JPH0147466B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、一般式（） 〔式中R₁は水素原子、塩形成陽イオン、また
はカルボキシル基の保護基を、R₂はカルボキシ
ル基の保護基を、R₃は水素原子またはアミノ基
の保護基を示す。〕 で表わされる（4R）―４―〔３，３―ビス（カ
ルボキシ）―２―オキソ―プロピル〕―２―アゼ
チジノン誘導体およびその製造法に関する。 近年、有用な生物活性を有するチエナマイシン
（U.S.P 3950357）が見出されたのを契機として、
種々の有用なカルバペネム類を純合成的に得よう
とする研究が活発に行なわれている。カルバペネ
ム類には、その構造式から明らかなように、種々
の異性体が存在するが、有用な化合物は、ある特
定の立体構造をもつた光学活性体であることが知
られている。したがつて、カルバペネム類の合成
研究にあたつては、最終目的物質に、特定の立体
構造を効率よく導入し得るよう配慮することが極
めて重要である。 本発明者等は、こうした観点から、カルバペネ
ム類の純合成法を鋭意研究した結果、前述の一般
式（）で表わされる光学活性な新規な化合物
が、その合成中間体として極めて有用であるこ
と、およびこのものが容易に得られることを見出
し本発明を完成した。 本発明は、種々の有用なカルバペネム類の中間
体として有用である一般式（）で表わされる新
規な光学活性化合物の製造法を提供するものであ
る。以下本発明を詳細に説明する。 一般式（）において、R₁およびR₂のカルボ
キシル基の保護基としては、β―ラクタム化合物
類のカルボキシル基の保護基として通常知られて
いる全ての基を含み、例えば医薬的に使用しうる
保護基または中間体として使用しうる保護基が挙
げられる。 具体的には、例えば次のものが挙げられる。 (イ) アルキル基；特にメチル、エチル、ｎ―プロ
ピル、イソプロピル、ｎ―ブチル、sec.―ブチ
ル、イソブチル、tert.―ブチルおよびペンチル
のような直鎖もしくは分枝鎖アルキル基。 (ロ) 置換アルキル基；特にトリクロロメチル、ト
リプロモメチル、２，２，２―トリクロロエチ
ル、トリフルオロエチル、２―ブロモプロピ
ル、ヨードメチル、ジヨードメチル、２―クロ
ロエチル、２―ブロモエチル等の置換アルキル
基および次の置換基から選択された一つ以上の
置換基で置換されたアルキル基。 アセチル、プロピオニル、ピバロイル、ベン
ゾイル、ｐ―プロモベンゾイル、ｐ―tert.―ブ
チルベンゾイル、アセトキシアセチル、ピバロ
イルオキシアセチル等のアシル基、１，４―ヘ
キサジエン―１―イル―メチル等のシクロアル
カジエニルメチル基、メトキシ、エトキシ、イ
ソプロポキシ、デシルオキシ等のアルコキシ
基、シクロヘキシルオキシ等のシクロアルキル
オキシ基、アセトキシ、ジメチルアミノアセト
キシ、プロピオニルオキシ、ピバロイルオキシ
等のアシルオキシ基、メチルアミノ、ジメチル
アミノ、ジエチルアミノ等のモノーおよびジ―
アルキルアミノ基、アセトアミド、フタルイミ
ド、サクシンイミド等のアシルアミノおよびイ
ミノ基、２―チエニル、２―フリル、３―tert.
―ブチル―５―イソチアゾリル、６―ピバロイ
ルオキシ―３―ピリダジニル、５―フエニルチ
オ―１―テトラゾリル等の複素環式基、フエノ
キシ、４―メトキシフエノキシ、４―クロロフ
エノキシ、４―ニトロフエノキシ、４―ベンジ
ルオキシフエノキシ、４―メチルフエノキシ、
４―ベンジルオキシフエノキシ、２―メチルフ
エノキシ、２―メトキシフエノキシ、４―アミ
ノフエノキシ等のアリールオキシ基、フエニル
チオ、４―メトキシフエニルチオ、４―クロロ
フエニルチオ等のアリールチオ基、ベンジルオ
キシ、４―ニトロベンジルオキシ、４―クロロ
ベンジルオキシ等のアルアルコキシ基、メチル
チオ、エチルチオ、イソプロピルチオ、デシル
チオ等のアルキルチオ基、シクロヘキシルチオ
等のシクロアルキルチオ基、テトラヒドロフル
ー２―イル、テトラヒドロピラン―２―イル、
フル―２―イル、４―ピリジル等の複素環式
基、メトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル、tert.―ブチルオキシカルボニル、tert.―ア
シルオキシカルボニル等のアルコキシカルボニ
ル基、ベンジルオキシカルボニル、ジフエニル
メトキシカルボニル、トリフエニルメトキシカ
ルボニル等のアルアルキルオキシカルボニル
基、ｐ―メトキシフエニル、２，４，６―トリ
メチルフエニル、９―アントリル等のアリール
基、アセチルチオ、ピバロイルチオ等のアシル
チオ基、シアノ基、アリールスルホニルメチル
基、２―ジメチルスルホニウムメチル基、フタ
リジル基、カルボキシル基等。 (ハ) アルケニル基；アリル、２―プロペニル、２
―メチル―２―プロペニル、３―フエニル―２
―プロペニル、２―プテニル、３―ブテニル、
４―ブテニル３―メチル―３―ブテニル、３―
ペンテニル、４―ペンテニル、メタリル等のア
ルケニル基。 (ニ) アルキニル基；エチニル、プロパルギル、３
―ブチン―１―イル等のアルキニル基。 (ホ) アルアルキル基；ベンジル、ベンズヒドリ
ル、ｐ―クロロベンジル、ｐ―ニトロベンジ
ル、３，５―ジニトロベンジル、ｐ―メトキシ
ベンジル、ｍ―ベンゾイルベンジル、ｐ―tert.
―ブチルベンジル、ｍ―フエノキシベンジル、
ｐ―アセトキシベンジル、ｐ―ピバロイルベン
ジル、ｐ―ベンゾイルベンジル、３，５―ジク
ロロ―４―ヒドロキシベンジル、ｐ―メトキシ
カルボニルベンジル、ｐ―カルボキシルベンジ
ル（これは遊離酸、エステル又はナトリウム塩
である）、２，４，６―トリメチルベンジル、
ｐ―ピバロイルオキシベンジル、ｐ―tert.―ブ
トキシカルボニルベンジル、ｐ―メトキシベン
ズヒドリル、２，２―ジメチル―５―クマラン
メチル、５―インダニルメチル、ｐ―トリメチ
ルシリルベンジル、イソプロポキシベンジル、
３，５―ビス―tert.―ブトキシ―４―ヒドロキ
シベンジル、フエニルエチル、２―（ｐ―メチ
ルフエニル）エチル、トリチル等のアルアルキ
ル基。 (ヘ) アリール基；フエニル、４―メチルフエニ
ル、４―ヒドロキシフエニル、４―tert.―ブチ
ルフエニル、４―ニトロフエニル、３，５―ジ
ニトロフエニル、カルボキシフエニル（これは
遊離酸またはナトリウム塩形態にある）等のア
リール基。 (ト) その他；フタリジル基、インダニル基、クロ
ノラクトーン―３―イル基、フリル基、キノリ
ル基、（Ｎ―（メチルピリジル）基、トリメチ
ルシリル基。 また、R₃のアミノ保護基としては、β―ラク
タム化合物類のアミノ基の保護基として通常知ら
れているすべての基を含む。 具体的には、例えば次のものが挙げられる。 (イ) アルアルキル基；ベンジル、ベンズヒドリ
ル、ｐ―クロロベンジル、ｐ―ニトロベンジ
ル、３，５―ジニトロベンジル、ｐ―メトキシ
ベンジル、ｍ―ベンゾイルベンジル、ｐ―tert.
―ブチルベンジル、ｍ―フエノキシベンジル、
ｐ―アセトキシベンジル、ｐ―ピバロイルベン
ジル、ｐ―ベンゾイルベンジル、３，５―ジク
ロロ―４―ヒドロキシベンジル、ｐ―メトキシ
カルボニルベンジル、ｐ―カルボキシルベンジ
ル（これは遊離酸、エステル又はナトリウム塩
である）、２，４，６―トリメチルベンジル、
ｐ―ピバロイルオキシベンジル、ｐ―tert.―ブ
トキシカルボニルベンジル、ｐ―メトキシベン
ズヒドリル、２，２―ジメチル―５―クマラン
メチル、５―インダニルメチル、ｐ―トリメチ
