JPH0144176B2 - - Google Patents
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- JPH0144176B2 JPH0144176B2 JP61299806A JP29980686A JPH0144176B2 JP H0144176 B2 JPH0144176 B2 JP H0144176B2 JP 61299806 A JP61299806 A JP 61299806A JP 29980686 A JP29980686 A JP 29980686A JP H0144176 B2 JPH0144176 B2 JP H0144176B2
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
- C07C211/29—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
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- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は抑うつ状態の治療に有用なＮ，Ｎ−ジ
メチル−１−〔１−（４−クロロフエニル）シクロ
ブチル〕−３−メチルブチルアミン塩酸塩に関す
る。 英国特許第2098602号明細書には、上記化合物
の製造に適する製造法が記載されている。本発明
者等の研究により、上記特許明細書に記載の方法
により製造されたＮ，Ｎ−ジメチル−１−〔１−
（４−クロロフエニル）シクロブチル〕−３−メチ
ルブチルアミン塩酸塩の種々の試料においては、
その中に含まれる水量に変動があり、そしてそれ
ら試料が吸湿性であることが判明した。吸湿性材
料の取扱いには本来困難を伴なうため、吸湿性物
質を医薬品調製に用いるのは望ましくない。薬剤
の調製においては、一貫した重量の活性成分を、
各投薬形に求めることが絶対必要であり、環境か
ら水を吸収する活性成分の場合には、このような
一貫性を達成することは困難である。Ｎ，Ｎ−ジ
メチル−１−〔１−（４−クロロフエニル）シクロ
ブチル〕−３−メチルブチルアミン塩酸塩を一水
和物の形にすると、カプセル、錠剤、および他の
薬剤投与形の調製に適した非吸湿性生成物が得ら
れることをここに見出した。それ故に、本発明は
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−〔１−（４−クロロフエニ
ル）シクロブチル〕−３−メチルブチルアミン塩
酸塩一水和物、その製造法、それを含む医薬品組
成物、これら医薬品組成物の抑うつ状態治療への
使用に関する。 Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−〔１−（４−クロロフエ
ニル）シクロブチル〕−３−メチルブチルアミン
塩酸塩一水和物は、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−〔１
−（４−クロロフエニル）シクロブチル〕−３−メ
チルブチルアミン塩酸塩を水からなる、あるいは
水を含有する媒質と接触させることにより調製で
きる。特に適当な方法においては、Ｎ，Ｎ−ジメ
チル−１−〔１−（４−クロロフエニル）シクロブ
チル〕−３−メチルブチルアミン塩酸塩を水から、
あるいは水を含む媒質から再結晶することにより
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−〔１−（４−クロロフエニ
ル）シクロブチル〕−３−メチルブチルアミン塩
酸塩一水和物がつくられる。この含水媒質は、水
と水非混和性溶媒（例えば、トルエン、キシレ
ン、またはシクロヘキサン）との混合物、あるい
は水と水混和性溶媒（例えば、アセトン、プロパ
ン−２−オール、工業用変性アルコール、２−エ
トキシエタノール、テトラヒドロフラン、１，４
−ジオキサン、酢酸メチル、または１，２−ジメ
トキシエタン）との混合物でよい。Ｎ，Ｎ−ジメ
