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JPH0144693B2 - - Google Patents
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JPH0144693B2 - - Google Patents

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JPH0144693B2
JPH0144693B2 JP55003735A JP373580A JPH0144693B2 JP H0144693 B2 JPH0144693 B2 JP H0144693B2 JP 55003735 A JP55003735 A JP 55003735A JP 373580 A JP373580 A JP 373580A JP H0144693 B2 JPH0144693 B2 JP H0144693B2
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mol
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methylene chloride
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Uisuman Hansu
Kurainaa Hansuuieruku
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Hoechst AG
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Hoechst AG
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Publication date
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、アルカンホスホン酸の無水物の存在
下に遊離のカルボキシル基を有する化合物を遊離
のアミノ基を有する化合物と反応させることから
なる、カルボン酸アミドおよびペプチドの製法に
関する。
本発明の方法はカルボン酸アミドの製造および
特にペプチドの製造の両方に適している。
適当なカルボン酸アミドは、まず第一に芳香
族、脂肪族および複素環式カルボン酸例えばアル
キル、アルコキシ、ニトロ、ジアルキルアミノ、
アシルアミノあるいはニトリル基によつて置換さ
れていてもよい安息香酸、ナフトエ酸あるいはア
ントラセン酸、さらにベンゼン核中に上記置換基
を有していてもよい10個までの炭素原子を有する
直鎖状もしくは枝分れ状のアルキル基を有するフ
エニルアルキルカルボン酸、およびさらに加えて
上記置換基を有していてもよい５〜６員のＮ―あ
るいはＳ―含有複素環式カルボン酸のアミドであ
る。
カルボン酸アミドの製造のためのアミノ成分と
してはアンモニアと並んで、上記置換基を有する
脂肪族、芳香族あるいは複素環式置換第一および
第二アミンがあげられる。
アミノカルボン酸アミドあるいはペプチドを製
造するにはそのカルボキシル基が保護されている
アミノカルボン酸誘導体あるいはペプチドが使用
され、この化合物をそのアミノ基が保護されてい
る遊離のカルボキシル基を有しているアミノカル
ボン酸あるいはペプチドと反応させる。アミノ酸
あるいはペプチド中の他の官能基は普通のペプチ
ド保護基により適当に保護されている。該保護基
は本発明方法に続いて通常の方法で分解される。
カルボン酸アミドを製造する場合、適用される
温度は室温あるいはわずかに高められた60℃の温
度であり、アミノカルボン酸アミドあるいはペプ
チドは−10℃〜＋40℃好ましくは０℃ないいし室
温で製造される。
本発明方法により水を解裂させるのに適当な化
合物は炭素原子数１〜８個好ましくは４個までの
直鎖状もしくは枝分れ状の所望ならば環状のアル
カンホスホン酸の無水物である。
アルカンホスホン酸の無水物としては例えばメ
タンホスホン酸無水物、エタンホスホン酸無水
物、ｎ―プロパンホスホン酸無水物、ｎ―ブタン
ホスホン酸無水物があげられる。
アルカンホスホン酸無水物は既知方法例えば
Houben―Weyl編「Methoden der Org.
Chemie」第XII／１巻第612頁（1963）に記載され
ているようにして製造される。
ペプチドを製造するには、特に純粋なアルカン
ホスホン酸無水物を使用するのが適当である。こ
の種の無水物は純粋なアルカンホスホン酸ジクロ
ライドを水１モルと反応させ続いて反応混合物中
に残存している塩化水素を真空下に除去すること
により得られる。該無水物はまたドイツ特許出願
公開公報第2811628号明細書記載の方法により製
造されるのが好ましい。この場合純粋なアルカン
ホスホン酸は高温で水を解裂することにより無水
物に変換され、続いて真空蒸留による精製が有用
である。
ペプチドが合成される場合、本発明による反応
は中性かもしくはせいぜい弱アルカリ性の媒質中
で行なわれるのが好都合である。
最も単純な方法によれば、媒質はＮ―メチルモ
ルホリン、Ｎ―エチルモルホリンあるいはアルキ
ル基１個当り６個までの炭素原子を有するトリア
ルキルアミンのような脂肪族および環状脂肪族第
三塩基を添加することにより緩衝されている。本
発明により使用されるアルカンホスホン酸無水物
は大抵の場合ジメチルスルホキシド、DMF、
DMA、ジエチルホスフアイト、１―メチル―ピ
ロリドン、クロロホルムおよびメチレンクロライ
ドのような溶媒中によく溶解する。
オリゴペプチドを製造するには出発物質として
保護されたカルボキシル基を有するアミノ酸ある
いはペプチドおよび保護されたアミノ基を有する
アミノ酸あるいはペプチドが使用される。カルボ
キシル基およびアミノ基の保護にはペプチド化学
に慣用のすべての保護基が使用される。カルボキ
シル基の保護には例えばメタノール、エタノール
および第三ブタノールのような直鎖状および枝分
れ状脂肪族アルコールのエステルが使用される
〔Houben―Wyle氏編「Methoden der Org.