ルシリルベンジル、イソプロポキシベンジル、
３，５―ビス―tert.―ブトキシ―４―ヒドロキ
シルベンジル、フエニルエチル、２―（ｐ―メ
チルフエニル）エチル、トリチル等のアルアル
キル基。 (ロ) その他；２―ニトロフエニルチオ基、２，４
―ジニトロフエニルチオ基、テトラヒドロフリ
ル基、テトラヒドロピラニル基。 また、一般式（）においてR₁の塩形成陽イ
オンとしては、例えば、リチウム、ナトリウム、
カリウム等のアルカリ金属、ベリリウム、カルシ
ウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属があげ
られる。 一般式（）の化合物のうち、特に好適な中間
体としては、例えばR₁がＨである化合物、ある
いはR₁，R₂が同一または異なつてアルアルキル
基である化合物、またはR₁，R₂が酵素により容
易に脱離しうる保護基である化合物が挙げられ、
またR₃がアルアルキル基、とりわけ式 （式中、Ａ，Ｂ，ＣおよびＤは、それぞれ水素
原子、ヒドロキシル基、アルキル基、アルコキシ
基、ハロゲン原子、アシルオキシ基、ニトロ基、
アミノ基またはアシルアミノ基を示す。）で表わ
される基である場合が特に好ましい。 つぎに、本発明の一般式（）の化合物の製造
法を例えば、Ｌ―アスパラギン酸を出発原料とし
て用いた場合について以下に示す。 〔式中R₁，R₂およびR₃は前述の意味を示し、
R₄およびR₅はカルボキシル基の保護基を、R₆は
アミノ基の保護基を示す。〕 すなわち、 (1) 一般式（）で表わされる化合物は、Ｌ―ア
スパラギン酸から例えば日本化学雑誌82，601
（1961）の方法に準じて得ることができる。 R₅のカルボキシル保護基としては、容易に
脱離し得る基、例えばメチル、エチル等のアル
キル基、またはベンジル、ジフエニルメチル、
トリチル等のアルアルキル基等が好適に利用で
きる。 (2) 一般式（）または（）で表わされる化合
物は、Ｌ―アスパラギン酸または一般式（）
で表わされる化合物にアミノ基を保護する通常
の反応によつて得ることができる。R₆のアミ
ノ基の保護基としては、容易に脱離し得る基、
例えば、tert.―ブトキシカルボニル、ベンジル
オキシカルボニル等のアルコキシカルボニル基
等が好適に利用できる。 (3) 一般式（）で表わされる化合物は、一般式
（）で表わされる化合物を、通常のエステル
化反応に付すことにより容易に得ることができ
る。 (4) 一般式（）で表わされる化合物を、通常の
加水分解反応に付すことにより、一般式（）
で表わされる化合物が容易に得られる。 (5) 一般式（）で表わされる化合物は、一般式
（）で表わされる化合物に、塩基の存在下、
例えばイソブチルクロロホルメートのようなハ
ロ炭酸エステルを反応させて、混合酸無水物を
生成させたのち、ジアゾメタンを反応させる
か、あるいは一般式（）で表わされる化合物
を常法により酸ハライド誘導体としたのち、ジ
アゾメタンを反応させることにより得ることが
できる。 この反応は、まず、塩化メチレン、ジエチル
エーテル、テトラヒドロフラン、ベンゼン等の
溶媒中で、冷却下乃至常温で数十分から数時間
行なうことによつて混合酸無水物を生成させ、
これにジアゾメタンを反応させることによつて
実施される。 (6) 一般式（）で表わされる化合物は、一般式
（）で表わされる化合物にトリエチルアミン、
ピリジン等の塩基の存在下または不存在下に酢
酸銀、安息香酸銀等の触媒を作用させることに
よつて得られる。この反応は水の存在下、必要
に応じてジオキサン等の反応に関与しない溶媒
中、常温乃至加熱下に数十分乃至数時間行なえ
ばよい。 (7) 一般式（）で表わされる化合物は、一般式
（）で表わされる化合物を通常のエステル化
反応に付すことにより得ることができる。ま
た、一般式（）の化合物をアルコールの存在
下、(6)で述べたのと同様の反応条件に付しても
得ることができる。 R₄のカルボキシル保護基としては、通常の
加水分解反応によつて脱離する基、例えばメチ
ル、エチル等のアルキル基、あるいは通常の還
元反応によつて脱離する基、例えばベンジル、
ジフエニルメチル、トリチル等のアルアルキル
基が好適に利用される。 (8) 一般式（）で表わされる化合物は、一般式
（）で表わされる化合物を、通常のカルボキ
シル保護基およびアミノ保護基を脱離させる反
応、例えばパラジウム炭素等の触媒の存在下、
常温常圧にて水素による接触還元または加水分
解等に付すことにより得ることができる。 (9) 一般式（）で表わされる化合物は、一般式
（）で表わされる化合物のアミノ基の保護基
を、通常の方法で脱離することによつて得るこ
とができる。 この反応は、通常酢酸エチル、ジオキサン、
ジエチルエーテル等の溶媒中、ハロゲン化水素
等を用いて冷却乃至常温下で数時間行なえばよ
い。 (10) 一般式（XI）で表わされる化合物は、一般式
（）で表わされる化合物にアルデヒド類、例
えばベンズアルデヒド、３，５―ジ―tert.―ブ
チル―４―ヒドロキシ―ベンズアルデヒド等を
反応させ、得られる化合物をひきつづき還元処
理することによつて得ることができる。 この反応において、還元処理として例えば、
パラジウム炭素等の触媒の存在下常温常圧に
て、水素による接触還元をすれば一般式（）
で表わされる化合物とアルデヒド類が反応して
得られたシツフの塩基が還元され、またR₅の
保護基が脱離される。また、還元処理としてシ
ツフの塩基を水素化ホウ素ナトリウムで還元し
たのち、パラジウム炭素等の触媒の存在下常温
常圧にて水素による接触還元をしても同様に一
般式（XI）の化合物を得ることができる。ある
いは、一般式（）で表わされる化合物のアミ
ノ基をR₃で示される基で通常の方法により保
護したのち、加水分解、還元あるいは緩和な条
件下における処理等の通常の方法によりカルボ
キシル保護基の選択的脱離を行なうことにより
得ることもできる。 (11) 一般式（XII）または（XI）で表わされる化
合物は、一般式（XI）または（）で表わされ
る化合物を閉環反応に付すことにより得られ
る。閉環反応は、一般式（）または（XI）で
表わされる化合物を、溶媒の存在下または不存
在下に、塩化チオニル、三塩化リン、五塩化リ
ン等の活性ハロゲン化合物と反応させ、一般式
（）または（XI）で表わされる化合物の酸ハ
ロゲン化合物のハロゲン化水素酸塩を得、つい
でこれをトリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ
―ジメチルアニリン等の塩基で処理することに
よつて実施される。使用される溶媒は、反応に
関与しないものであればよく、例えば、塩化メ
チレン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ベン
ゼン等が挙げられる。反応は冷却下乃至加温下
に１〜10時間行なえばよい。 また、一般式（XII）の化合物のアミノ保護基
を脱離させることによつても一般式（XI）の
化合物が得られる。アミノ保護基の脱離反応に
際しては、個々のアミノ保護基に適し、かつア
ゼチジノン環を損うおそれのない方法および条
件が選ばれる。 例えば、アミノ保護基がベンジル基である場
合は、液体アンモニア中で、金属ナトリウムを
作用させる方法が、また、３，５―ジ―tert.―
ブチル―４―ヒドロキシベンジル基である場合
は、メタノール中、DDQ（ジシアノ―ジクロロ
―ｐ―ベンゾキノン）等の酸化剤を作用させ、
ひきつづき酸処理する方法が選ばれる。 (12) 一般式（）または（）で表わされる
