JPH0143746B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、新規なカルボスチリル誘導体の製造
法、更に詳しくは一般式 〔式中Ａは低級アルキレン基を示す。Ｂは基−
CO−を示す。Ｚは窒素原子を示す。〕で表わされ
るカルボスチル誘導体の製造法に関する。 本明細書における各基は具体的には以下の通り
である。 低級アルキル基…メチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、ペンチ
ル、ヘキシル基等。 ハロゲン原子…弗素、塩素、臭素及び沃素原
子。 低級アルコキシ基…メトキシ、エトキシ、プロ
ポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、tert−ブト
キシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ基等。 低級アルキレン基…メチレン、エチレン、トリ
メチレン、２−メチルトリメチレン、２，２−ジ
メチルトリメチレン、１−メチルトリメチレン、
メチルメチレン、エチルメチレン、テトラメチレ
ン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン基等。 フエニル環上に置換基としてハロゲン原子、低
級アルコキシ基又は低級アルキル基を１〜３個有
することのあるフエニル基…フエニル、２−クロ
ルフエニル、３−クロルフエニル、４−クロルフ
エニル、２−フルオロフエニル、３−フルオロフ
エニル、４−フルオロフエニル、２−ブロムフエ
ニル、３−ブロムフエニル、４−ブロムフエニ
ル、２−ヨードフエニル、４−ヨードフエニル、
３，５−ジクロルフエニル、２，６−ジクロルフ
エニル、３，４−ジクロルフエニル、３，４−ジ
フルオロフエニル、３，５−ジブロムフエニル、
３，４，５−トリクロルフエニル、２−メチルフ
エニル、３−メチルフエニル、４−メチルフエニ
ル、２−エチルフエニル、３−エチルフエニル、
４−エチルフエニル、３−イソプロピルフエニ
ル、４−ヘキシルフエニル、３，４−ジメチルフ
エニル、２，５−ジメチルフエニル、３，４，５
−トリメチルフエニル、２−メトキシフエニル、
３−メトキシフエニル、４−メトキシフエニル、
２−エトキシフエニル、３−エトキシフエニル、
４−エトキシフエニル、４−イソプロポキシフエ
ニル、４−ヘキシルオキシフエニル、３，４−ジ
メトキシフエニル、３，４−ジエトキシフエニ
ル、３，４，５−トリメトキシフエニル、２，５
−ジメトキシフエニル基等。 本発明で製造される上記一般式(1)で表わされる
カルボスチリル誘導体は、文献未載の新規化合物
である。該化合物は中枢神経抑制作用及び抗ヒス
タミン作用を有し、中枢神経抑制剤及び抗ヒスタ
ミン剤として有用である。より具体的には本発明
で得られる化合物は、中枢神経抑制剤として次の
特徴を有している。即ち該化合物は長期単独隔離
マウス闘争行動抑制効力が強く、従来この作用が
強いとされているジアゼパムに比し顕著なマウス
闘争行動抑制効果を示し、特に静穏薬、抗不安
薬、抗躁うつ病薬として優れている。また該化合
物は各種麻酔及び睡眠薬等の麻酔及び睡眠増強作
用が強く、上記のマウス闘争行動抑制効果が強い
ことも併せて前麻酔薬、睡眠導入薬としても優れ
ている。また該化合物は中枢神経抑制作用として
筋弛緩作用、眼瞼下垂作用、体温降下作用、自発
運動抑制作用、嗅球摘出ラツト（OBラツト）情
動過多抑制作用、抗メタンフエタミン作用、メタ
ンフエタミン群毒性低下作用、鎮痛作用、抗エピ
ネフリン作用等を有しているが、抗コリン作用、
心臓抑制作用及びカタレプシー誘発作用は極めて
弱い。従つて該化合物を有効成分とする中枢神経
抑制剤は、従来の中枢神経抑制剤の有する副作用
例えばのどの渇き、便秘、頻脈、パーキンソニズ
ム及び遅発性ジスキネーシア等を殆んど有さない
ものであり、例えば中枢性筋弛緩薬、睡眠導入
薬、手術前薬、抗分裂病薬、鎮静及び静穏薬、抗
不安薬、抗躁うつ病薬、解熱鎮痛薬、降圧薬等と
して有用である。また該化合物は生体内で薬物代
謝を受けやすいために、短時間作用型の中枢神経
抑制剤、特に睡眠導入薬及び手術前薬として有用
であると共に肝臓に対する副作用が極めて少ない
ものである。また本発明で得られる化合物は、抗
ヒスタミン剤として次の特徴を有している。即ち