チル−１−〔１−（４−クロロフエニル）シクロブ
チル〕−３−メチルブチルアミン塩酸塩一水和物
を製造するための別法には、(イ)固体Ｎ，Ｎ−ジメ
チル−１−〔１−（４−クロロフエニル）シクロブ
チル〕−３−メチルブチルアミン塩酸塩を、なる
べくは微粉砕形で、水蒸気からなる、あるいは水
蒸気を含む気体媒質と接触させる方法、あるいは
(ロ)Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−〔１−（４−クロロフエ
ニル）シクロブチル〕−３−メチルブチルアミン
塩酸塩を水中に、あるいは含水媒質中に懸濁する
方法がある。 Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−〔１−（４−クロロフエ
ニル）シクロブチル〕−３−メチルブチルアミン
塩酸塩一水和物は、またＮ，Ｎ−ジメチル−１−
〔１−（４−クロロフエニル）シクロブチル〕−３
−メチルブチルアミンを、塩酸または塩酸を含有
する溶媒（例えば、アセトンまたはエタノール）
で処理することによつても調製できる。 本発明は、治療上有効な量のＮ，Ｎ−ジメチル
−１−〔１−（４−クロロフエニル）シクロブチ
ル〕−３−メチルブチルアミン塩酸塩一水和物を
製薬上容認しうる希釈剤または担体と組み合わせ
て含有する、抑うつ状態の治療に使用する医薬品
組成物を包含する。これら医薬品組成物は、経
口、直腸、非経口または局所投与用に、公知のい
ずれの形態をもとりうる。これら組成物の使用に
適した製薬上容認しうる希釈剤および担体は、調
剤の分野でよく知られている。特に好適な医薬品
組成物は経口用に意図された錠剤またはカプセル
である。各錠剤またはカプセルは、0.5から25、
好ましくは１から12.5ミリグラムのＮ，Ｎ−ジメ
チル−１−〔１−（４−クロロフエニル）シクロブ
チル〕−３−メチルブチルアミン塩酸塩一水和物
を含有する。 本発明に係る医薬品組成物は、ヒトの抑うつ状
態の治療に使用できる。このような治療において
は、トータルで0.5から150、好ましくは１から50
ミリグラムのＮ，Ｎ−ジメチル−１−〔１−（４−
クロロフエニル）シクロブチル〕−３−メチルブ
チルアミン塩酸塩一水和物を、毎日１回またはそ
れ以上に分けた用量で投薬する。 以下に本発明について、実施例に基づきＮ，Ｎ
−ジメチル−１−〔１−（４−クロロフエニル）シ
クロブチル〕−３−メチルブチルアミン塩酸塩一
水和物の製造を説明する。本発明者等は、英国特
許第2098602号明細書に記載の方法により製造さ
れる、以下の例１から例11および例14から例16の
出発原料として使用されるＮ，Ｎ−ジメチル−１
−〔１−（４−クロロフエニル）シクロブチル〕−
３−メチルブチルアミン塩酸塩が、吸湿性であ
り、不定量の、しかし１モル相当量より少ない水
を含み得ることを見出した。 以下の例の生成物は、十分な元素分析値（Ｃ，
Ｈ，Ｎ，Cl）と含水量の十分な分析値とにより特
徴づけられた。 通常の実験室の装置を使用して、Ｎ，Ｎ−ジメ
チル−１−〔１−（４−クロロフエニル）シクロブ
チル〕−３−メチルブチルアミン塩酸塩一水和物
の融点測定を試みたところ、試料は温度を上げる
につれて脱水され、観察された融点は、脱水され
た物質の融点であると考えられる。 例 １ Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−〔１−（４−クロロフエ
ニル）シクロブチル〕−３−メチルブチルアミン
塩酸塩（0.5ｇ）を、沸騰水（５ml）に溶かした。
溶液を熱いうちに濾過し、濾液を冷却した。生成
物は冷却した濾液から晶出するのでこれを濾集
し、真空中室温で乾燥してＮ，Ｎ−ジメチル−１
−〔１−（４−クロロフエニル）シクロブチル〕−
３−メチルブチルアミン塩酸塩一水和物（融点
193〜195.5℃）を得た。 例 ２ Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−〔１−（４−クロロフエ
ニル）シクロブチル〕−３−メチルブチルアミン
塩酸塩（５ｇ）を、トルエン（126ml）および水
