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JPH0144179B2 - - Google Patents
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JPH0144179B2 - - Google Patents

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JPH0144179B2
JPH0144179B2 JP60121370A JP12137085A JPH0144179B2 JP H0144179 B2 JPH0144179 B2 JP H0144179B2 JP 60121370 A JP60121370 A JP 60121370A JP 12137085 A JP12137085 A JP 12137085A JP H0144179 B2 JPH0144179 B2 JP H0144179B2
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acid
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dichlorophenyl
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Jooji Batsukusutaa Maachin
Reginarudo Erufuitsuku Arubaato
Ainsurii Miraa Arisuteaa
Aran Sooyaa Debitsudo
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    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は中枢神経系障害たとえばてんかんの治
療に有効な一群の新規化合物の製造に有用な新規
な中間体化合物に関する。 本発明は式（） （式中R6およびR7はそれぞれ、塩素であり、そ
してR8、R9およびR10はそれぞれ、水素である）
で示される化合物を提供する。 本発明の化合物は文献、たとえば米国特許第
3637688号に記載されている構造類似化合物の場
合と同様にして製造できる。 本発明の化合物は、たとえば式（） （式中R6〜R10は前記に定義したとおりであり、
そしてR11はアミノ、C1〜10はアシルアミノまた
はジ置換アミノメチレンアミノである）で示され
る新規化合物の製造用の中間体化合物として有用
である。 式（）の一群の新規３，５−ジアミノ−６−
（置換フエニル）−１，２，４−トリアジンは中枢
神経系障害たとえば精神障害および神経障害の治
療に有効であり、とくに抗けいれん剤としてたと
えばてんかんの治療に有用であることが見い出さ
れている。さらに、これらのトリアジンは治療量
付近で抑制作用を示さず、フエノバビルトンのよ
うな抑制性抗てんかん剤に比較して有利である。 英国特許第759014号には式（） （式中ＸおよびＹは水素またはハロゲン原子であ
る）で示される化合物が、細菌およびマラリア感
染に対して活性を有するとして開示されている。
この特許に開示されている化合物は、ＸおよびＹ
の両者が水素原子である化合物、Ｘが水素原子で
ありＹが４−クロロである化合物、ならびにＸが
４−クロロでありＹが２−クロロまたは３−クロ
ロである化合物に特定されている。 リーズ（Rees）ら〔ジエイ．メド．ケミ（J.
Med.Chem.），1972、15、859〕は上記化合物と
くに４−クロロフエニルおよび３，４−ジクロロ
フエニル化合物がマウスにおいてマラリア原虫
（Plasmadium berghei）に対して有効であるこ
とを明らかにした。しかしながら、この２種の化
合物は治療量で毒性を示すことも明らかにされ、
この低治療比のためにその後検討されていないも
のと思われる。２，４−ジクロロフエニル化合物
はわずかな抗マラリア活性を有するにすぎない。
この化合物はその治療比ゆえにマラリアの治療ま
たは予防のための人体医薬として使用し得ず、さ