抗ヒスタミン剤は、グツドマン・ギルマン 薬理
書〔上〕薬物治療の基礎と臨床 第781〜835頁、
廣川書店発行（1974年）、新応用薬理学 羽野壽
著、第307〜319頁、永井書店（1970）、新薬と臨
床、第20巻、第11号、第129〜133頁（1971）及び
基礎と臨床、第10巻、第10号、第17〜27頁
（1976）にも記載されている通り、アレルギーの
抗原抗体反応による結合型ヒスタミンの遊離を抑
制するのではなく、遊離した活性型ヒスタミンと
ヒスタミン受容体との結合を阻止（競合的拮抗）
して抗ヒスタミン作用を発現する。それ故本発明
で得られる化合物を含有する抗ヒスタミン剤はヒ
スタミンとヒスタミン受容体との結合に起因する
種々の疾病、例えばくしやみ、鼻汁、目と鼻と喉
のかゆみなどの呼吸気道のアレルギー症状、枯草
熱、花粉症、急性ジンマシン（かゆみ、浮腫、発
赤等）、血管浮腫、痒症、アトピー性皮膚炎、
昆虫の刺傷、ウルシかぶれなどの接触性皮膚炎、
血清病の際のジンマシンや浮腫性障害、アレルギ
ー性鼻炎、アレルギー性結膜炎や角膜炎等のアレ
ルギー性疾患の治療薬または予防薬として有効で
ある。また本発明で得られる化合物を含有する抗
ヒスタミン剤はヒスタミン以外のオータコイド類
が重要な役割を果たしていると思われる全身アナ
フイラキシーを治療する際に補助薬として用いら
れる。さらに本発明で得られる化合物を含有する
抗ヒスタミン剤は胃の酸分泌能を測定するための
診断薬としても使用される。 本発明の方法によれば、上記一般式(1)で表わさ
れるカルボスチリル誘導体を高収率且つ高純度で
製造し得る。 本発明において出発原料として用いられる一般
式(2)のベンゼン誘導体は以下に示す方法により製
造される。 反応行程式−１ 〔式中X¹はハロゲン原子を示す。Ｒ、Ｘ及びＡ
は前記に同じ。〕 化合物６と化合物７又は８との反応は、一般に
フリーデル−クラフツ反応と呼ばれるものであ
り、この反応は溶媒中ルイス酸の存在下に行なわ
れる。この際使用される溶媒としてはこの種の反
応に通常使用されるものが有利に用いられ、二硫
化炭素、ニトロベンゼン、クロルベンゼン、ジク
ロルメタン、ジクロルエタン、トリクロルエタ
ン、テトラクロルエタン等が例示される。更にル
イス酸も従来使用されているものが好適に用いら
れ、例えば塩化アルミニウム、塩化亜鉛、塩化
鉄、塩化錫、三臭化硼素、三弗化硼素、濃硫酸等
が使用され得る。ルイス酸の使用量は適宜に決定
すれば良いが、通常化合物６に対して２〜６倍モ
ル程度、好ましくは３〜４倍モル程度が用いられ
る。化合物７又は８の使用量は、化合物６に対し
通常少なくとも等モル量程度、好ましくは等モル
量〜２倍モル量が用いられる。反応温度は適宜選
択されるが通−50〜120℃程度、好ましくは０℃
〜70℃程度とするのがよい。反応時間は原料、触
媒、反応温度等により異なり一概には言えない
が、通常0.5〜24時間程度にて反応は終了する。 化合物９のニトロ化反応は、通常の芳臭族化合
物のニトロ化反応条件下で例えば無溶媒もしくは
適当な不活性溶媒中ニトロ化剤を用いて行なわれ
る。不活性溶媒としては例えば酢酸、無水酢酸、
濃硫酸等を、またニトロ化剤としては例えば発煙
硝酸、濃硝酸、混酸（硫酸、発煙硫酸、リン酸又
は無水酢酸と硝酸）、硝酸カリウム、硝酸ナトリ
ウム等のアルカリ金属硝酸塩と硫酸等を夫々例示
できる。上記ニトロ化剤の使用量は、原料化合物
に対し等モル以上通常過剰量とすればよく、反応
は有利には−30℃〜室温付近にて５分〜４時間で
実施される。 本発明では、まず一般式(2)のベンゼン誘導体を
還元及び閉環して一般式(3)のカルボスチリル誘導
体とする。この反応は、適当な溶媒中接触還元
触媒を用いて還元するか、又は適当な不活性溶
媒中、金属もしくは金属塩と酸又は金属もしくは
金属塩とアルカリ金属水酸化物、硫化物、アンモ
ニウム塩等との混合物等を還元剤として用いて還
元することにより行なわれる。の接触還元を用
いる場合、使用される溶媒としては、例えば水、
酢酸、メタノール、エタノール、イソプロパノー
ル等のアルコール類、ヘキサン、シクロヘキサン
等の炭化水素類、ジエチレングリコールジメチル
エーテル、ジオキサン、THF、ジエチルエーテ
ル等のエーテル類、酢酸エチル、酢酸メチル等の
エステル類、DMF等の非プロトン性極性溶媒等
が挙げられる。使用される接触還元触媒として