化合物は、一般式（XII）または（XI）で表わ
される化合物を通常の加水分解反応に付すこと
により得られる。また、一般式（）の化合
物のアミノ保護基を脱離させることによつても
一般式（）の化合物が得られる。アミノ保
護基の脱離反応に際しては、個々のアミノ保護
基に適し、かつアゼチジノン還を損うおそれの
ない方法および条件が選ばれる。例えば、アミ
ノ保護基がベンジル基である場合は、液体アン
モニア中で、金属ナトリウムを作用させる方法
が、また、３，５―ジ―tert.―ブチル―４―ヒ
ドロキシベンジル基である場合は、メタノール
中、DDQ（ジシアノ―ジクロロ―ｐ―ベンゾキ
ノン）等の酸化剤を作用させ、ひきつづき酸処
理する方法が選ばれる。 (13) こうして得られた一般式（）または
（）で表わされる化合物から、一般式（）
で表わされる化合物を得るには、まず一般式
（）または（）で表わされる化合物を
常法により、そのカルボキシル基における反応
性誘導体となし、ついで一般式（）で表わ
されるマロン酸誘導体のアルカリ金属エノレー
トと反応させればよい。 一般式（）または（）で表わされる
化合物のカルボキシル基における反応性誘導体
としては、例えば混合酸無水物および酸ハロゲ
ン化物が挙げられる。一般式（）または
（）で表わされる化合物に、塩基の存在下、
例えば塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジ
エチルエーテル、トルエン等の反応に関与しな
い溶媒中、−30℃〜常温下で数十分〜数時間、
ハロ炭酸エステルを反応させれば、混合酸無水
物が得られる。そのハロ炭酸エステルとして
は、エチルクロロホルメート、イソブチルクロ
ロホルメート等が挙げられる。また、一般式
（）または（）で表わされる化合物に、
不活性溶媒中、Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミ
ド、Ｎ，Ｎ―ジメチルアセトアミド等の存在下
もしくは不存在下、−30℃〜常温下、数十分〜
数時間、活性ハロゲン化剤を反応させれば、酸
ハロゲン化物が得られる。ここで不活性溶媒と
しては、前述と同様のものが挙げられ、活性ハ
ロゲン化剤としては、例えば塩化チオニル、オ
キザリルクロリド、三塩化リン、五塩化リン等
が挙げられる。 こうして得られた、一般式（）または
（）で表わされる化合物のカルボキシル基
における反応性誘導体を、不活性溶媒、例えば
塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジエチル
エーテル、トルエン、ジオキサン等の一種ある
いは二種以上の混合溶媒中、好ましくは、アル
ゴン等の不活性ガス雰囲気中、−60〜０℃で数
十分〜数時間、一般式（）で表わされるマ
ロン酸誘導体のアルカリ金属エノレートの１〜
３倍当量、好ましくは２倍当量と反応させれ
ば、一般式（）で表わされる化合物が得られ
る。 以上の方法によつて得られた本発明の目的化合
物（）は、新規化合物であり、光学活性なカル
バペネム類及びアゼチジノン類へ有利に誘導でき
る合成中間体として使用することができる。 そのような使用法としては、例えば次式に示す
方法があげられる。 〔式中、R₁，R₂およびR₃は前述した意味を示
す。〕 そして、上記一般式（）で表わされる化合
物は、公知の反応を利用すれば、その６位に１―
ヒドロキシ―エチル基を、又３位のオキソ基を例
えば、ｐ―トルエンスルホニル化した後、種々の
チオール化合物と反応させれば種々のチエナマイ
シンタイプの置換基をそれぞれ導入することがで
きる。 従つて、本発明化合物は、医薬等の合成中間体
として極めて重要な化合物である。 つぎに本発明を実施例にて説明する。 実施例 １ (1) Ｌ―アスパラギン酸100gに80％硫酸および
ベンジルアルコール250gを順次加え、70℃の
湯浴上で撹拌する。同温度で２時間30分撹拌
後、減圧下に濃縮する。残留物を炭酸水素ナト
リウム140gを含む冷水500ml中に投入する。ジ
エチルエーテル300mlを加えよく撹拌し、析出
する結晶を取する。得られた結晶を冷水150
mlで洗浄し、水から再結晶すれば融点222℃を
示すＬ―アスパラギン酸―β―ベンジルエステ
ル86g（収率52％）を得る。 (2) Ｌ―アスパラギン酸―β―ベンジルエステル
106gをアセトン300mlおよび水300mlの混合溶
液に加え、さらにトリエチルアミン99mlを加え
て溶解させる。得られた溶液に２―tert.―ブト
キシカルボニルオキシイミノ―２―フエニルア
セトニトリル117gを加え、室温下２時間撹拌
する。アセトンを減圧下に留去した溶液に水
200mlを加え、酢酸エチル150mlずつで３回洗浄
する。洗浄後、クエン酸にて酸性とした後、酢
酸エチル500mlを加え抽出後、有機層を分取す
る。分取した有機層を飽和食塩水100mlで洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減
圧下に留去する。得られた残留物に酢酸エチル
―石油エーテル（１：５）400mlを加えて結晶
を取すれば、融点102〜103℃を示すＮ―tert.
―ブドキシカルボニル―Ｌ―アスパラギン酸―
β―ベンジルエステル122g（収率80％）を得
る。 (3) Ｎ―tert.―ブトキシカルボニル―Ｌ―アスパ
ラギン酸―β―ベンジルエステル10.3gを無水
ベンゼン120ml中に加え、さらにテトラメチル
エチレンジアミン2.4mlを加えて溶解させる。
得られた溶液に５〜７℃でイソブチルクロロホ
ルメート4.6mlを５分間を要して滴下する。同
温度で40分間撹拌したのち、これを別に調製し
ておいたジアゾメタンのジエチルエーテル溶液
（ニトロソメチル尿素22gを使用して調製した）
中へ−10℃にて加える。０〜５℃で１時間、さ
らに撹拌下30分間を要して室温まで除々に昇温
させる。その後過剰のジアゾメタンを減圧下に
留去し、不溶物を別する。液の溶媒を減圧
下に留去すれば、ベンジル＝（3S）―５―ジア
ゾ―３―（tert.―ブトキシカルボニル）アミノ
―４―オキソペンタノエート11.9gを得る。こ
れを無水メタノール45mlに溶解させ、これに安
息香酸銀のトリエチルアミン溶液（安息香酸銀
0.5gをトリエチルアミン4.5mlに溶かして調製
した）0.45mlを加え撹拌する。さらに１時間撹
拌した後、活性炭0.5gを加え10分間還流させた
後、不溶物を別する。液の溶媒を減圧下に
留去し、得られた残留物をジエチルエーテル
120mlに溶解させる。ジエチルエーテル溶液を
水20ml、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液20ml、
飽和食塩水20mlで順次洗浄後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去する。得
られた残留物をカラムクロマトグラフイー（シ
リカゲルＣ―200；溶出液；ベンゼン：酢酸エ
チル＝35：１）にて精製すれば、油状のベンジ
ル＝（3R）―３―（tert.―ブトキシカルボニ
ル）アミノ―４―メトキシカルボニルブタノエ
ート7.8g（収率69％）を得る。 IR（ニート）cm^-1；νNH3360，νC＝O1670〜
NMR（CDCl₃）δ； 1.43（ｓ，9H，―CH₃×３） 2.55〜2.85（ｍ，4H，CH₂×２） 3.65（ｓ，3H，―OCH₃） 4.33（ｍ，1H，CH） 5.13（ｓ，2H，