らに検討されることはなかつた。 米国特許第3637688号には式（） （式中R1は水素またはフツ素であり、R2、R3お
よびR4は水素、フツ素またはトリフルオロメチ
ルである。ただし、R1、R2、R3およびR4の少な
くとも１種はフツ素またはトリフルオロメチルで
ある）で示される化合物がマラリアの治療に有用
であるとして開示されている。上述のリース
（Rees）らの報告には、４−トリフルオロメチル
フエニル化合物（；R2＝CF3、R1＝R3＝R4＝
Ｈ）がクロロフエニル化合物より低毒性で、しか
もマラリアに対する活性を残していると述べられ
ている。この報告に挙げられている他のフルオロ
およびトリフルオロメチル化合物は４−トリフル
オロメチルフエニル化合物より活性が低い。 ローゼンブルグ（Rosenburg）およびボチロー
リ（Bottiroli）〔プロク・ソシ・エクスプ・バイ
オール．（Proc.Soc.exp.Biol.）、1964、115、
410〕は一連の試験結果について報告し、３種の
抗マラリア剤、キナクリン、クロロキンおよびヒ
ドロキシクロロキンの抗けいれん作用を試験して
いる。ヒドロキシクロロキンのみが好ましい活性
プロフイルを示したとされている。 式（）において、適当なR11はアミノ、アセ
トアミノまたはジメチルアミノメチレン基であ
り、R11はアミノ基であることが好ましい。 上述の式（）の化合物は医薬として中枢神経
系障害とくにヒトのてんかんの治療に利用でき
る。 式（）の化合物は医薬的に許容される担体と
混合して医薬組成物の形にすることができる。式
（）の化合物の適当な酸付加塩には有機酸およ
び無機酸両者の塩が包含される。この種の酸付加
塩は通常、医薬的に許容されるものである。好ま
しい塩としては、例えば、塩酸、硫酸、クエン
酸、酒石酸、リン酸、乳酸、ピルビン酸、酢酸、
コハク酸、シユウ酸、フマール酸、マレイン酸、
オキザロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエン
スルホン酸およびベンゼンスルホン酸から形成さ
れる塩がある。 前記の組成物は式（）の化合物を有効単位用
量剤型として提供し、in vivoで中枢神経系障害
に対し有効な量の式（）の化合物を含有する。 組成物中に加えられる医薬的に許容される担体
は、医薬投与の目的で推奨されているものであ
る。液体、固体、気体のいずれでもよく、他方不
活性で医薬的に許容され、かつ活性成分と適合性
を有するものである。 この種の医薬組成物は注射によりまた経口的に
投与でき、あるいは坐剤として使用したり、軟
膏、クリームもしくはパウダーとして局所的に適
用することもできる。しかしながら、経口および
注射による投与が好ましい。 経口投与の場合、希釈剤、分散剤および／また
は界面活性剤を添加した粉末または顆粒とし、こ
れを水もしくはシロツプ中の水薬、乾燥状態のカ
プセルもしくはサシシエ、懸濁剤を必要に応じて
用いた非水性懸濁剤、または水もしくはシロツプ
中の懸濁剤として提供することができる。所望に
よりまた必要に応じ、フレーバー、保存剤、懸
濁、増粘もしくは乳化剤を添加してもよい。水懸
濁剤の場合、上記補助剤の少なくとも１種を使用
することが好ましい。 注射として投与する場合、式（）の化合物を
滅菌水性注射溶液に調製する。抗酸化剤または緩
衝剤を添加することもできる。 上述のように式（）の遊離塩基またはその塩
を純粋な形で他の活性剤と配合しないで投与して
もよい。この場合、カプセルまたはサシシエが好
ましい担体となる。 また別法として、活性成分を純粋な形で有効単
位剤型たとえば圧縮錠剤等として提供してもよ
い。 添加できる他の化合物としては、たとえば医薬
的に不活性な成分、錠剤またはカプセルの場合た
とえば乳糖、デンプンもしくはリン酸カルシウム
のような固体もしくは液体希釈剤、軟カプセルの
場合たとえばオリーブ油もしくはオレイン酸エチ
ルエステル、懸濁剤または乳化剤の場合たとえば
水もしくは植物油、またタルク、ステアリン酸マ
グネシウムのような滑沢剤、トラガントゴムもし
くはアルギン酸ナトリウムのような増粘剤、その
他治療的に許容される補助成分たとえば湿潤剤、
保存剤、緩衝剤および抗酸化剤等、この種の製剤