は、例えばパラジウム、パラジウム−黒、パラジ
ウム−炭素、白金、酸化白金、亜クロム酸銅、ラ
ネ−ニツケル等が用いられる。触媒の使用量とし
ては、化合物２に対して0.02〜1.00倍重量用いる
のがよい。該反応は、−20〜100℃、好ましくは０
〜50℃、水素圧は１〜10気圧にて一般に0.5〜10
時間程度で終了する。またの方法を用いる場
合、鉄、亜鉛、錫もしくは塩化第一錫と塩酸、硫
酸等の鉱酸、又は鉄、硫酸第一鉄、亜鉛もしくは
錫と水酸化ナトリウム等のアルカリ金属水酸化
物、硫化アンモニウム等の硫化物、アンモニア
水、塩化アンモニウム等のアンモニウム塩との混
合物を還元剤として使用される。使用される不活
性溶媒としては、水、酢酸、メタノール、エタノ
ール、ジオキサン等を例示できる。上記還元反応
の条件としては用いられる還元剤によつて適宜選
択すればよく、通常−50〜100℃において反応は
進行し、0.5〜10時間程度で反応は終了する。例
えば塩化第一錫と塩酸とを還元剤として用いる場
合有利には−20〜50℃付近にて反応を行なうのが
よい。還元剤の使用量としては、原料化合物に対
して少なくとも等モル量、通常は等モル〜３倍モ
ル量用いるのがよい。上記反応においては、一般
式(2)の化合物がまず還元剤によりニトロ基がアミ
ノ基に変換されて一般式 〔式中Ｒ、Ｘ、Ａ及びＢは前記に同じ。〕で表わ
されるベンゼン誘導体が生成し、次いでこの化合
物が閉環されて一般式(3)のカルボスチリル誘導体
が生成するものと考えられる。また化合物２を還
元するに当り、上記の場合にはカルボニル基は
変化を受けないが、の場合にはカルボニル基は
メチル基に変換される場合がある。しかし反応条
件を適当に選択することによりカルボニル基をそ
のまま維持することも勿論可能である。 一般式(3)で表わされるカルボスチリル誘導体と
一般式(4)の化合物との反応は、無溶媒で又は通常
の不活性溶媒中で、室温〜200℃程度、好ましく
は室温〜120℃の温度条件下、数時間〜24時間程
度で完結する。不活性溶媒としては、例えばジオ
キサン、THF、エチレングリコールジメチルエ
ーテル、ジエチルエーテル等のエーテル類、ベン
ゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素
類、メタノール、エタノール、イソプロパノール
等の低級アルコール類、DMF、DMSO、ヘキサ
メチルリン酸トリアミド、アセトン、アセトニト
リル等の極性溶剤を使用できる。上記反応はより
有利には塩基性化合物を脱酸剤として用いて行な
われる。該塩基性化合物としては、例えば炭酸カ
リウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭
酸水素ナトリウム、ナトリウムアミド、水素化ナ
トリウム、トリエチルアミン、トリプロピルアミ
ン、ピリジン、キノリン等の第三級アミン類等を
例示できる。また上記反応は、必要に応じ反応促
進剤として、沃化カリウム、沃化ナトリウム等の
沃化アルカリ金属化合物又はヘキサメチルリン酸
トリアミドを添加して行ない得る。上記反応にお
ける化合物３と化合物４との使用割合は、特に限
定されず広い範囲内で適宜選択されるが、通常前
者に対し後者を等モル〜過剰量好ましくは等モル
〜５倍モル、より好ましくは１〜1.2倍モルとす
るのがよい。 一般式(2)のベンゼン誘導体と一般式(4)の化合物
との反応は、前記一般式(3)のカルボスチリル誘導
体と一般式(4)の化合物との反応と同様の反応条件
下に行なうことができる。 一般式(5)のベンゼン誘導体の還元及び閉環は、
前記一般式(2)のベンゼン誘導体の還元及び閉環と
同様にして行なわれる。この場合においても、一
般式(5)の化合物がまず還元剤によりニトロ基がア
ミノ基に変換されて一般式 〔式中Ｒ、R²、Ｘ、Ａ及びＢは前記に同じ。〕で
表わされるベンゼン誘導体が生成し、次いでこの
化合物が閉環されて一般式(1)のカルボスチリル誘
導体が生成するものと考えられる。 本発明の一般式(1)で表わされるカルボスチリル
誘導体は、医薬的に許容される酸を作用させるこ
とにより容易に酸付加塩とすることができる。該
酸としては例えば、塩酸、硫酸、リン酸、臭化水
素酸等の無機酸、シユウ酸、マレイン酸、フマー
ル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸等