（12.6ml）の沸騰混合物に溶かした。溶液を熱い
うちに濾過し、濾液を冷却した。生成物は冷却し
た濾液から晶出するのでこれを濾集し、真空中室
温で乾燥してＮ，Ｎ−ジメチル−１−〔１−（４−
クロロフエニル）シクロブチル〕−３−メチルブ
チルアミン塩酸塩一水和物（融点194〜196℃）を
得た。 例 ３ Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−〔１−（４−クロロフエ
ニル）シクロブチル〕−３−メチルブチルアミン
塩酸塩（10ｇ）を、アセトン（110ml）と水（1.2
ml）との沸騰混合物に溶かした。溶液を熱いうち
に濾過し、濾液の体積を、溶媒80mlの留去により
減少せしめた。冷却濃縮液から生成物を濾集し、
真空中室温で乾燥してＮ，Ｎ−ジメチル−１−
〔１−（４−クロロフエニル）シクロブチル〕−３
−メチルブチルアミン塩酸塩一水和物（融点195
℃）を得た。 例４から例６ 真空中70℃で７時間脱水しておいたＮ，Ｎ−ジ
メチル−１−〔１−（４−クロロフエニル）シクロ
ブチル〕−３−メチルブチルアミン塩酸塩の試料
（１ｇ）を、水（0.5ml）と有機溶媒（4.5ml）と
の沸騰混合物に溶かした。溶液を室温まで放冷
し、次に４℃で３時間保存した。固体を濾集し、
有機溶媒で洗浄し、室温で18時間真空乾燥して
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−〔１−（４−クロロフエニ
ル）シクロブチル〕−３−メチルブチルアミン塩
酸塩一水和物を得た。その融点を以下に示す。 【表】 ノール
例７〜例11 真空中70℃で７時間脱水しておいたＮ，Ｎ−ジ
メチル−１−〔１−（４−クロロフエニル）シクロ
ブチル〕−３−メチルブチルアミン塩酸塩の試料
（１ｇ）を、下に明記した有機溶媒（ｘml）で処
理し、次に水（ｙml）を加えた。混合物を沸騰さ
せ、生じた溶液を室温まで放冷し、次に４℃で３
時間保存した。例10および例11においては、溶液
を室温で18時間保存し、空気流下に溶液の体積を
減らすことにより、結晶化を開始させた。固体を
濾集し、有機溶媒で洗浄し、室温で18時間真空乾
燥して、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−〔１−（４−クロ
ロフエニル）シクロブチル〕−３−メチルブチル
アミン塩酸塩一水和物を得た。その融点を以下に
示す。 【表】 例12および例13 Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−〔１−（４−クロロフエ
ニル）シクロブチル〕−３−メチルブチルアミン
の試料（１ｇ）を、5M塩酸（１ml）で処理し、
混合物を下に明記された最小量の沸騰有機溶媒に
溶かした。生じた溶液を室温まで放冷した。固体
を濾集し、有機溶媒で洗浄し、室温で18時間真空
乾燥してＮ，Ｎ−ジメチル−１−〔１−（４−クロ
ロフエニル）シクロブチル〕−３−メチルブチル
アミン塩酸塩一水和物を得た。その融点を下に示
す。 例 溶媒 融点℃ 12 アセトン 194〜197 13 エタノール 196〜201 例 14 Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−〔１−（４−クロロフエ
ニル）シクロブチル〕−３−メチルブチルアミン
塩酸塩の試料（５ｇ）を、トルエン（30ml）およ
びプロパン−２−オール（３ml）の混合物と90℃
に加熱し、72℃に放冷した。水（0.9ml）を加え、
混合物を25℃に冷却し、次に氷浴中に30分間置い
た。固体を濾集し、冷トルエンで洗浄し、室温で
吸引乾燥してＮ，Ｎ−ジメチル−１−〔１−（４−
クロロフエニル）シクロブチル〕−３−メチルブ
チルアミン塩酸塩一水和物〔融点193〜195℃
（150〜155℃で収縮）〕を得た。 例 15 Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−〔１−（４−クロロフエ
ニル）シクロブチル〕−３−メチルブチルアミン