【式】） 5.35（ｄ，1H，―NH―） 7.35（ｓ，5H，

【式】） 元素分析値（C₁₈H₂₅NO₆） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） 61.52 7.17 3.99 実測値（％） 61.22 7.18 3.82 〔α〕²⁰ _D＝＋3.4゜（Ｃ＝4.05、ベンゼン） (4) ベンジル＝（3R）―３―（tert.―ブトキシカ
ルボニル）アミノ―４―メトキシカルボニルブ
タノエート35gに氷冷下2.6Nの塩化水素―酢酸
エチル溶液115mlを加える。 その後室温で1.5時間撹拌する。得られた溶
液に水100mlを加え、水層を分取する。分取し
た水層を酢酸エチルで洗浄する。得られた水層
に酢酸エチル100mlを加え、これに炭酸水素ナ
トリウムを加えてアルカリ性とする。酢酸エチ
ル層を分取し、これを飽和食塩水20mlで洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留
去すれば、油状のベンジル＝（3R）―３―アミ
ノ―４―メトキシカルボニルブタノエート
22.5g（収率90％）を得る。 IR（ニート）cm^-1；νNH 3300〜3400 νC＝Ｏ 1720 NMR（CDCl₃）δ； 1.85（bs，2H，―NH₂） 2.30〜2.65（ｍ，4H，CH₂×２） 3.65（ｍ，1H，CH） 3.67（ｓ，3H，―OCH₃） 5.15（ｓ，2H，

【式】） 7.36（ｓ，5H，

【式】） 〔α〕²⁰ _D＝−2.6゜（Ｃ＝2.22、ベンゼン） (5) ベンジル＝（3R）―３―アミノ―４―メトキ
シカルボニルブタノエート37.2gと３，５―ジ
―tert.―ブチル―４―ヒドロキシベンズアルデ
ヒド38gをベンゼン300ml中に加え、共沸脱水
しながら2.5時間反応させる。 反応液を減圧下に留去し、得られた残留物に
メタノール500mlを加え、不溶物を別する。
液に５％パラジウム炭素15gを加え、室温で
水素存在下接触還元する。反応終了後、パラジ
ウム炭素を別し、溶媒を減圧下に留去する。
得られた残留物を酢酸エチル300mlに溶解させ、
これを、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去
する。得られた残留物をアセトン150mlで処理
すれば、融点135℃を示す（3S）―３―（３，
５―ジ―tert.―ブチル―４―ヒドロキシベンジ
ルアミノ）―４―メトキシカルボニルブタノイ
ツクアシツド37.1gを得る。（収率66.1％） IR（KBr）cm^-1；νC＝Ｏ 1718，νNH 3450，
νOH 3620 NMR（d₆―DMSO）δ； 1.45（ｓ，18H，―Ｃ（CH₃）₃×２） 2.15〜2.82（ｍ，5H，