の有機酸を挙げることができる。 また本発明の一般式(1)で表わされるカルボスチ
リル誘導体のうち酸性基を有する化合物は、医薬
的に許容される塩基性化合物を作用させることに
より容易に塩を形成させることができる。該塩基
性化合物としては例えば水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸水素カリウム等を挙げることができる。 斯くして得られる各々の行程での目的化合物
は、通常の分離手段により容易に単離精製するこ
とができる。該分離手段としては、例えば溶媒抽
出法、稀釈法、再結晶法、カラムクロマトグラフ
イー、プレパラデイブ薄層クロマトグラフイー等
を例示できる。 尚本発明は光学異性体も当然に包含するもので
ある。 一般式(1)の化合物及びその塩は、之を抗ヒスタ
ミン剤及び中枢神経抑制剤として用いるに当り、
通常製剤的担体と共に製剤組成物の形態とされ
る。担体としては使用形態に応じた薬剤を調製す
るのに通常使用される充填剤、増量剤、結合剤、
付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の希釈剤
あるいは賦形剤を例示できる。 抗ヒスタミン剤及び中枢神経抑制剤の投与単位
形態としては各種の形態を治療目的に応じて選択
でき、その代表的なものとして錠剤、丸剤、散
剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、
坐剤、注射剤（液剤、懸濁剤等）、軟膏剤等を例
示できる。錠剤の形態に成形するに際しては、担
体としてこの分野で従来公知のものを広く使用で
き、例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ
糖液、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリ
ン、結晶セルロース、ケイ酸等の賦形剤、水、エ
タノール、プロパノール、単シロツプ、ブドウ
糖、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチ
ルセルロース、セラツク、メチルセルロース、リ
ン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の結合
剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カン
テン末、ラミナリア末、炭酸水素ナトリウム、炭
酸カルシウム、ツウイン、ラウリル硫酸ナトリウ
ム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳
糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン、カカオバダ
ー、水素添加油等の崩壊抑制剤、第四級アンモニ
ウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進
剤、グリセリン、デンプン等の保湿剤、デンプ
ン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状
ケイ酸等の吸着剤、精製タルク、ステアリン酸
塩、ホウ酸末、マクロゴール、固体ポリエチレン
グリコール等の滑沢剤等を例示できる。丸剤の形
態に成形するに際しては、担体としてこの分野で
従来公知のものを広く使用でき、例えばブドウ
糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カ
オリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム末、ト
ラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤、
ラミナリア、カンテン等の崩壊剤等を例示でき
る。更に錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠
剤例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、脹溶被錠、フ
イルムコーテイング錠あるいは二重錠、多層錠と
することができる。坐剤の形態に成形するに際し
ては、担体として従来公知のものを広く使用で
き、例えばポリエチレングリコール、カカオ脂、