塩酸塩の試料（24.1ｇ）を、水（72ml）およびテ
トラヒドロフラン（７ml）の沸騰混合物に溶か
し、混合物を放冷した。固体を濾集し、40℃で乾
燥してＮ，Ｎ−ジメチル−１−〔１−（４−クロロ
フエニル）シクロブチル〕−３−メチルブチルア
ミン塩酸塩一水和物（融点193〜195℃）を得た。 例 16 Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−〔１−（４−クロロフエ
ニル）シクロブチル〕−３−メチルブチルアミン
塩酸塩の試料（48.2ｇ）を、水（145ml）と25℃
で24時間懸濁、かくはんした。固体を濾集し、室
温で吸引することにより乾燥して、Ｎ，Ｎ−ジメ
チル−１−〔１−（４−クロロフエニル）シクロブ
チル〕−３−メチルブチルアミン塩酸塩一水和物
（融点191〜195.5℃）を得た。 上記各例で製造された生成物の非吸湿性は下記
の比較実験により説明される。すなわちＮ，Ｎ−
ジメチル−１−〔１−（４−クロロフエニル）シク
ロブチル〕−３−メチルブチルアミン塩酸塩の試
料を、真空オーブン中60℃で16時間脱水し、デシ
ケーター中五酸化リン上に保存した。分析によ
り、この物質が水を含まないことが示された。こ
の試料を大気に１ケ月間さらしたとき、分析によ
り、含水量が約0.6モル相当量の水に対応する約
３％であることが示された。しかしながら、Ｎ，
Ｎ−ジメチル−１−〔１−（４−クロロフエニル）
シクロブチル〕−３−メチルブチルアミン塩酸塩
一水和物の試料を大気に５ケ月さらしたとき、含
水量に増加がなく水の吸収が起こらなかつたこと
が示された。 更に、本発明のＮ，Ｎ−ジメチル−１−〔１−
（４−クロロフエニル）シクロブチル〕−３−メチ
ルブチルアミン塩酸塩一水和物の非吸湿性を調べ
るため以下の実験を行なつた。 即ち、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−〔１−（４−クロ
ロフエニル）シクロブチル〕−３−メチルブチル
アミン塩酸塩一水和物の２つのサンプルを計量
し、それらのサンプルを、相対湿度０、31、86、
94及び100％の密閉された容器の中に保存した。
次いで、サンプルを周期的に容器から取り出し、
計量してまた容器に戻して保存した。それぞれの
相対湿度での容器中で保存した各サンプルの重量
変化（重量％）を求めて第１表に示した。 【表】 第１表から明らかなように、94日間保存した場
合であつても、いずれの相対湿度においても、サ
ンプルの有意な重量変化は観察されなかつた。ま
た、相対湿度が100％、94％等の高湿度で保存し
たサンプルを通常の相対湿度の実験室に放置した
所、サンプル中に吸収された水分が放出され元の
重量にもどつた。 以上から明らかなように、本発明のＮ，Ｎ−ジ
メチル−１−〔１−（４−クロロフエニル）シクロ
ブチル〕−３−メチルブチルアミン塩酸塩一水和
物の非吸湿性は極めて高く、医薬品として極めて
有利であることが判明した。
メチル−１−〔１−（４−クロロフエニル）シクロ
ブチル〕−３−メチルブチルアミン塩酸塩に関す
る。 英国特許第2098602号明細書には、上記化合物
の製造に適する製造法が記載されている。本発明
者等の研究により、上記特許明細書に記載の方法
により製造されたＮ，Ｎ−ジメチル−１−〔１−
（４−クロロフエニル）シクロブチル〕−３−メチ
ルブチルアミン塩酸塩の種々の試料においては、
その中に含まれる水量に変動があり、そしてそれ
ら試料が吸湿性であることが判明した。吸湿性材
料の取扱いには本来困難を伴なうため、吸湿性物
質を医薬品調製に用いるのは望ましくない。薬剤
の調製においては、一貫した重量の活性成分を、
各投薬形に求めることが絶対必要であり、環境か
ら水を吸収する活性成分の場合には、このような
一貫性を達成することは困難である。Ｎ，Ｎ−ジ
メチル−１−〔１−（４−クロロフエニル）シクロ
ブチル〕−３−メチルブチルアミン塩酸塩を一水
和物の形にすると、カプセル、錠剤、および他の
薬剤投与形の調製に適した非吸湿性生成物が得ら
れることをここに見出した。それ故に、本発明は