【式】） 3.56（ｍ，2H，

【式】） 3.63（ｓ，3H，―OCH₃） 3.78（ｓ，1H，―OH） 6.95（bs，1H，―NH―） 7.09（ｓ，2H，

【式】） 〔α〕²⁰ _D＝−7.7゜（Ｃ＝１、メタノール） (6) （3S）―３―（３，５―ジ―tert.―ブチル
―４―ヒドロキシベンジルアミノ）―４―メト
キシカルボニルブタノイツクアシツド6.0gを塩
化メチレン60mlに加えた後、塩化チオニル3.45
mlを氷冷下滴下する。室温で３時間撹拌した
後、溶媒を減圧下に留去する。得られた残留物
に無水ベンゼンを加え、減圧下に留去すること
を２回繰り返す。得られた残留物を塩化メチレ
ン160mlに溶解させ、この溶液中に、25℃でト
リエチルアミン2.75mlを含む塩化メチレン溶液
23mlを１時間で滴下する。滴下終了後、さらに
30分間撹拌した後、反応液を減圧下に濃縮す
る。得られた残留物を酢酸エチル90mlおよび水
50mlの混合溶媒に溶かした後、有機層を分取す
る。分取した有機層に水30mlを加え、撹拌下
2N―塩酸を滴下し、PH２に調整する。有機層
を分取し、水および飽和食塩水で洗浄後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下に
留去し、得られた残留物をｎ―ヘキサンで処理
すれば、融点75〜77℃を示す（4S）―１―
（３，５―ジ―tert.―ブチル―４―ヒドロキシ
ベンジル）―４―メトキシカルボニルメチル―
２―アゼチジノン5.2g（収率91.0％）を得る。 IR（KBr）cm^-1；νC＝Ｏ 1720，1740
νOH3550 NMR（CDCl₃）δ； 1.40（ｓ，18H，―Ｃ（CH₃）₃×２） 2.30〜4.00（ｍ，5H，C₃―Hα，Hβ，C₄―
Hα，―ＣH₂ CO₂CH₃） 3.55（ｓ，3H，―OCH₃） 4.21（ｑ，2H，

【式】） 5.14（ｓ，1H，―OH） 6.96（ｓ，2H，

【式】） 〔α〕²⁰ _D＝＋28.0゜（Ｃ＝１、ベンゼン） (7) （4S）―１―（３，５―ジ―tert.―ブチル
―４―ヒドロキシベンジル）―４―メトキシカ
ルボニルメチル―２―アゼチジノン7.40gをテ
トラヒドロフラン22mlに溶解させ、氷冷下Ｎ―
水酸化ナトリウム水溶液40.95mlおよびメタノ
ール7.4mlを加えた後、室温で20分間撹拌下反
応させる。反応液に2N―塩酸を加えPH6.5とし
た後、減圧下液量が約1/2になるまで濃縮する。
得られた残留液に酢酸エチル20mlを加え、炭酸
カリウムでPH8.0にした後、水層を分取し、分
取した水層を酢酸エチル20mlで洗浄する。この
水層に酢酸エチル30mlを加え、次に2N―塩酸
を滴下してPH2.0に調整する。有機層を分取し、
飽和食塩水で洗浄後、カーボンで脱色し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下に
留去し結晶化させ、これをジエチルエーテルで
処理すれば、融点158℃を示す（4S）―１―
（３，５―ジ―tert.―ブチル―４―ヒドロキシ
ベンジル）―４―カルボキシメチル―２―アゼ
チジノン5.9g（収率84.1％）を得る。 IR（KBr）cm^-1；νC＝Ｏ 1680，1725
νOH3620 NMR（CDCl₃）δ； 1.44（ｓ，18H，―Ｃ（CH₃）₃×２） 2.15〜4.05（ｍ，5H，C₃―H〓，H〓，C₄―H〓，
―ＣH₂ CO₂H） 4.25（ｑ，2H，

【式】） 5.23（bs，1H，―OH） 6.99（ｓ，2H，

【式】） 10.50（bs，1H，―CO₂H） 〔α〕²⁰ _D＝＋17.9゜（Ｃ＝１、エタノール） (8) （4S）―１―（３，５―ジ―tert.―ブチル
―４―ヒドロキシベンジル）―４―カルボキシ
メチル―２―アゼチジノン1gを無水塩化メチ
レン５mlに溶解させ、氷冷下塩化チオニル0.42
mlを加え、室温で１時間反応させる。反応終了
後、溶媒を減圧下に留去し、得られた残留物に
無水ベンゼンを加え減圧下に留去することを２
回繰り返し、油状の酸クロリド〔IR（CH₂Cl₂）
cm^-1；νC＝Ｏ 1780，1750〕を得る。これを
塩化メチレン10mlに溶解させる。 一方、ジフエニルメチル―４―ニトロベンジ
ル―マロネート2.5ｇを無水テトラヒドロフラ
ン20mlに溶解させ、−20℃で水素化ナトリウム
（純度50％）0.300gを加え、１時間で水素約140
c.c.を発生させながら０℃まで昇温させる。これ
を、−30℃に冷却し、先に調製した酸クロリド
の塩化メチレン10mlの溶液を、約２分間で滴下
する。さらに−20〜−10℃で30分間反応させた
後、酢酸0.165mlを加え、昇温させ、溶媒を減
圧下に留去する。得られた残留物に水30ml、酢
酸エチル30mlを加え、炭酸水素ナトリウムでPH
7.5に調整し、有機層を分取する。さらに分取
した有機層に水30mlを加え、2N―塩酸でPH2.0
に調整し、有機層を分取する。分取した有機層
を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、溶媒を減圧下に留去する。得られた
残留物をカラムクロマトグラフイー（シリカゲ
ル Ｃ―200；溶出液；ベンゼン〓ベンゼン；
酢酸エチル＝10：１）で精製すれば油状の
（4R）―１―（３，５―ジ―tert.―ブチル―４
―ヒドロキシベンジル）―４―〔３―（ジフエ
ニルメチルオキシカルボニル）―３―（４―ニ
トロベンジルオキシカルボニル）―２―オキソ
ープロピル〕―２―アゼチジノン1.46g（収率
69.03％）を得る。 IR（KBr）cm^-1；νC＝Ｏ 1740 NMR（CDCl₃）δ； 1.4（ｓ，18H，―Ｃ（CH₃）₃×２） 2.5〜3.2（ｍ，4H，