高級アルコール、高級アルコールのエステル類、
ゼラチン、半合成グリセライド等を挙げることが
できる。注射剤として調製される場合には液剤及
び懸濁剤は殺菌され且つ血液と等張であるのが好
ましく、これら液剤、乳剤及び懸濁剤の形態に成
形するのに際しては、希釈剤としてこの分野に於
いて慣用されているものをすべて使用でき、例え
ば水、エチルアルコール、プロピレングリコー
ル、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリ
オキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ
エチレンソルビツト、ソルビタンエステル等を挙
げることができる。なおこの場合等張性の溶液を
調製するに充分な量の食塩、ブドウ糖あるいはグ
リセリンを治療剤中に含有せしめてもよく、た通
常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤、保存剤等を
更に必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味
剤、甘味剤等や他の医薬品を該治療剤中に含有せ
しめてもよい。ペースト、クリーム及びゲルの形
態に成形するに際しては、希釈剤としてこの分野
で従来公知のものを広く使用でき、例えば白色ワ
セリン、パラフイン、グリセリン、セルロース誘
導体、ポリエチレングリコール、シリコン、ベン
トナイト等を例示できる。 抗ヒスタミン剤及び中枢神経抑制剤中に含有さ
せるべき一般式(1)の化合物又はその塩の量は特に
限定されず広範囲に適宜選択されるが、通常全組
成物中１〜70重量％とするのがよい。 また上記抗ヒスタミン剤及び中枢神経抑制剤
は、その使用に際し特に制限はなく各種形態に応
じた方法で投与される。例えば錠剤、丸剤、液
剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤の場合
には経口投与され、注射剤の場合には単独である
いはブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混合し
て静脈内投与され、さらに必要に応じて単独で筋
肉内、皮内、皮下若しくは腹腔内投与され、坐剤
の場合には直腸内投与され、また軟膏剤の場合に
は塗布される。 本発明の抗ヒスタミン剤及び中枢神経抑制剤と
しての投与量は使用目的、症状等により適宜選択
され、通常一般式(1)の化合物又はその塩を１日当
り40μｇ〜２mg／Kg・day程度含有する製剤組成
物を３〜４回に分けて投与すればよい。 薬理試験結果、参考例、実施例及び製剤例を以
下に挙げる。 薬理試験 メタンフエタミン、Ｌ−ドーパより誘発される
マウスのジヤンピング行動に対する抑制作用一昼
夜絶食させた体重17〜25ｇのddy系雄性マウスを
用いる。一群６匹とする。供試化合物を経口投与
し、40分後にメタンフエタミン４mg／Kgを腹腔内
投与し、さらにメタンフエタミン投与15分後にＬ
−ドーパ400mg／Kgを腹腔内投与する。Ｌ−ドー
パ投与後60分間のマウスのジヤンピング回数を測
定する。マウスは１匹づつ２のガラス製ビーカ
ーに入れて測定し、Ｌ−ドーパ投与後１時間のジ
ヤンピング回数が10回以下のものを抑制陽性と
し、それ以上の回数のものを陰性とする。一群６
匹のうち３匹が陽性になり得る供試化合物の有効
投与量（ED₅₀値）を算出する。尚生理食塩水投
与群についての１時間のジヤンピング回数は150
〜200回である。〔H.Lal、F.C.colpaert and P.
Laduron、European J.Pharm.、30、113〜116
（1975）参照〕 供試化合物 化合物１７−〔１−オキソ−３−（４−フエニル−
１−ピペラジニル）プロピル〕−３，
４−ジヒドロカルボスチリル 化合物２７−｛１−オキソ−〔４−（２，３−ジメ
チルフエニル−１−ピペラジニル）ブ
チル）−３，４−ジヒドロカルボスチ
リル 化合物３７−｛３−〔４−（２−エトキシフエニル）
−１−ピペラジニル〕−１−オキソプ
ロピル｝−３，４−ジヒドロカルボス
チリル 化合物４６−〔α−（４−フエニル−１−ピペラジ
ニル）プロピオニル〕−３，４−ジヒ
ドロカルボスチリル（特開昭54−
16478号公報の実施例11に開示されて
いる化合物） 化合物５１−メチル−６−〔３−（４−メチルピペ