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−〔１−（４−クロロフエニ
ル）シクロブチル〕−３−メチルブチルアミン塩
酸塩一水和物、その製造法、それを含む医薬品組
成物、これら医薬品組成物の抑うつ状態治療への
使用に関する。 Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−〔１−（４−クロロフエ
ニル）シクロブチル〕−３−メチルブチルアミン
塩酸塩一水和物は、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−〔１
−（４−クロロフエニル）シクロブチル〕−３−メ
チルブチルアミン塩酸塩を水からなる、あるいは
水を含有する媒質と接触させることにより調製で
きる。特に適当な方法においては、Ｎ，Ｎ−ジメ
チル−１−〔１−（４−クロロフエニル）シクロブ
チル〕−３−メチルブチルアミン塩酸塩を水から、
あるいは水を含む媒質から再結晶することにより
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−〔１−（４−クロロフエニ
ル）シクロブチル〕−３−メチルブチルアミン塩
酸塩一水和物がつくられる。この含水媒質は、水
と水非混和性溶媒（例えば、トルエン、キシレ
ン、またはシクロヘキサン）との混合物、あるい
は水と水混和性溶媒（例えば、アセトン、プロパ
ン−２−オール、工業用変性アルコール、２−エ
トキシエタノール、テトラヒドロフラン、１，４
−ジオキサン、酢酸メチル、または１，２−ジメ
トキシエタン）との混合物でよい。Ｎ，Ｎ−ジメ
チル−１−〔１−（４−クロロフエニル）シクロブ
チル〕−３−メチルブチルアミン塩酸塩一水和物
を製造するための別法には、(イ)固体Ｎ，Ｎ−ジメ
チル−１−〔１−（４−クロロフエニル）シクロブ
チル〕−３−メチルブチルアミン塩酸塩を、なる
べくは微粉砕形で、水蒸気からなる、あるいは水
蒸気を含む気体媒質と接触させる方法、あるいは
(ロ)Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−〔１−（４−クロロフエ
ニル）シクロブチル〕−３−メチルブチルアミン
塩酸塩を水中に、あるいは含水媒質中に懸濁する
方法がある。 Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−〔１−（４−クロロフエ
ニル）シクロブチル〕−３−メチルブチルアミン
塩酸塩一水和物は、またＮ，Ｎ−ジメチル−１−
〔１−（４−クロロフエニル）シクロブチル〕−３
−メチルブチルアミンを、塩酸または塩酸を含有
する溶媒（例えば、アセトンまたはエタノール）
で処理することによつても調製できる。 本発明は、治療上有効な量のＮ，Ｎ−ジメチル
−１−〔１−（４−クロロフエニル）シクロブチ
ル〕−３−メチルブチルアミン塩酸塩一水和物を
製薬上容認しうる希釈剤または担体と組み合わせ
て含有する、抑うつ状態の治療に使用する医薬品
組成物を包含する。これら医薬品組成物は、経
口、直腸、非経口または局所投与用に、公知のい
ずれの形態をもとりうる。これら組成物の使用に
適した製薬上容認しうる希釈剤および担体は、調
剤の分野でよく知られている。特に好適な医薬品
組成物は経口用に意図された錠剤またはカプセル
である。各錠剤またはカプセルは、0.5から25、
好ましくは１から12.5ミリグラムのＮ，Ｎ−ジメ
チル−１−〔１−（４−クロロフエニル）シクロブ
チル〕−３−メチルブチルアミン塩酸塩一水和物
を含有する。 本発明に係る医薬品組成物は、ヒトの抑うつ状
態の治療に使用できる。このような治療において
は、トータルで0.5から150、好ましくは１から50
ミリグラムのＮ，Ｎ−ジメチル−１−〔１−（４−
クロロフエニル）シクロブチル〕−３−メチルブ
チルアミン塩酸塩一水和物を、毎日１回またはそ
れ以上に分けた用量で投薬する。 以下に本発明について、実施例に基づきＮ，Ｎ
−ジメチル−１−〔１−（４−クロロフエニル）シ
クロブチル〕−３−メチルブチルアミン塩酸塩一