において担体として有用な補助剤である。 適当な単位剤型で提供される錠剤やその他の製
剤では、式（）の化合物をその１単位または複
数単位の投与で有効なだけの量を含有させるのが
便利である。単位剤型中の含量はたとえば５mgな
いし500mg、通常約10mgないし250mgとする。 医薬組成物は式（）の化合物を医薬的に許容
される担体と混合して製造できる。慣用の医薬用
賦形剤を必要に応じて混合することができる。 式（）の化合物もしくはその医薬的に許容さ
れる塩または上述の組成物を、非毒性量でかつ抗
けいれん有効量の範囲内で哺乳類に投与すること
によつてけいれん、とくにヒトのてんかんの治療
方法が提供される。 上述のように、式（）の化合物は経口投与ま
たは注射（i.p.またはs.c.）によつて、一般に上述
のような疾患の治療に用いられる。 式（）の化合物は通常１日0.1mg／Kgないし
30mg／Kgの用量で投与される。ヒト成人の場合の
用量範囲は一般に１日８mgないし2400mg、好まし
くは35mgないし1050mgである。式（）の化合物
は著しく長時間作用型であつて、投与第１日目の
初期用量は70ないし2400mgとし、以後用量を下げ
て20ないし1200mgとするのが有利な場合が多い。 式（）の化合物は式（） （式中R6〜R10は先に定義したとおりである）で
表される化合物を環化し、ついでR11がアミノ基
以外の先に定義した基である化合物を所望の場合
はフエニル環に隣接したアミノ基を常法により置
換してR11とすることにより製造できる。 この環化反応は通常アルカノール中好ましくは
C1-4アルカノールたとえばメタノールまたはエタ
ノール中、強塩基たとえば水酸化カリウムの存在
下に還流することにより実施される。 次に本発明の化合物および式（）の化合物の
製造方法およびその中枢神経系活性を例示する。 例 １ (a) ２，３−ジクロロ安息香酸 ２，３−ジクロロヨードベンゼン（37.3ｇ、
0.14M）をナトリウム乾燥エーテル（300ml）に
加え、この溶液をマグネシウムリボン（3.65ｇ、
0.15ｇ原子）とヨードの結晶に加温下に滴加して
グリニアール試薬を形成させた。 この混合物を２時間撹拌、還流し、ついで冷却
し、窒素下、ドライアイス（約100ｇ）を含むナ
トリウム乾燥エーテル（250ml）の混合物中に滴
加し、一夜放置して温度を室温まで上昇させ、つ
いで氷（約150ｇ）および2N塩酸（75ml）で処理
し、生成物をエーテル（200、100および50ml）で
抽出した。エーテル抽出液を合し、水（２×40
ml）で洗浄し、ついで2N水酸化ナトリウム水溶
液（100、50および50ml）でくり返し抽出した。
この塩基性溶液を合し、活性炭（３ｇ）と10分間
撹拌し、濾過し、冷却した濾液を濃塩酸（25ml）
により10℃で酸性にした。得られた固体を濾過
し、水（２×20ml）洗し、真空中で乾燥した。収
量20.76ｇ（77.6％）、融点167−169℃（未補正） (b) ２，３−ジクロロベンゾイルクロライド ２，３−ジクロロ安息香酸（39.4ｇ、0.2M）
とチオニルクロリド（100ml）の混合物を2.5時間
還流加熱した。冷却した溶液を真空中で蒸発さ
せ、窒素下に蒸留した。収量35.5ｇ（85％）、沸
点146−148℃／31mmHg (c) ２，３−ジクロロベンゾイルシアニド シアン化第一銅（36.9ｇ、0.41M）、ヨウ化カ
リウム（68.5ｇ、0.41M）およびキシレン（400
ml）の混合物を窒素雰囲気下、デイーン−スター
クトラツプを付して24時間還流し、痕跡の水も完
全に除去した。 ２，３−ジクロロベンゾイルクロライド（35.5
ｇ、0.17M）のナトリウム乾燥キシレン（130ml）
溶液を上述の乾燥シアン化第一銅とキシレンの混
合物に滴加した。得られた混合物を撹拌しながら
さらに72時間還流加熱した。冷却した混合物を濾
過し、固体をナトリウム乾燥キシレン（200ml）
で十分に洗浄した。濾液および洗液を合し、真空
中で蒸発させて、油状物を得た。収量32ｇ（94
％） (d) ３，５−ジアミノ−６−（２，３−ジクロロ
フエニル）−１，２，４−トリアジン あらかじめ約25℃の温度において8N硝酸水溶
液（400ml）で処理したアミノグアニジン重炭酸