ラジン−１−イル）−２−メチルプロ
ピオニル〕−１，２，３，４−テトラ
ヒドロキノリン−２−オン（特開昭55
−83749号公報の第375頁左下欄第４番
目に開示されている化合物）

【表】 参考例 １ メチル ３−フエニルプロピオネート（100ｇ）
及び４−クロルブチリルクロライド84ｇをジクロ
ルメタン450mlに加え、氷冷撹拌下、無水塩化ア
ルミニウム250ｇを少しずつ加える。添加終了後
反応混合物を室温にて１夜撹拌する。反応混合物
を氷水に注ぎ込み、ジクロルメタンで抽出する。
ジクロルメタン抽出液を無水硫酸ナトリウム乾燥
後、減圧下溶媒を留去してエーテル−石油エーテ
ルより再結晶してメチル ３−〔４−（４−クロル
−１−オキソブチル）フエニル〕プロピオネート
を得る。収量164ｇ、mp45〜46℃、淡黄色プリズ
ム状晶 NMR（CDCl₃）δ^TMS _PPM2.17（ｍ、2H、CH₂） 2.62（ｍ、2H、CH₂）、2.97（ｍ、2H、
CH₂） 3.11（ｔ、6Hz、2H、CH₂）、 3.61（ｔ、6Hz、2H、CH₂）、 3.61（ｓ、3H、OMe）、7.24（ｄ、8Hz、
2H、Hb） 7.84（ｄ、8Hz、2H、Ha） 参考例 ２ メチル ３−フエニルプロピオネート30ｇ、３
−クロルプロピオニルクロライド24ｇ、ジクロル
メタン140ml及び塩化アルミニウム75ｇを参考例
１と同様に処理して油状のメチル ３−〔４−（３
−クロル−１−オキソプロピル）フエニル〕プロ
ピオネート51.8ｇを得る。 NMR（CDCl₃）δ^TMS _PPM2.67（ｍ、2H、CH₂） 2.99（ｍ、2H、CH₂）、3.40（ｔ、6Hz、
2H、CH₂） 3.66（ｓ、3H、OMe）、3.88（ｔ、6Hz、
2H、CH₂） 7.29（ｄ、8Hz、2H、Hb）、 7.88 （ｄ、8Hz、2H、Ha） 参考例 ３ 硝酸630ml及び濃硫酸５の混液を−20℃に冷
却撹拌下、メチル３−〔４−（４−クロル−１−オ
キソブチル）フエニル〕プロピオネート164ｇを
加える。反応液を−20〜−10℃にて１時間撹拌し
た後、氷水に注ぎ込み、ジクロルメタンで抽出す
る。ジクロルメタン抽出液を無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、減圧下溶媒を留去して、油状のメチル
３−〔４−（４−クロル−１−オキソブチル）−
２−ニトロフエニル〕プロピオネートを得る。収
量174ｇ NMR（CDCl₃）δ^TMS _PPM2.24（ｍ、2H、CH₂） 2.72（ｍ、2H、CH₂）、3.22（ｍ、2H、
CH₂） 3.39（ｔ、6Hz、2H、CH₂）、 3.67（ｔ、6Hz、2H、CH₂） 3.67（ｓ、3H、OMe） 7.53（ｄ、8Hz、1H、Hb） 8.08（ｄ−ｄ、8Hz、1.5Hz、1H、Ha） 8.43（ｄ、1.5Hz、1H、Hc） 参考例 ４ メチル ３−〔４−（３−クロル−１−オキソプ
ロピル）フエニル〕プロピオネート10ｇを濃硫酸
164ｇに溶解し、−30℃に冷却下撹拌しながら濃硫
酸73ｇ及び硝酸（比重1.42）61ｇの混液を滴下し
た。滴下終了後−10〜−15℃で30分間撹拌した
後、氷水へ注ぎジクロルメタンで抽出し、ジクロ
ルメタン抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、
減圧下溶媒を留去して油状のメチル ３−〔４−
（３−クロル−１−オキソプロピル）−２−ニトロ
フエニル〕プロピオネートを得る。収量9.0ｇ NMR（CDCl₃）δ^TMS _PPM2.72（ｍ、2H、CH₂） 3.27（ｍ、2H、CH₂）、3.48（ｔ、6Hz、
2H、CH₂） 3.65（ｓ、3H、OMe） 3.90（ｔ、6Hz、2H、CH₂） 7.56（ｄ、8Hz、1H、Hb） 8.08（ｄ−ｄ、8Hz、1.5Hz、1H、Ha） 8.47（ｄ、1.5Hz、1H、Hc） 参考例 ５ メチル ３−〔４−（３−クロロ−１−オキソプ
ロピル）−２−ニトロフエニル〕プロピオネート
３ｇ及びNaI 1.8ｇをアセトン50mlに懸濁し、１
時間還流後冷却する。氷冷下４−フエニルピペラ
ジン1.7ｇ及びトリエチルアミン1.3ｇを加え20〜
30℃にて30分間撹拌した。濃塩酸を加えた後減圧
乾固しジクロロメタン及び水を加えジクロロメタ
ンにて抽出する。ジクロロメタン層を減圧乾固し