Chemie」第15／１巻（Synthese von Peptiden）
第315〜350頁（1974）参照〕。ベンジルアルコー
ルおよびジフエニルメチルカルビノールのような
芳香脂肪族アルコールのエステルも使用される。
アミノ基の保護には、例えばカルボベンゾキシ
基およびカルボ第三ブチルオキシ基が使用される
〔Houben―Wyle氏編「Methoden der Org.
Chemie」第15／１巻第47〜117頁（1974）参照〕。
溶媒としてはペプチド化学に通例であるすべての
無水の不活性溶媒例えばメチレンクロライド、ク
ロロホルム、ジメチルホルムアミド、ジメチルア
セトアミド、ジオキサン、ジエチルホスフアイ
ト、１―メチル―ピロリドンおよびテトラヒドロ
フランが使用される。
本発明のアルカンホスホン酸無水物は過剰量
（得られるペプチド結合１モル当り２〜2.5モルの
アルカンホスホン酸無水物）で使用されるのが好
ましい。
本発明の方法には相当の利点が含まれる。合成
試薬に基づく酸では何らアレルギー作用が観察さ
れない。毒性は問題にならない。簡単な方法で調
製され得る試薬それ自体は特に蒸留したアルカン
ホスホン酸無水物を使用する場合には合成に続い
て何ら貧溶性の副生物を生じない。該副生物は例
えばジシクロヘキシルカルボジイミドを使用する
しばしば使用されるペプチド結合では得られるも
のである。
一方で３価あるいは５価のりんをベースとする
活性化剤を使用し、例えばホスフオルアゾ
（Phospharazo）法によるペプチド合成法
〔「Liebigs Ann.Chem.」第580巻第68頁（1953）
参照〕、ジエチルクロルホスフアイトおよびテト
ラエチルピロホスフアイトを使用する合成法
〔「J.Am.Chem.Soc.」第74巻第5304頁および第
5307〜９頁（1952）参照〕およびポリりん酸エス
テルを使用する合成法〔「Chem.Ber.」第91巻第
1073〜1082頁（1958）あるいは「J.Org.Chem.」
第26巻第2534頁（1961）参照〕に関して記載され
ているペプチド合成法と比較して、本発明の方法
はアミノ酸エステルあるいはペプチドエステル塩
酸塩を普通に使用してラセミ化の度合が低いとい
う利点を示している。
従つて、例えば本発明の方法により製造される
Ｚ―Phe―Gly―OEtは〔α〕D値―17゜（ｃ＝２、エ
タノール）を示す。ジエチルクロルホスフアイト
を使用する方法（「J.Am.Chem.Soc.」第74巻第
5307頁（1952）参照〕では〔α〕D−16゜（ｃ＝２、
エタノール）を有するペプチドを生じる実施例４
に記載されているＺ―Asp（OBut）―Phe―NH2
は文献上の値−30.7゜〔ホスホルアゾ法、「Hoppe
―Seyler′s―Z.Physiol.Chem.」第353巻第1250頁
（1972）参照〕と比較して〔α〕D−33.8゜（ｃ＝１、
エタノール）を示す。ラセミ化試験として知られ
ているＺ―Gly―Phe―Gly―OEtの合成〔「J.