水和物の製造を説明する。本発明者等は、英国特
許第2098602号明細書に記載の方法により製造さ
れる、以下の例１から例11および例14から例16の
出発原料として使用されるＮ，Ｎ−ジメチル−１
−〔１−（４−クロロフエニル）シクロブチル〕−
３−メチルブチルアミン塩酸塩が、吸湿性であ
り、不定量の、しかし１モル相当量より少ない水
を含み得ることを見出した。 以下の例の生成物は、十分な元素分析値（Ｃ，
Ｈ，Ｎ，Cl）と含水量の十分な分析値とにより特
徴づけられた。 通常の実験室の装置を使用して、Ｎ，Ｎ−ジメ
チル−１−〔１−（４−クロロフエニル）シクロブ
チル〕−３−メチルブチルアミン塩酸塩一水和物
の融点測定を試みたところ、試料は温度を上げる
につれて脱水され、観察された融点は、脱水され
た物質の融点であると考えられる。 例 １ Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−〔１−（４−クロロフエ
ニル）シクロブチル〕−３−メチルブチルアミン
塩酸塩（0.5ｇ）を、沸騰水（５ml）に溶かした。
溶液を熱いうちに濾過し、濾液を冷却した。生成
物は冷却した濾液から晶出するのでこれを濾集
し、真空中室温で乾燥してＮ，Ｎ−ジメチル−１
−〔１−（４−クロロフエニル）シクロブチル〕−
３−メチルブチルアミン塩酸塩一水和物（融点
193〜195.5℃）を得た。 例 ２ Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−〔１−（４−クロロフエ
ニル）シクロブチル〕−３−メチルブチルアミン
塩酸塩（５ｇ）を、トルエン（126ml）および水
（12.6ml）の沸騰混合物に溶かした。溶液を熱い
うちに濾過し、濾液を冷却した。生成物は冷却し
た濾液から晶出するのでこれを濾集し、真空中室
温で乾燥してＮ，Ｎ−ジメチル−１−〔１−（４−
クロロフエニル）シクロブチル〕−３−メチルブ
チルアミン塩酸塩一水和物（融点194〜196℃）を
得た。 例 ３ Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−〔１−（４−クロロフエ
ニル）シクロブチル〕−３−メチルブチルアミン
塩酸塩（10ｇ）を、アセトン（110ml）と水（1.2
ml）との沸騰混合物に溶かした。溶液を熱いうち
に濾過し、濾液の体積を、溶媒80mlの留去により
減少せしめた。冷却濃縮液から生成物を濾集し、
真空中室温で乾燥してＮ，Ｎ−ジメチル−１−
〔１−（４−クロロフエニル）シクロブチル〕−３
−メチルブチルアミン塩酸塩一水和物（融点195
℃）を得た。 例４から例６ 真空中70℃で７時間脱水しておいたＮ，Ｎ−ジ
メチル−１−〔１−（４−クロロフエニル）シクロ
ブチル〕−３−メチルブチルアミン塩酸塩の試料
（１ｇ）を、水（0.5ml）と有機溶媒（4.5ml）と
の沸騰混合物に溶かした。溶液を室温まで放冷
し、次に４℃で３時間保存した。固体を濾集し、
有機溶媒で洗浄し、室温で18時間真空乾燥して
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−〔１−（４−クロロフエニ
ル）シクロブチル〕−３−メチルブチルアミン塩
酸塩一水和物を得た。その融点を以下に示す。 【表】 ノール
例７〜例11 真空中70℃で７時間脱水しておいたＮ，Ｎ−ジ
メチル−１−〔１−（４−クロロフエニル）シクロ
ブチル〕−３−メチルブチルアミン塩酸塩の試料
（１ｇ）を、下に明記した有機溶媒（ｘml）で処
理し、次に水（ｙml）を加えた。混合物を沸騰さ
せ、生じた溶液を室温まで放冷し、次に４℃で３
時間保存した。例10および例11においては、溶液
を室温で18時間保存し、空気流下に溶液の体積を
減らすことにより、結晶化を開始させた。固体を
濾集し、有機溶媒で洗浄し、室温で18時間真空乾
燥して、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−〔１−（４−クロ
ロフエニル）シクロブチル〕−３−メチルブチル
アミン塩酸塩一水和物を得た。その融点を以下に