残渣をエタノール−水から再結晶してメチル ３
−｛４−〔３−（４−フエニル−１−ピペラジニル）
−１−オキソプロピル〕−２−ニトロフエニル｝
プロピオネート・塩酸塩を3.3ｇ得る。無色針状
晶、mp164〜165℃ 実施例 １ (a) 濃塩酸60ml及びSnCl₂・2H₂O 46ｇの混液に
水冷撹拌下、メチル ３−〔４−（３−クロル−
１−オキソプロピル）−２−ニトロフエニル〕
プロピオネート20ｇを加えた後、室温にて撹拌
下２時間反応させる。反応液をクロロホルム−
メタノール混液で抽出する。抽出層を無水硫酸
ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、残渣をエ
タノールから再結晶して無色針状晶の７−（３
−クロル−１−オキソプロピル）−３，４−ジ
ヒドロカルボスチリルを得る。収量15.6ｇ、
mp153〜154℃ (b) 上記(a)で製造された化合物３ｇ及びNaI3ｇ
をジメチルホルムアミド20mlに加えアルゴン気
流下40〜50℃にて１時間撹拌する。次いで反応
液に１−フエニルピペラジン2.1ｇ及びトリエ
チルアミン1.5ｇをジメチルホルムアミド５ml
に加えた溶液を加えた後、１時間同温度にて撹
拌する。減圧下溶媒を留去し、残渣に重そう水
を加えた後、クロロホルムで抽出する。クロロ
ホルム層の溶媒を減圧下留去後、残渣をエタノ
ールから再結晶して無色針状晶の７−〔３−（４
−フエニル−１−ピペラジニル）−１−オキソ
プロピル〕−３，４−ジヒドロカルボスチリル
を得る。収量3.8ｇ、mp195〜196℃（分解） 実施例１と同様にして下記の化合物を得る。尚
収率は行程(a)及び(b)の全収率を示す。 ７−｛３−〔４−（２−エトキシフエニル）ピペ
ラジニル〕−１−オキソ−プロピル｝−３，４−ジ
ヒドロカルボスチリル・塩酸塩 無色針状晶（エタノール−水より再結晶） mp217〜218℃（分解） 収率69％ ７−｛３−〔４−（３−クロルフエニル）−１−ピ
ペラジニル〕−１−オキソプロピル｝−３，４−ジ
ヒドロカルボスチリル 無色針状晶（エタノール） mp153〜154℃ 収率73％ 実施例 ２ (a) 濃塩酸520ml及びSnCl₂・2H₂O174ｇの混液
に氷冷撹拌下、メチル ３−〔４−（４−クロル
−１−オキソブチル）−２−ニトロフエニル〕
プロピオネート174ｇを加える。次いで反応液
を室温にて２時間撹拌した後、クロロホルム−
メタノールで抽出する。抽出層を無水硫酸ナト
リウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、残渣を
エタノールから再結晶して、無色板状晶の７−
（４−クロル−１−オキソブチル）−３，４−ジ
ヒドロカルボスチリルを得る。収量45ｇ、
mp156〜157℃ (b) 上記で得られた化合物５ｇ及びNaI5ｇをジ
メチルホルムアミド30mlに加えアルゴン気流下
70℃にて３時間撹拌する。次いで１−フエニル
ピペラジン3.3ｇ及びトリエチルアミン2.4ｇを
加えた後、同温度にて１時間撹拌する。次いで
減圧下溶媒を留去後、残渣に重そう水を加えた
後、ジクロルメタンで抽出する。ジクロルメタ
ン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶
媒を留去する。残渣を濃塩酸及びエタノールに
溶解し、減圧下溶媒を留去する。得られた残渣
をエタノール−水より再結晶して淡褐色針状晶
の７−〔４−（４−フエニル−１−ピペラジニ
ル）−１−オキソブチル〕−３，４−ジヒドロカ
ルボスチリル・塩酸塩を得る。収量5.8ｇ、
mp251〜252℃（分解） 実施例２の(a)及び(b)と同様にして下記の化合物
を得る。尚収率は行程(a)及び(b)の全収率を示す。 ７−｛４−〔４−（２−エトキシフエニル）ピペ
ラジニル〕−１−オキソ−ブチル｝−３，４−ジヒ
ドロカルボスチリル・塩酸塩 無色針状晶（エタノール−水より再結晶） mp219〜220℃（分解） 収率71％ ７−｛４−〔４−（２，３−ジメチルフエニル）
ピペラジニル〕−１−オキソ−ブチル｝−３，４−
ジヒドロカルボスチリル 淡褐色粉末状晶（エタノールより再結晶） mp178〜179℃ 収率68％ ７−｛４−〔４−（３−クロルフエニル）−１−ピ
ペラジニル〕−１−オキソブチル｝−３，４−ジヒ