Am.Chem.Soc.」第80巻第2902頁（1958）参照〕
では本発明の方法を用いてＬ―化合物を75％の収
量で生じる（実施例10参照）。エタノール中にわ
ずかにしか溶解しないような部分（DL―ペプチ
ド）は得られなかつた。他方、「J.Org.Chem.」
第26巻第2534頁（1961）によるポリりん酸エチル
エステルを用いるトリペプチド合成においてはエ
タノール中に貧溶性のDL―化合物32％およびＬ
―化合物32％が得られる。
本発明方法のもう一つの利点は合成試薬の熱安
定性が高いことにある。ポリりん酸エステルと比
較して、もう一つの利点は、まず第一にアルカン
ホスホン酸無水物の蒸留可能なことであり、この
ことは特定されたオリゴマーを得ることを可能に
する。
アルカンホスホン酸無水物の強力な溶解作用お
よびペプチド合成過程におけるその二次生成物は
また特に比較的長鎖ペプチドの合成および貧溶性
ペプチド系列の合成には非常に望ましい。
本発明の生成物は薬剤上活性なペプチドの製造
にあるいはその製造中間体として使用される。
以下の実施例により本発明を説明する。別に断
わりなければ、濃度％は重量％を意味する。
実施例 １ カルボベンゾキシ―グリシルグリシン―エチル
エステル ０℃において、Ｈ―Gly―OC2H5・HCl 7.0ｇ
（0.05モル）、Ｎ―エチルモルホリン15ml（0.118
モル）およびメチレンクロライド中の55％（ｗ／
ｖ）ｎ―プロパンホスホン酸無水物溶液36ml
（0.1モル）をカルボベンゾキシグリシン10.5ｇ
（0.05モル）の溶液中に撹拌下によく冷却しなが
ら順次加える。この化合物を撹拌下に室温とな
す。室温で16時間放置したのち、溶媒を真空下に
留去し、そして残留物を酢酸エチル200mlおよび
５％重亜硫酸カリウム溶液100mlからなる混合物
中に溶解する。この酢酸エチル溶液を飽和重炭酸
ナトリウム溶液各100mlずつを用いて２回洗い、
硫酸ナトリウムで乾燥しそして真空下に蒸発させ
る。融点81℃を有するＺ―ジペプチドエステル
11.8ｇ（80％）が得られる。酢酸エチル／石油エ
ーテルから再結晶してm.p.82℃であつた。
実施例 ２ Ｚ―Val―Tyr（But）His―OCH3 ０℃において、Ｎ―エチルモルホリン30ml、Ｚ
―Val―Tyr―OH21.5ｇおよび10℃までの温度の
メチレンクロライド中38％のｎ―プロパンホスホ
ン酸無水物溶液40mlを撹拌下にジメチルホルムア
ミド100ml中Ｈ―His−OCH3・HCl11.5ｇの懸濁
液中に順次加える。発熱反応の完結後の実際上透
明な反応溶液を室温で一夜放置し、次いで溶媒を
真空下に室温で蒸発させ、そして飽和NaHCO3
溶液100mlおよび酢酸エチルエステル200mlからな
る混合物を残留物に加える。粗生成物を酢酸エチ
ル相中に振盪しつつ加え、この相を少量の水で洗
い、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空下に乾
固させる。残留物中に存在しているＺ―トリペプ
チドエステルはジエチルエーテルで浸漬すると固
体となる。生成物の収量20ｇ、m.p.188〜190℃、
〔α〕D＝−8.2゜（ｃ＝１、DMF）。母液から溶媒を
蒸発させそしてこの混合物を酢酸エステル／ジエ
チルエーテルから再結晶することによりさらに
3.5ｇのペプチドが得られる。総収量76％。
実施例 ３ Ｚ―Pro―Ala―Lys（Boc）―Phe―NH2 Ｈ―Lys（Boc）−Phe―NH2・HCl19.1ｇ
（0.044モル）をジメチルホルムアミド100ml中に
溶解し、０℃でＮ―エチルモルホリン26ml、Ｚ―
Pro―Ala―OH 16.0ｇ（0.005モル）およびメチ
レンクロライド中の38％（ｗ／ｖ）溶液の形をし
たｎ―プロパンホスホン酸無水物22ｇを撹拌下に
加える。この反応混合物を室温で48時間放置し、