示す。 【表】 例12および例13 Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−〔１−（４−クロロフエ
ニル）シクロブチル〕−３−メチルブチルアミン
の試料（１ｇ）を、5M塩酸（１ml）で処理し、
混合物を下に明記された最小量の沸騰有機溶媒に
溶かした。生じた溶液を室温まで放冷した。固体
を濾集し、有機溶媒で洗浄し、室温で18時間真空
乾燥してＮ，Ｎ−ジメチル−１−〔１−（４−クロ
ロフエニル）シクロブチル〕−３−メチルブチル
アミン塩酸塩一水和物を得た。その融点を下に示
す。 例 溶媒 融点℃ 12 アセトン 194〜197 13 エタノール 196〜201 例 14 Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−〔１−（４−クロロフエ
ニル）シクロブチル〕−３−メチルブチルアミン
塩酸塩の試料（５ｇ）を、トルエン（30ml）およ
びプロパン−２−オール（３ml）の混合物と90℃
に加熱し、72℃に放冷した。水（0.9ml）を加え、
混合物を25℃に冷却し、次に氷浴中に30分間置い
た。固体を濾集し、冷トルエンで洗浄し、室温で
吸引乾燥してＮ，Ｎ−ジメチル−１−〔１−（４−
クロロフエニル）シクロブチル〕−３−メチルブ
チルアミン塩酸塩一水和物〔融点193〜195℃
（150〜155℃で収縮）〕を得た。 例 15 Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−〔１−（４−クロロフエ
ニル）シクロブチル〕−３−メチルブチルアミン
塩酸塩の試料（24.1ｇ）を、水（72ml）およびテ
トラヒドロフラン（７ml）の沸騰混合物に溶か
し、混合物を放冷した。固体を濾集し、40℃で乾
燥してＮ，Ｎ−ジメチル−１−〔１−（４−クロロ
フエニル）シクロブチル〕−３−メチルブチルア
ミン塩酸塩一水和物（融点193〜195℃）を得た。 例 16 Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−〔１−（４−クロロフエ
ニル）シクロブチル〕−３−メチルブチルアミン
塩酸塩の試料（48.2ｇ）を、水（145ml）と25℃
で24時間懸濁、かくはんした。固体を濾集し、室
温で吸引することにより乾燥して、Ｎ，Ｎ−ジメ
チル−１−〔１−（４−クロロフエニル）シクロブ
チル〕−３−メチルブチルアミン塩酸塩一水和物
（融点191〜195.5℃）を得た。 上記各例で製造された生成物の非吸湿性は下記
の比較実験により説明される。すなわちＮ，Ｎ−
ジメチル−１−〔１−（４−クロロフエニル）シク
ロブチル〕−３−メチルブチルアミン塩酸塩の試
料を、真空オーブン中60℃で16時間脱水し、デシ
ケーター中五酸化リン上に保存した。分析によ
り、この物質が水を含まないことが示された。こ
の試料を大気に１ケ月間さらしたとき、分析によ
り、含水量が約0.6モル相当量の水に対応する約
３％であることが示された。しかしながら、Ｎ，
Ｎ−ジメチル−１−〔１−（４−クロロフエニル）
シクロブチル〕−３−メチルブチルアミン塩酸塩
一水和物の試料を大気に５ケ月さらしたとき、含
水量に増加がなく水の吸収が起こらなかつたこと
が示された。 更に、本発明のＮ，Ｎ−ジメチル−１−〔１−
（４−クロロフエニル）シクロブチル〕−３−メチ
ルブチルアミン塩酸塩一水和物の非吸湿性を調べ
るため以下の実験を行なつた。 即ち、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−〔１−（４−クロ
ロフエニル）シクロブチル〕−３−メチルブチル
アミン塩酸塩一水和物の２つのサンプルを計量
し、それらのサンプルを、相対湿度０、31、86、
94及び100％の密閉された容器の中に保存した。
次いで、サンプルを周期的に容器から取り出し、
計量してまた容器に戻して保存した。それぞれの
相対湿度での容器中で保存した各サンプルの重量
変化（重量％）を求めて第１表に示した。 【表】 第１表から明らかなように、94日間保存した場