【式】 C₃―H〓，H〓） 3.6〜4.7（ｍ，4H，C₄―H〓，

【式】

【式】） 5.13（ｓ，1H，―OH） 5.2（ｓ，2H，

【式】） 6.9（ｓ，3H，

【式】

【式】） 7.2（ｓ，10H，

【式】×２） 7.25（ｄ，2H，

【式】） 7.9（ｄ，2H，

【式】） 実施例 ２ （4S）―１―（３，５―ジ―tert.―ブチル―
４―ヒドロキシベンジル）―４―カルボキシメチ
ル―２―アゼチジノン0.5gを塩化メチレン５mlに
溶解させ、Ｎ―メチルモルホリン0.16mlを加え、
次いで−20℃でクロル炭酸エチル0.144mlを加え、
−10〜−20℃で１時間反応させる。 一方、先の実施例１―(8)と同様に調製したナト
リウムジフエニル―ｐ―ニトロベンジルマロネー
トの無水テトロヒドロフラン溶液を、−30℃に冷
却し、これを、先に調製した混合酸無水物の−30
℃に冷却した溶液中に約１分間で滴下した後、先
の実施例１ー(8)と同様に処理すれば、（4R）―１
―（３，５―ジ―tert.―ブチル―４―ヒドロキシ
ベンジル）―４―〔３―（ジフエニルメチルオキ
シカルボニル）―３―（４―ニトロベンジルオキ
シカルボニル）―２―オキソープロピル〕―２―
アゼチジノン0.74g（収率69.8％）を得る。 同様にして次の化合物を得た。 〇 （4S）―１―（３，５―ジ―tert.―ブチル
―４―ヒドロキシベンジル）―４―〔３，３―
ビス（ジフエニルメチルオキシカルボニル）―
２―オキソープロピル〕―２―アゼチジノン 収率；79.2％ 融点；126〜127℃ IR（KBr）cm^-1；νC＝Ｏ 1740，1715 NMR（CDCl₃）δ； 1.38（ｓ，18H，―Ｃ（CH₃）₃×２） 2.23〜2.9（ｍ，4H，C₃―H〓，H〓，

【式】） 3.65〜4.6（ｍ，3H，C₄―H〓，

【式】） 5.13（ｓ，1H，―OH） 6.93（ｓ，2H，

【式】） 6.98（ｓ，2H，

【式】） 7.2（ｓ，20H，

【式】） 13.78（ｓ，1H，

【式】） 〔α〕²⁰ _D＝＋29.4゜（Ｃ＝1.0、ベンゼン） 〇 （4S）―１―（３，５―ジ―tert.―ブチル
―４―ヒドロキシベンジル）―４―〔３，３―
ビス（４―ニトロベンジルオキシカルボニル）
―２―オキシソープロピル〕―２―アゼチジノ
ン 収率；67.1％ IR（ニート）cm^-1；νC＝Ｏ 1730 NMR（CDCl₃）δ； 1.43（ｓ，18H，―Ｃ（CH₃）₃×２） 2.35〜3.3（ｍ，4H，C₃―H〓，H〓，―ＣH₂
COCH） 3.7〜4.7（ｍ，3H，C₄―H〓，

【式】） 5.15〜5.35（ｍ，5H，―OH，

【式】） 6.98（ｓ，2H，

【式】） 7.4（ｄ，4H，

【式】） 8.18（ｄ，4H，

【式】） 13.64（ｓ，1H，

【式】） 〇 （4R）―１―（３，５―ジ―tert.―ブチル
―４―ヒドロキシベンジル）―４―〔３―（ジ
フエニルメチルオキシカルボニル）―３―（フ
タリジルオキシカルボニル）―２―オキソプロ
ピル〕―２―アゼチジノン 収率；57.3％ IR（ニート）cm^-1；νC＝Ｏ 1785，1740 NMR（CDCl₃）δ； 1.40（ｓ，18H，―Ｃ（CH₃）₃×２） 2.4〜3.3（ｍ，4H，C₃―H〓，H〓，―ＣH₂ ―
CO―） 3.5〜4.6（ｍ，3H，C₄―H〓，

【式】） 5.13（ｓ，1H，―OH） 6.82（ｓ，1H，

【式】） 6.94（ｓ，2H，

【式】） 7.05（ｓ，10H，

【式】） 7.1〜8.0（ｍ，5H，

【式】） 13.7（ｓ，1H，

【式】） 〇 （4R）―１―（３，５―ジ―tert.―ブチル
―４―ヒドロキシベンジル）―４―〔３―（ジ
フエニルメチルオキシカルボニル）―３―（ピ
バロイルオキシメチルオキシカルボニル）―２
―オキソープロピル〕―２―アゼチジノン 収率；30.0％ IR（ニート）cm^-1；νC＝Ｏ 1740 NMR（CDCl₃）δ； 1.19（ｓ，9H，―OCOC（ＣH₃ ）₃） 1.41（ｓ，18H，