次いで真空下に室温で乾固させ、残留物を2N炭
酸ナトリウム溶液100ml、10％クエン酸水溶液100
mlおよび蒸留水100mlで浸漬し、そして真空下に
五酸化りんで乾燥する。収量30.1ｇ（＝87％）、
〔α〕D＝−27.0゜（ｃ＝１、DMF）．m.p.163℃。
実施例 ４ Ｚ―Asp（OBut）―Phe―NH2 ０℃においてＨ―Phe―NH21.6ｇ（0.01モル）
をＮ―エチルモルホリン28ml（0.22モル）と共に
ジメチルホルムアミド20ml中に溶解させる。冷却
し且つ撹拌しながら、Ｚ―Asp（OBut）OH3.23
ｇ（0.01モル）およびメチレンクロライド中の38
％ｎ―プロパンホスホン酸無水物溶液11.4mlをこ
の溶液中に加える。かくして調製された反応溶液
を室温で一夜放置する。溶媒を留去しそして水を
添加したのち、生成物を酢酸エチルで抽出し、
水、重炭酸ナトリウム水溶液および５％KHSO4
水溶液で洗い、次いで酢酸エチル溶液を硫酸ナト
リウムで乾燥し、濃縮しそして最終生成物をジエ
チルエーテルで沈殿させる。収量4.0ｇ（85％）、
m.p.162℃、〔α〕D＝−33.1゜（ｃ＝１、CH3OH）。
実施例 ５ Boc―Met―Gly―CEt ０℃において、Boc―Met―OH24.8ｇ、Ｈ―
Gly―OEt・HCl 14.0ｇ、Ｎ―エチルモルホリン
60mlおよびｎ―プロパンホスホン酸無水物の67％
メチレンクロライド溶液67mlを撹拌下に湿気を遮
断してジメチルホルムアミド115ml中に順次加え
る。室温でさらに20時間撹拌し、次いで溶媒を真
空下に室温で留去し、残留物に水を加える。沈殿
したペプチドエステルを酢酸エチル中に溶解さ
せ、酢酸エチル溶液を飽和NaHCO3水溶液、５
％KHSO4溶液および水で順次洗う。酢酸エチル
溶液を硫酸ナトリウムでで乾燥し、真空下に室温
で溶媒の大部分を蒸発除去するとアシルペプチド
エステルが結晶状態で得られる。この生成物を少
量の無水ジエチルエーテルで洗いそして吸引過
する。P2O5で真空下に乾燥して得られる生成物
の収量は29.5ｇ（93％）である。m.p.53℃、〔α〕
D＝−15.4゜（ｃ＝１、DMF）。
実施例 ６ Boc―Tyr（Etoc）―Met―Gly―OC2H5 Ｈ―Met―Gly―OC2H5・HCl23ｇをジメチル
ホルムアミド200ml中に溶解し、０℃でＮ―エチ
ルモルホリン58ml、Boc―Tyr（Etoc）―OH31.5
ｇおよびメチレンクロライド60ml中に溶解したｎ
―プロパンホスホン酸無水物44ｇを強く冷却しな
がら加える。この溶液を室温で20時間放置し、溶
媒を真空下に室温で留去し、そして反応混合物を
実施例５に記載されているように処理する。収量
40.7ｇ（84％）、m.p.137.5℃〔α〕D＝−11.7゜（ｃ＝
１、DMF）。
実施例 ７ Ｚ―Gly―Thr（But）Phe―OCH3 Ｈ―Thr（But）―Phe―OCH3・HCl 18.6ｇ
（0.05モル）．Ｎ―エチルモルホリン30ml（0.238
モル）およびＺ―Gly―OH 10.4ｇ（0.05モル）
をジメチルスルホキシド120ml中に順次溶解し、
メタンホスホン酸無水物16.3ｇを撹拌下に氷冷
し、そして湿気を遮断して分けて加える。メタン
ホスホン酸無水物はゆつくり溶解する。室温でさ
らに24時間撹拌し、反応溶液を飽和重炭酸ナトリ
ウム溶液500ml中に加えると反応生成物が沈殿す
る。上澄み溶液を傾瀉し、沈殿を酢酸エチルエス
テル中に溶解する。酢酸エチル溶液を水洗し、硫
酸マグネシウムで乾燥し、真空下に大幅に濃縮
し、そして最終生成物を石油エーーテルで沈殿さ
せる。４℃で一夜すると結晶化する。
実施例 ８ Ｚ―Phe―シクロヘキシルアミド Ｚ―Phe―OH 30ｇ（0.01モル）、シクロヘキ
シルアミン1.0ｇ（0.01モル、1.2ml）およびＮ―
