the alkali may be appropriately selected, but it is generally advantageous for the reaction to use equimolar amounts of each. As the reaction solvent, in addition to water, ethers such as diethyl ether, dioxane, and tetrahydrofuran, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene, and halogenoalkanes such as dichloromethane and dichloroethane can be used. Although the reaction temperature may be selected appropriately, the reaction generally proceeds at 0 to 20°C. In this way, the biuret compound of the present invention represented by general formula (1-a) can be obtained. <Method B> As shown in the following formula, a biuret derivative represented by general formula (2) and an isocyanate derivative represented by general formula (6) are reacted. (In the formula, R 1 , R 2 and R 3 have the same meanings as above, and R 5 represents a chain or cyclic lower alkyl group.) In the isocyanate derivative represented by the general formula (6), R 6 As the chain or cyclic lower alkyl group, there can be mentioned the same group as that represented by R 4 in the biuret compound of the present invention represented by the general formula (1). This reaction is usually carried out without a solvent or in a solvent. As the solvent, any of the various solvents other than water exemplified in Method A above can be used. Although this reaction proceeds satisfactorily even without a solvent, the reaction conditions can be relaxed by using a catalyst. As a catalyst, triethylamine,
Examples include bases such as pyridine. The ratio of biuret derivative (2) and isocyanate derivative (6) to be used can be selected as appropriate, but it is best to use equimolar amounts of each, and if a catalyst is used, the amount used can be the usual amount of catalyst. . Although the reaction temperature may be selected appropriately, the reaction generally proceeds smoothly by setting the reaction temperature to a range from room temperature to about the reflux temperature of the solvent. In this way, the biuret compound of the present invention represented by general formula (1-b) can be obtained. The biuret derivative (2) used as a starting material in the above <Method A> and <Method B> is, for example, a known compound described in JP-A No. 55-130911, or it can be prepared according to the method described in that publication. According to the research conducted by the present inventors, the biuret derivative (2) also has almost the same immunomodulatory effect as the biuret compound of the present invention, and can be used as a therapeutic agent for diseases such as rheumatism. It is useful. Representative examples of the biuret derivatives used as the above starting materials are shown in Table 1 below, together with their physical properties.
【表】
上記各方法により得られる本発明のビウレツト
化合物は、通常の分離手段、例えば抽出、カラム
クロマトグラフイー、再結晶等の手段により容易
に分離精製できる。
次に本発明の実施例を示す。尚各例における化
合物番号は、後記表２におけるそれを示すもので
ある。
実施例 １
水酸化ナトリウム0.11ｇ（2.5ミリモル）を水
20mlに溶解し、10℃以下で撹拌下、５−（ｐ−ハ
イドロキシフエニル）−１，３−ジメチルビウレ
ツト0.56ｇ（2.5ミリモル）を加えて溶かした。
次に同温度にて無水ノルマル−酪酸0.36ｇ（2.5
ミリモル）を加えた。同温度にて４時間撹拌後、
析出物を取し、水洗した。エタノールより再結
晶して融点117〜119℃の５−（ｐ−ノルマル−ブ
チリルオキシフエニル）−１，３−ジメチルビウ
レツト（化合物６）0.6ｇ（収率82％）を得た。
実施例 ２
５−（ｐ−ハイドロキシフエニル）−１，３−ジ
メチルビウレツト0.55ｇ（2.5ミリモル）、ノルマ
ルプロピルイソシアナート0.21ｇ（2.5ミリモル）
およびトリエチルアミン１滴を乾燥テトラヒドロ
フラン２ml中８時間還流した。次に溶媒を減圧下
留去し、酸渣はエタノールより再結晶して融点
154〜155℃の５−（ｐ−ノルマルプロピルカルバ
モイルオキシフエニル）−１，３−ジメチルビウ
レツト（化合物10）0.65ｇ（収率84％）を得た。
実施例 ３〜19
実施例１及び２と同様にして下記表２の化合物
を合成した。その物性値を表２に併記する。[Table] The biuret compound of the present invention obtained by each of the above methods can be easily separated and purified by conventional separation means such as extraction, column chromatography, recrystallization, etc. Next, examples of the present invention will be shown. The compound numbers in each example are shown in Table 2 below. Example 1 0.11 g (2.5 mmol) of sodium hydroxide was added to water.
The mixture was dissolved in 20 ml, and 0.56 g (2.5 mmol) of 5-(p-hydroxyphenyl)-1,3-dimethylbiuret was added and dissolved while stirring at 10°C or below.
Next, at the same temperature, 0.36 g (2.5
mmol) was added. After stirring at the same temperature for 4 hours,
The precipitate was collected and washed with water. Recrystallization from ethanol gave 0.6 g (yield: 82%) of 5-(p-n-butyryloxyphenyl)-1,3-dimethylbiuret (compound 6) having a melting point of 117-119°C. Example 2 5-(p-hydroxyphenyl)-1,3-dimethylbiuret 0.55 g (2.5 mmol), normal propyl isocyanate 0.21 g (2.5 mmol)
and 1 drop of triethylamine were refluxed for 8 hours in 2 ml of dry tetrahydrofuran. Next, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the acid residue was recrystallized from ethanol to obtain the melting point
0.65 g (yield: 84%) of 5-(p-n-n-propylcarbamoyloxyphenyl)-1,3-dimethylbiuret (compound 10) was obtained at 154-155°C. Examples 3 to 19 The compounds shown in Table 2 below were synthesized in the same manner as in Examples 1 and 2. The physical property values are also listed in Table 2.
【表】【table】
【表】【table】
Claims (1)
子又は低級アルキル基を、またR4は鎖状もしく
は環状の低級アルキル基、フエニル基又は鎖状も
しくは環状の低級アルキルアミノ基を示す。） で表わされるビウレツト化合物。[Claims] 1. General formula (In the formula, R 1 , R 2 and R 3 independently represent a hydrogen atom or a lower alkyl group, and R 4 represents a chain or cyclic lower alkyl group, a phenyl group, or a chain or cyclic lower alkylamino group. A biuret compound represented by
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6150482A JPS58177959A (en) | 1982-04-13 | 1982-04-13 | biuret compound |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6150482A JPS58177959A (en) | 1982-04-13 | 1982-04-13 | biuret compound |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS58177959A JPS58177959A (en) | 1983-10-18 |
| JPH0142263B2 true JPH0142263B2 (en) | 1989-09-11 |
Family
ID=13172986
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6150482A Granted JPS58177959A (en) | 1982-04-13 | 1982-04-13 | biuret compound |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS58177959A (en) |
-
1982
- 1982-04-13 JP JP6150482A patent/JPS58177959A/en active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS58177959A (en) | 1983-10-18 |
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