【式】） 2.21〜3.02（ｍ，4H，C₃―H〓，H〓，

【式】） 3.60〜4.60（ｍ，3H，C₄―Ｈ，

【式】） 5.20（ｓ，1H，―OH） 5.86（ｓ，2H，―OCH₂ OCOC（CH₃）₃） 7.00（ｓ，3H，

【式】

【式】） 7.31（ｓ，10H，

【式】） 13.70（ｓ，1H，

【式】） 実施例 ３ （4S）―１―（３，５―ジ―tert.―ブチル―
４―ヒドロキシベンジル）―４―カルボキシメチ
ル―２―アゼチジノン1.56gを塩化メチレン15ml
に溶解させ、塩化チオニル0.66mlを加え、25℃で
60分間反応させる。反応液を減圧下に濃縮し、得
られた残留物に無水ベンゼンを加え、減圧下に留
去することを２回繰り返せば、油状物の酸クロリ
ドを得る。 一方、窒素雰囲気下、マロン酸モノベンズヒド
リルエステル3.65gを無水テトラヒドロフラン146
mlに溶解させ、−50℃に冷却する。 次にこの溶液中へｎ―ブチルリチウムの1.5M
ヘキサン溶液18mlを20分間で滴下し、−10℃まで
昇温させる。滴下終了後、−10℃で３分間撹拌し
た後、−60℃に冷却し、この中へ先に調製した酸
クロリドを無水テトラヒドロフラン15mlに溶かし
た溶液を３分間で滴下する。 滴下終了後、−60℃で10分間反応させて、（4R）
―１―（３，５―ジ―tert.―ブチル―４―ヒドロ
キシベンジル）―４―〔３―カルボキシ―３―
（ジフエニルメチルオキシカルボニル）―２―オ
キソープロピル〕―２―アゼチジノンを生成させ
た後、酢酸1.54mlを加える。次に、反応液を減圧
下に濃縮し、得られた残留物をジエチルエーテル
50mlおよび水20mlの混合溶媒に溶解させた後、有
機層を分取する。分取した有機層を飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液、水、希塩酸、飽和食塩水で順
次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒
を減圧下に留去する。得られた残留物をカラムク
ロマトグラフイー（シリカゲル Ｃ―200；溶出
液；ベンゼン：酢酸エチル＝10：１）で精製すれ
ば淡黄色油状物の（4R）―１―（３，５―ジ―
tert.―ブチル―４―ヒドロキシベンジル）―４―
（３―ジフエニルメチルオキシカルボニル―２―
オキソープロピル）―２―アゼチジノン1.71g
（68.6％）を得る。 IR（ニート）cm^-1；νOH 3600，νC＝Ｏ 1735，
1720 NMR（CDCl₃）δ； 1.40（ｓ，18H，―Ｃ（CH₃）₃×２） 2.18〜3.03（ｍ，4H，C₃―H〓，H〓，―ＣH₂
COCH₂−COO―） 3.23（ｓ，2H，―COCH₂ COO―） 3.85（ｍ，1H，C₄―H〓） 4.12（ABq，2H，

【式】） 5.18（ｓ，1H，―OH） 6.90（ｓ，1H，

【式】） 7.00（ｓ，2H，

【式】） 7.28（ｓ，10H，

【式】） 同様にして、マロン酸モノ―ｐ―ニトロベンジ
ルエステルを用いて、（4R）―１―（３，５―ジ
―tert.―ブチル―４―ヒドロキシベンジル）―４
―〔３―カルボキシ―３―（ｐ―ニトロベンジル
オキシカルボニル）―２―オキソプロピル〕―２
―アゼチジノンを経由して（4R）―１―（３，
５―ジ―tert.―ブチル―４―ヒドロキシベンジ
ル）―４―〔３―（４―ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）―２―オキソプロピル〕―２―アゼチ
ジノンを得る。 IR（ニート）cm^-1；νC＝Ｏ 1740 NMR（CDCl₃）δ； 1.4（ｓ，18H，―Ｃ（CH₃）₃×２） 2.45〜3.1（ｍ，4H，―ＣH₂ COCH₂COO―，
C₃―H〓，H〓） 3.25（ｓ，2H，―COCH₂ COO―） 3.6〜4.45（ｍ，3H，C₄―H〓，