塩（81.67ｇ、0.6M）の懸濁液を撹拌しながら、
これに２，３−ジクロロベンゾイルシアニド（32
ｇ、0.16M）のジメチルホルムアミド（80ml）溶
液を滴加した。この混合物を３時間撹拌し、つい
で室温に７日間放置した。冷却した混合物を撹拌
し、20℃において0.880アンモニア水（400ml）で
塩基性とし、ついで30分間氷冷しながら撹拌し、
濾過し、得られた固体、（Ｚ）−２−（２，３−ジ
クロロフエニル）−２−（グアニジニルイミノ）ア
セトニトリルを水で完全に洗浄し、最後に真空中
で乾燥した。 上記固体を10％水酸化カリウムペレツトのメタ
ノール溶液（400ml）に加え、この溶液を2.5時間
還流加熱した。冷却後、この溶液を真空中で蒸発
させ、氷水（800ml）で処理し、ついで30分間撹
拌して濾過した。残渣を乾燥し、イソプロパノー
ルから再結晶すると、３，５−ジアミノ−６−
（２，３−ジクロロフエニル）−１，２，４−トリ
アジンが得られた。収量6.8ｇ（15.6％）、融点
216−218℃（未補正） 例 ２ （Ｚ）−２−（２，３−ジクロロフエニル）−２
−（グアニジニルイミノ）アセトニトリルの製造 濃塩酸（7036ml）および水（2645ml）の溶液を
撹拌しながら、これにアミノグアニジン重炭酸塩
（774ｇ、5.69M）を少量づつ10分間にわたり25〜
30℃で加えた。このスラリーを25℃で15分間撹拌
し、次いでジメチルスルホキシド（1935ml）中に
２，３−ジクロロベンゾイルシアニド（645ｇ、
3.23M）の溶液を25〜30℃で滴下した。得られた
スラリーを25℃で３日間激しく撹拌し、次いで
0.880アンモニア水（6.5）で25〜30℃で塩基性
とした。 このスラリーを濾過し、固形物を水（２×７
）で洗浄し、真空中50℃で乾燥した。溶出液と
して酢酸エチルを用いフロリジルでクロマトグラ
フイーを行ない（Ｚ）−２−（２，３−ジクロロフ
エニル）−２−（グアニジニルイミノ）アセトニト
リル、m.p.174−175℃を得た。 実測値：C41.8、H2.7、N27.3、Cl27.8 計算値（C9H7Cl2N5）：C42.2、H2.75、
N27.35、Cl27.7％ γmax（ヌジヨール ムル）3460、3480、3350
（NH）、2220（Ｃ≡Ｎ）、1685（Ｃ＝Ｎ）、1615およ
び1550cm-1（芳香環） λmax（H2O） 243（ε8309dcm3mol-1cm-1）およ
び334nｍ（16618）。 例 Ａ 式（）の化合物の薬理学的性質（第３表、第
４表） 式（）の代表的化合物の抗けいれん活性をウ
ツドバリイ（L.A.Woodbury）およびダベンポー
ト（V.D.Davenport）〔アーク・イント・フアー
マコジン（Arch.Int.Pharmacodyn.）、1952、92、
97〕により報告された標準最大電撃シヨツク試験
によつて測定した。 試験方法： 実験動物：体重20〜30ｇの雄のアルビノ
（Albino）CFLPマウス〔ハキングアンドチヤー
チル、ハンチングトン（Hacking＆churchill、
Huntingdon）より入手〕を１群４〜６匹で使用
するマウスは食餌または水を与えずに９時から12
時まで、実験箱（プラスチツク製、上面金属格
子、おり床におがくずを入れたもの）に入れて、
環境に順応させる。 被験薬物：薬物は乳鉢および乳棒を使用して、
またはボールミル技法を使用して0.25％セラコー
ル（Celacol）中に懸濁して、胃管を通して、10
mg／Kgの投与量で投与する。 投与時間：通常、薬物投与と電撃シヨツク適用
との間の時間を２時間とする。 電撃シヨツク：最大電撃シヨツク（250ｍｓ用
交流250ｍＡ）は角膜電極によりシヨツク装置
〔ウツドバリイ（Woodbury）およびダベンポー
ト（Davenport）からの変更品、1952年〕から与
える。眼はあらかじめ食塩でしめらせておく。使
用方法はスインヤード（Swinyard）等の方法
〔マウスおよびラツトにおける抗てんかん剤の比
較検定：ジエイ．フアーマコル．エクスプ．セラ
プ．（Comparative assay of antiepileptic
drugs in mice and rats.J.Pharmacol exp.