エチルモルホリン５mlをDMF30ml中に溶解させ、
氷冷下にメチレンクロライド中の50重量％ｎ―プ
ロパンホスホン酸無水物溶液8.8ｇ（0.0435モル）
を加える。発熱反応が完結すると（10℃までの温
度上昇）、この溶液を撹拌下に室温となし、反応
混合物を実施例１の配載のようにして処理する。
収量3.1ｇ（81％）、〔α〕D＝−2.8゜（ｃ＝１、
DMF）、m.p.167℃。
実施例 ９ Ｚ―Ala―Tyr―Gly―Leu―Arg―Pro―Gly
―NH2 Ｚ―Ala―Tyr―Gly―OH 4.99ｇ（0.01モル）、
Ｈ―Leu―Arg―Pro―Gly―NH2・2HCl 5.13ｇ
（0.01モル）、ジメチルホルムアミド20mlおよびＮ
―エチルモルホリン10ml（0.078モル）からなる
混合物を撹拌下に湿気を遮断して−10℃に冷却す
る。続いて、ｎ―ヘキサンホスホン酸無水物6.6
ｇ（0.022モル）をメチレンクロライド（P2O5上
蒸留）中の50％溶液としてさらに撹拌下に滴下す
る。添加の間、温度は＋10℃を越えない。生じる
溶液をさらに３時間撹拌し、一夜放置する。続い
て室温で高真空下に約30mlまで濃縮し、飽和重炭
酸ナトリウム溶液100mlを加え、この混合物を合
計400mlの酢酸エチルで３回抽出する。酢酸エチ
ル溶液を各50mlずつの飽和重炭酸ナトリウム溶液
および水で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真
空下に酢酸エチル溶液を蒸発させ、残留物を無水
ジエチルエーテルですりつぶすことにより生成物
を単離する。収量7.46ｇ（81％）、m.p.130℃（分
解）、〔α〕D＝−29.2゜（ｃ＝１、DMF）。
ｎ―ヘキサンホスホン酸無水物の製造 上部に据えられている12cmのビグロカラムおよ
び受容器と連結しているエアコンデンサーを備え
たガラスフラスコ中において、ｎ―ヘキサンホス
ホン酸200ｇを約0.3トルの圧力で最高340℃まで
加熱する。225〜250℃の遷移温度でヘキサンホス
ホン酸無水物を10時間かけ留去する。約22ｇの水
が装置と連結している冷却トラツプ中に凝縮す
る。無水物170ｇが得られる。生成物を反応に先
立ち再び分別する。これはメチレンクロライド、
クロロホルム、ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド、沸点40〜80℃の石油エーテル、エ
ーテル、トルエン、ジオキサン、シクロヘキサン
およびテトラヒドロフラン中で透明な溶液を生じ
る。
実施例 10 Ｚ―Gly―Phe―Gly―OEt Ｈ―Gly―OEt・HCl1.4ｇ（0.01モル）および
Ｚ―Gly―Phe―OH3.56ｇ（0.01モル）を撹拌下
にジメチルホルムアミド30mlに懸濁し、−５℃に
冷却したのち、Ｎ―エチルモルホリン5.6ml
（0.044モル）を撹拌下に湿気を遮断して加える。
さらに撹拌冷却しながら、ｎ―プロパンホスホン
酸無水物の50％メチレンクロライド溶液8.8ｇ
（0.021モル）を滴下する。この過程の経過中反応
混合物の温度は＋10℃を越えるべきでない。続い
てさらに１時間撹拌し、この混合物を室温で48時
間放置する。溶媒を真空下に留去し、そして氷水
50mlを加える。結晶化ののち、沈殿した最終生成
物を吸引過し、重炭酸ナトリウム溶液、５％ク
エン酸溶液および水で洗い、真空下にP2O5で乾
燥する。収量4.30ｇ（98％）、〔α〕D＝−11.9゜（ｃ
＝２、エタノール）、m.p.119℃。
実施例 11 １―フエニル―２，３―ジメチル―４―（４―
オキシフエニル―プロピオニルアミノ）―ピラ
ゾロン(5) メチレンクロライド中の50％プロパンホスホン
酸無水物溶液88ｇをｐ―オキシフエニルプロピオ
ン酸16.6ｇ（0.1モル）、１―フエニル―２，３―
ジメチル―４―アミノピラゾロン(5)21ｇ（0.1モ