ドロカルボスチリル・塩酸塩水和物 無色針状晶（エタノール−水） mp252〜253℃（分解） 収率74％ 実施例 ３ メチル ３−｛４−〔３−（４−フエニル−１−
ピペラジニル）−１−オキソプロピル〕−２−ニト
ロフエニル｝プロピオネート塩酸塩30ｇを氷冷撹
拌下濃塩酸60ml及びSnCl₂・2H₂O46ｇの混液に
加えた後、次いで室温にて撹拌下２時間反応させ
る。反応液をクロロホルム−メタノール混液で抽
出する。抽出層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、
溶媒を留去する。クロマトグラフイーで精製して
エタノールより再結晶して、無色針状晶の７−
｛４−〔３−（４−フエニル−１−ピペラジニル）−
１−オキソプロピル〕−３，４−ジヒドロカルボ
スチリル24.9ｇを得る。mp195〜196℃（分解） 実施例３と同様にして下記の化合物を得る。 ７−｛４−〔４−（２−エトキシフエニル）ピペ
ラジニル〕−１−オキソ−ブチル｝−３，４−ジヒ
ドロカルボスチリル・塩酸塩 無色針状晶（エタノール−水より再結晶） mp219〜220℃（分解） 収率85％ ７−｛４−〔４−（２，３−ジメチルフエニル）
ピペラジニル〕−１−オキソ−ブチル｝−３，４−
ジヒドロカルボスチリル 淡褐色粉末状晶（エタノールより再結晶） mp178〜179℃ 収率82％ ７−｛３−〔４−（２−エトキシフエニル）ピペ
ラジニル〕−１−オキソ−プロピル｝−３，４−ジ
ヒドロカルボスチリル塩酸塩 無色針状晶（エタノール−水より再結晶） mp217〜218℃（分解） 収率86％ ７−〔４−（４−フエニルピペラジニル）−１−
オキソブチル〕−３，４−ジヒドロカルボスチリ
ル塩酸塩 淡褐色針状晶（エタノール−水より再結晶） mp251〜252℃（分解） 収率87％ ７−｛４−〔４−（３−クロルフエニル）−１−ピ
ペラジニル〕−１−オキソブチル｝−３，４−ジヒ
ドロカルボスチリル・塩酸塩・水和物 無色針状晶（エタノール−水） mp252〜253℃（分解） 収率83％ ７−｛３−〔４−（３−クロルフエニル）−１−ピ
ペラジニル〕−１−オキソプロピル｝−３，４−ジ
ヒドロカルボスチリル 無色針状晶（エタノール） mp153〜154℃ 収率85％ 製剤例 １ ６−｛１−オキソ−３−（４−フエニル−１−ピ
ペラジニル）プロピル〕−３，４−ジヒドロカ
ルボスチリル 10mg コンスターチ 127mg マグネシウムステアレート 18mg ラクトース 45mg 計 200mg 常法により１錠中上記組成物の錠剤を製造す
る。 製剤例 ２ ６−｛１−オキソ−４−〔４−（２，３−ジメチ
ルフエニル）−１−ピペラジニル〕ブチル｝−
３，４−ジヒドロカルボスチリル ５mg コンスターチ 132mg マグネシウムステアレート 18mg ラクトース 45mg 計 200mg 常法により１錠中上記組成物の錠剤を製造す
る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中Ｒは水素原子又は低級アルキル基を示す。
   Ｘはハロゲン原子を示す。Ａは低級アルキレン基
   を示す。Ｂは基−CO−を示す。〕 で表わされるベンゼン誘導体を還元及び閉環して
   一般式 〔式中Ｘ、Ａ及びＢは前記に同じ。〕 で表わされるカルボスチリル誘導体とし、次いで
   これを一般式 〔式中R²はフエニル環上に置換基としてハロゲ
   ン原子、低級アルコキシ基又は低級アルキル基を
   １〜３個有することのあるフエニル基を示す。Ｚ
   は窒素原子を示す。〕 で表わされる化合物を反応させることを特徴とす
   る一般式 〔式中Ａ、Ｂ、R²及びＺは前記に同じ。〕 で表わされるカルボスチリル誘導体の製造法。 ２ 一般式 〔式中Ｒは水素原子又は低級アルキル基を示す。
   Ｘはハロゲン原子を示す。Ａは低級アルキレン基
   を示す。Ｂは基−CO−を示す。〕 で表わされるベンゼン誘導体に一般式 〔式中R²はフエニル環上に置換基としてハロゲ
   ン原子、低級アルコキシ基又は低級アルキル基を
   １〜３個有することのあるフエニル基を示す。Ｚ
   は窒素原子を示す。〕 で表わされる化合物を反応させて一般式 〔式中Ｒ、Ａ、Ｂ、R²及びＺは前記に同じ。〕 で表わされるベンゼン誘導体とし、次いでこれを
   還元及び閉環させることを特徴とする一般式 〔式中Ａ、Ｂ、R²及びＺは前記に同じ。〕 で表わされるカルボスチリル誘導体の製造法。