Therap.）106、319〜330（1952年）〕に基づく。 結果および統計学的分析：各薬物について幾何
数列（……1.25、2.5、５、10、20、40……mg／
Kg）から選んだ投与量範囲で、10％〜90％を保護
する少なくとも３種の投与レベルを測定する。実
験は必要に応じて繰返し、異なる実験からの結果
を集計して各投与量で６〜12匹のマウスにおける
データを得る。このようにして、処置マウス／薬
物の総数を18〜50またはそれ以上の範囲にするこ
とができる。応答の観察は後肢伸長（HLE）に
より行なう。有効薬物は後肢伸長を阻止する。 統計学的分析：（）後肢伸張度−薬物処置群
のHLEの度合を対照群のものとフイツシヤーの
完全確率試験（Fisher′s Exact Probability）
（Single−Tailed）を使用して比較する。（）
ED50値は平行性および直線性について試験する
コンピユータープログラムを使用して、プロビツ
ト変換後に得られ、そして95％信頼限界のED50
値がラインを平行性に強制しまたは強制せずにア
ウトプツトされる。（）相対効力は同じコンピ
ユータープログラムを使用する平行−直線プロビ
ツト分析により得る。
【表】
【表】
【表】 ３，５−ジアミノ−６−（２，３−ジクロロフ
エニル）−１，２，４−トリアジンおよび３，５
−ジアミノ−６−（２，５−ジクロロフエニル）−
１，２，４−トリアジンのLD50（mg／Kg、経口）
をマウスおよびラツトについて求めた。LD50は
化合物の投与後、50％の動物が10日間生存する用
量である。
【表】 例 Ｂ 錠剤の製造 ３，５−ジアミノ−６−（２，３−ジクロロフエ
ニル）−１，２，４−トリアジン 150mg 乳糖 200mg トウモロコシデンプン 50mg ポリビニルピロリドン ４mg ステアリン酸マグネシウム ４mg 薬剤を乳糖およびデンプンと混合し、ポリビニ
ルピロリドンの水溶液で顆粒化した。得られた顆
粒を乾燥し、ステアリン酸マグネシウムと混合し
て打錠し、平均重量408mgの錠剤を得た。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式（） （式中R6およびR7はそれぞれ、塩素であり、そ
    してR8、R9およびR10はそれぞれ水素である） で示される化合物。
JP12137085A 1979-06-01 1985-06-04 トリアジン誘導体製造用の新規中間体化合物 Granted JPS6133163A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB7919257 1979-06-01
GB7919257 1979-06-01

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPS6133163A JPS6133163A (ja) 1986-02-17
JPH0144179B2 true JPH0144179B2 (ja) 1989-09-26

Family

ID=10505597

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP7158080A Granted JPS5625169A (en) 1979-06-01 1980-05-30 Triazine derivative
JP12137085A Granted JPS6133163A (ja) 1979-06-01 1985-06-04 トリアジン誘導体製造用の新規中間体化合物

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