合であつても、いずれの相対湿度においても、サ
ンプルの有意な重量変化は観察されなかつた。ま
た、相対湿度が100％、94％等の高湿度で保存し
たサンプルを通常の相対湿度の実験室に放置した
所、サンプル中に吸収された水分が放出され元の
重量にもどつた。 以上から明らかなように、本発明のＮ，Ｎ−ジ
メチル−１−〔１−（４−クロロフエニル）シクロ
ブチル〕−３−メチルブチルアミン塩酸塩一水和
物の非吸湿性は極めて高く、医薬品として極めて
有利であることが判明した。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−〔１−（４−クロロフ
エニル）シクロブチル〕−３−メチルブチルアミ
ン塩酸塩一水和物。 ２ Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−〔１−（４−クロロフ
エニル）シクロブチル〕−３−メチルブチルアミ
ン塩酸塩一水和物を製薬上容認しうる希釈剤また
は担体と共に含有することを特徴とする、抗抑う
つ剤。 ３ Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−〔１−（４−クロロフ
エニル）シクロブチル〕−３−メチルブチルアミ
ン塩酸塩一水和物の製造法において、Ｎ，Ｎ−ジ
メチル−１−〔１−（４−クロロフエニル）シクロ
ブチル〕−３−メチルブチルアミン塩酸塩を、水
からなる、または水を含有する媒質と接触させる
ことを特徴とする、上記方法。 ４ Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−〔１−（４−クロロフ
エニル）シクロブチル〕−３−メチルブチルアミ
ン塩酸塩を、水からなる、または水を含有する媒
質から再結晶することからなる、特許請求の範囲
第３項記載の方法。 ５ 水を含有する媒質が、水と水非混和性溶媒と
の混合物である、特許請求の範囲第４項記載の方
法。 ６ 水非混和性溶媒が、トルエン、キシレン、ま
たはシクロヘキサンである、特許請求の範囲第５
項記載の方法。 ７ 水を含有する媒質が、水と水混和性溶媒との
混合物である、特許請求の範囲第４項記載の方
法。 ８ 水混和性溶媒が、アセトン、プロパン−２−
オール、工業用変性アルコール、２−エトキシエ
タノール、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒ
ドロフラン、１，４−ジオキサンまたは酢酸メチ
ルである、特許請求の範囲第７項記載の方法。 ９ 固体Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−〔１−（４−クロ
ロフエニル）シクロブチル〕−３−メチルブチル
アミン塩酸塩を、水蒸気からなる、あるいは水蒸
気を含有する気体媒質と接触させることからな
る、特許請求の範囲第３項記載のＮ，Ｎ−ジメチ
ル−１−〔１−（４−クロロフエニル）シクロブチ
ル〕−３−メチルブチルアミン塩酸塩一水和物の
製造法。 １０ Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−〔１−（４−クロロ
フエニル）シクロブチル〕−３−メチルブチルア
ミン塩酸塩を、水中あるいは含水媒質中に懸濁す
ることからなる、特許請求の範囲第３項記載の
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−〔１−（４−クロロフエニ
ル）シクロブチル〕−３−メチルブチルアミン塩
酸塩一水和物の製造法。 １１ Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−〔１−（４−クロロ
フエニル）シクロブチル〕−３−メチルブチルア
ミン塩酸塩一水和物の製造法において、Ｎ，Ｎ−
ジメチル−１−〔１−（４−クロロフエニル）シク
ロブチル〕−３−メチルブチルアミンを塩酸また
は塩酸含有溶媒で処理することを特徴とする、上
記方法。
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