【式】） 5.2（ｓ，3H，―OH，

【式】） 6.98（ｓ，2H，

【式】） 7.43（ｄ，2H，

【式】） 8.13（ｄ，2H，

【式】）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中R₁は水素原子、塩形成陽イオン、また
   はカルボキシル基の保護基を、R₂はカルボキシ
   ル基の保護基を、R₃は水素原子またはアミノ基
   の保護基を示す。〕 で表わされる（4R）―４―〔３，３―ビス（カ
   ルボキシ）―２―オキソ―プロピル〕―２―アゼ
   チジノン誘導体。 ２ R₁，R₂が同一のアルアルキル基である特許
   請求の範囲第１項記載の（4R）―４―〔３，３
   ―ビス（カルボキシ）―２―オキソ―プロピル〕
   ―２―アゼチジノン誘導体。 ３ R₁，R₂が異なつたアルアルキル基である特
   許請求の範囲第１項記載の（4R）―４―〔３，
   ３―ビス（カルボキシ）―２―オキソ―プロピ
   ル〕―２―アゼチジノン誘導体。 ４ R₁またはR₂が酵素によつて容易に脱離しう
   る保護基である特許請求の範囲第１項記載の
   （4R）―４―〔３，３―ビス（カルボキシ）―２
   ―オキソ―プロピル〕―２―アゼチジノン誘導
   体。 ５ R₁が水素原子、R₂がアルアルキル基である
   特許請求の範囲第１項記載の（4R）―４―〔３，
   ３―ビス（カルボキシ）―２―オキソ―プロピ
   ル〕―２―アゼチジノン誘導体。 ６ R₃が少なくとも水酸基で置換されたアルア
   ルキル基である特許請求の範囲第１項〜第５項い
   ずれか記載の（4R）―４―〔３，３―ビス（カ
   ルボキシ）―２―オキソ―プロピル〕―２―アゼ
   チジノン誘導体。 ７ R₃が、一般式 〔式中、Ａ，Ｂ，ＣおよびＤは、それぞれ水素
   原子、ヒドロキシ基、アルキル基、アルコキシ
   基、ハロゲン原子、アシルオキシ基、ニトロ基、
   アミノ基またはアシルアミノ基を示す。〕 で表わされる基である特許請求の範囲第６項記載
   の（4R）―４―〔３，３―ビス（カルボキシ）
   ―２―オキソ―プロピル〕―２―アゼチジノン誘
   導体。 ８ R₃が３，５―ジ―tert.―ブチル―４―ヒド
   ロキシベンジル基である特許請求の範囲第７項記
   載の（4R）―４―〔３，３―ビス（カルボキシ）
   ―２―オキソ―プロピル〕―２―アゼチジノン誘
   導体。 ９ 式 で表わされる特許請求の範囲第１項記載の（4R）
   ―４―〔３，３―ビス（カルボキシ）―２―オキ
   ソ―プロピル〕―２―アゼチジノン誘導体。 １０ 式 で表わされる特許請求の範囲第１項記載の（4R）
   ―４―〔３，３―ビス（カルボキシ）―２―オキ
   ソ―プロピル〕―２―アゼチジノン誘導体。 １１ 式 で表わされる特許請求の範囲第１項記載の（4R）
   ―４―〔３，３―ビス（カルボキシ）―２―オキ
   ソ―プロピル〕―２―アゼチジノン誘導体。 １２ 式 で表わされる化合物およびその塩である特許請求
   の範囲第１項記載の（4R）―４―〔３，３―ビ
   ス（カルボキシ）―２―オキソ―プロピル〕―２
   ―アゼチジノン誘導体。 １３ 式 で表わされる化合物およびその塩である特許請求
   の範囲第１項記載の（4R）―４―〔３，３―ビ
   ス（カルボキシ）―２―オキソ―プロピル〕―２
   ―アゼチジノン誘導体。 １４ 式 で表わされる特許請求の範囲第１項記載の（4R）
   ―４―〔３，３―ビス（カルボキシ）―２―オキ
   ソ―プロピル〕―２―アゼチジノン誘導体。 １５ 式 で表わされる特許請求の範囲第１項記載の（4R）
   ―４―〔３，３―ビス（カルボキシ）―２―オキ
   ソ―プロピル〕―２―アゼチジノン誘導体。 １６ 一般式 〔式中R₃は水素原子またはアミノ基の保護基
   を示す。〕 で表わされる（4S）―４―カルボキシメチル―
   ２―アゼチジノン類のカルボキシル基における反
   応性誘導体に一般式 〔式中R₁は水素原子、塩形成陽イオン、また
   はカルボキシル基の保護基を、R₂はカルボキシ
   ル基の保護基を示す。〕 で表わされるマロン酸誘導体のアルカリ金属エノ
   レートを反応させることを特徴とする、一般式 〔式中R₁，R₂およびR₃は前述の意味を示す。〕 で表わされる（4R）―４―〔３，３―ビス（カ
   ルボキシ）―２―オキソ―プロピル〕―２―アゼ
   チジノン誘導体の製造法。 １７ R₃がアミノ基の保護基である特許請求の
   範囲第１６項記載の（4R）―４―〔３，３―ビ
   ス（カルボキシ）―２―オキソ―プロピル〕―２
   ―アゼチジノン誘導体の製造法。 １８ （4S）―４―カルボキシメチル―２―ア
   ゼチジノン類のカルボキシル基における反応性誘
   導体が、（4S）―４―カルボキシメチル―２―ア
   ゼチジノン類に、塩基の存在下、ハロ炭酸エステ
   ルを反応させて得られた混合酸無水物である特許
   請求の範囲第１６項または第１７項記載の（4R）
   ―４―〔３，３―ビス（カルボキシ）―２―オキ
   ソ―プロピル〕―２―アゼチジノン誘導体の製造
   法。 １９ （4S）―４―カルボキシメチル―２―ア
   ゼチジノン類のカルボキシル基における反応性誘
   導体が、（4S）―４―カルボキシメチル―２―ア
   ゼチジノン類に活性ハロゲン化剤と反応させて得
   られた酸ハロゲン化物である特許請求の範囲第１
   ６項または第１７項記載の（4R）―４―〔３，
   ３―ビス（カルボキシ）―２―オキソ―プロピ
   ル〕―２―アゼチジノン誘導体の製造法。 ２０ 活性ハロゲン化剤が、塩化チオニル、オキ
   ザリルクロリド、五塩化リンまたは三塩化リンで
   ある特許請求の範囲第１９項記載の（4R）―４
   ―〔３，３―ビス（カルボキシ）―２―オキソ―
   プロピル〕―２―アゼチジノン誘導体の製造法。 ２１ 一般式 〔式中R₃は水素原子またはアミノ基の保護基
   を、R₄はカルボキシル基の保護基を示す。〕 で表わされる（3S）―３―（置換）アミノ―４
   ―置換カルボキシルブタン酸を閉環反応させて、
   一般式 〔式中R₃およびR₄は前述の意味を示す。〕 で表わされる（4R）―２―アゼチジノン類を得、
   ついでカルボキシル基の保護基を脱離させて、一
   般式 〔式中R₃は前述の意味を示す。〕 で表わされる（4S）―４―カルボキシメチル―
   ２―アゼチジノン類を得、ついでカルボキシル基
   の活性化剤を反応させて、カルボキシル基におけ
   る反応性誘導体を得、これに一般式 〔式中R₁は水素原子、塩形成陽イオン、また
   はカルボキシル基の保護基を、R₂はカルボキシ
   ル基の保護基を示す。〕 で表わされるマロン酸誘導体のアルカリ金属エノ
   レートを反応させることを特徴とする一般式 〔式中R₁，R₂およびR₃は前述の意味を示す。〕 で表わされる（4R）―４―〔３，３―ビス（カ
   ルボキシ）―２―オキソ―プロピル〕―２―アゼ
   チジノン誘導体の製造法。 ２２ （4S）―４―カルボキシメチル―２―ア
   ゼチジノン類のカルボキシル基における反応性誘
   導体が（4S）―４―カルボキシメチル―２―ア
   ゼチジノン類に塩基の存在下ハロ炭酸エステルを
   反応させて得られた混合酸無水物である特許請求
   の範囲第２１項記載の（4R）―４―〔３，３―
   ビス（カルボキシ）―２―オキソ―プロピル〕―
   ２―アゼチジノン誘導体の製造法。 ２３ （4S）―４―カルボキシメチル―２―ア
   ゼチジノン類のカルボキシル基における反応性誘
   導体が、（4S）―４―カルボキシメチル―２―ア
   ゼチジノン類に、活性ハロゲン化剤を反応させて
   得られた酸ハロゲン化物である特許請求の範囲第
   ２１項記載の（4R）―４―〔３，３―ビス（カ
   ルボキシ）―２―オキソ―プロピル〕―２―アゼ
   チジノン誘導体の製造法。 ２４ 活性ハロゲン化剤が、塩化チオニル、オキ
   ザリルクロリド、五塩化リンまたは三塩化リンで
   ある特許請求の範囲第２３項記載の（4R）―４
   ―〔３，３―ビス（カルボキシ）―２―オキソ―
   プロピル〕―２―アゼチジノン誘導体の製造法。 ２５ （3S）―３―（置換）アミノ―４―置換
   カルボキシルブタン酸を活性ハロゲン化剤と反応
   させて（3S）―３―（置換）アミノ―４―置換
   カルボキシルブタノイルハライドのハロゲン化水
   素酸塩を得、これを塩基の存在下閉環させること
   を特徴とする特許請求の範囲第２１項〜第２４項
   いずれか記載の（4R）―４―〔３，３―ビス
   （カルボキシ）―２―オキソ―プロピル〕―２―
   アゼチジノン誘導体の製造法。 ２６ 活性ハロゲン化剤が塩化チオニル、五塩化
   リンまたは三塩化リンである特許請求の範囲第２
   ５項記載の（4R）―４―〔３，３―ビス（カル
   ボキシ）―２―オキソ―プロピル〕―２―アゼチ
   ジノン誘導体の製造法。