ル）およびＮ―エチルモルホリン68mlからなる湿
気を遮断して撹拌しつつある溶液中に滴下する。
必要ならば、温度を＋40℃以下に保持し、この間
プロパンホスホン酸無水物の供給を減少させる。
さらに６時間撹拌し、次いでこの混合物を室温で
24時間放置する。次いで反応溶液をメチレンクロ
ライド800mlで希釈し、５％重亜硫酸カリウム溶
液、飽和重炭酸ナトリウム溶液および水各50mlで
洗う。
生成物を硫酸マグネシウムで乾燥する。乾燥し
たメチレンクロライド溶液を真空下に室温で濃縮
すると結晶化する。液から石油エーテルで沈殿
させて更に少量の残留フラクシヨンがまた得られ
る。合計収量25.0ｇ（70％）、m.p.218℃。
実施例 12 安息香酸―β―フエニルエチルアミド メチレンクロライド中のｎ―プロパン―ホスホ
ン酸無水物の50％溶液17.6ｇを、メチレンクロラ
イド25ml中のβ―フエニルエチルアミン2.4ｇ、
安息香酸2.2ｇおよびＮ―エチルモルホリン14ml
からなる撹拌下に湿気を遮断した溶液中に３部分
に分けて加える。温度は約＋40℃に上昇する。こ
の混合物を撹拌下に室温に冷却させ、メチレンク
ロライド350mlを加え、この溶液を水、飽和炭酸
ナトリウム溶液および重亜硫酸カリウム溶液のそ
れぞれ50mlで抽出し、24時間放置することにより
処理する。硫酸マグネシウムで乾燥したメチレン
クロライド溶液から粗生成物が結晶化する。該生
成物を石油エーテル（b.p.40〜60℃）の少量と共
に吸引過する。収量3.8ｇ（84％）、m.p.111〜
112℃、（エタノールから再結晶）116℃（フレー
ク状）。
実施例 13 チオフエン―２―カルボン酸―β―フエニルエ
チルアミド 実施例12記載の方法と同様にして、チオフエン
―２―カルボン酸2.6ｇ、β―フエニルエチルア
ミン2.4ｇ、メチレンクロライド15ml中に溶解し
たＮ―エチルモルホリン14ml、およびメチレンク
ロライド中のプロパン―ホスホン酸無水物の50％
溶液17.6ｇからチオフエン―２―カルボン酸―β
―フエニルエチルアミドが得られる。収量3.3ｇ
（76％）、m.p.108〜109℃、エタノールから再結晶
して111℃。
実施例 14 安息香酸―４―ニトロアニリド ４―ニトロアニリン2.8ｇ、トリエチルアミン
15.5ml、安息香酸2.2ｇおよびメチレンクロライ
ド15mlからなる混合物中に冷却および撹拌しつつ
ｎ―プロパンホスホン酸無水物の50％溶液合計
17.6ｇを３回に分けて加える。この混合物を室温
でさらに１時間撹拌するとこの時間に透明とな
る。室温で32時間放置後、該混合物を実施例１に
記載されているようにして処理する。エタノール
から再結晶後の収量3.38ｇ（70％）、m.p.198℃。

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. １ アルカンホスホン酸の無水物の存在下に遊離
    のカルボキシル基を有する化合物と遊離のアミノ
    基を有する化合物とを反応させることからなる、
    カルボン酸アミドおよびペプチドの製法。
JP373580A 1979-01-18 1980-01-18 Manufacture of carboxylic acid amide or peptide Granted JPS55100346A (en)

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DE19792901843 DE2901843A1 (de) 1979-01-18 1979-01-18 Verfahren zur herstellung von carbonsaeureamiden und peptiden

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