【発明の詳細な説明】[Detailed description of the invention]
本発明はビタミンＫの中間体であるジヒドロビ
タミンＫアシレートの精製法に関する。
従来ジヒドロビタミンＫの精製にはクライゼン
アルカリ処理またはシリカゲルカラムクロマトグ
ラフあるいは結晶化（特開昭53−15305号公報参
照）が行なわれてきた。しかしながら、クライゼ
ンアルカリ処理は高濃度のアルカリを用いるため
にその操作が危険であり、また廃液処理に問題が
あるばかりでなく、ジヒドロビタミンＫの一部が
分解してビタミンＫ類似の夾雑物が生成し、ビタ
ミンＫの精製が困難となり且つ収率も低下する。
また、シリカゲルカラムクロマトグラフを用いる
精製法は高価なシリカゲルの再生ができず、しか
も溶出溶媒としては２種以上の溶媒が必要なため
に回収再使用が難しく技術的にも経済的にも問題
が多く、工業化が困難であつた。
本発明者は高純度のビタミンＫを製造する目的
において種々検討の結果、前記ジヒドロビタミン
Ｋの製造のための中間体たるジヒドロビタミンＫ
アシレートの段階で精製操作を実施することによ
り前記目的が達成しうることに着目し本発明を完
成したものである。
驚くべきことに、本発明に従えばイソプレニル
アルコールとメナジオールモノアシル化物から得
られるジヒドロビタミンＫアシレートのアルコー
ル溶液または含水アルコール溶液を非極性の多孔
性合成樹脂カラムを通過させるだけで、ビタミン
Ｋを得るに充分な純度をもつジヒドロビタミンＫ
アシレートが得られることが判つた。すなわち、
炭化水素、エステル、エーテル、ケトン等の溶剤
洗滌で半永久的に再使用が可能な非極性の多孔性
合成樹脂を用い、廃液処理が全く不用で、しかも
安全性の高い精製法が実現できる。なお本発明方
法と同様の条件ではビタミンＫは精製できない。
本発明方法ではジヒドロビタミンＫアシレートの
分解等の副反応は全く起らず、またこのようにし
て精製されたジヒドロビタミンＫアシレートから
は最終的に高純度のビタミンＫが高収率で得られ
る。
本発明の方法で用いるジヒドロビタミンＫアシ
レートのアシル基はいかなるカルボン酸から誘導
されるアシル基でもよいが、酢酸から誘導される
アシル基すなわちアセテートが好ましい。
特にジヒドロビタミンK1ジアセテートをメタ
ノールに溶解し、ハイポーラスポリマーHP−20
〔三菱化成工業(株)製品〕で処理し、更に結晶化を
行なえば好ましい結果が得られる。
本発明に用いられる非極性の多孔性合成樹脂と
しては例えばスチレン−ジビニルベンゼン共重合
体〔アンバーライトXAD−２（ローム・アンド・
ハース社製）、アンバーライトXAD−４（ロー
ム・アンド・ハース社製）、ハイポーラスポリマ
ーHP（三菱化成工業株式会社製）〕のような非極
性合成樹脂等があり、またアルコールまたは含水
アルコールの例としてはメタノールまたは95％エ
タノール等が挙げられる。
本発明方法が適用できるジヒドロビタミンＫア
セテートの例としては、ジヒドロビタミンK1モ
ノアセテート、ジヒドロビタミンK1ジアセテー
ト、ジヒドロビタミンK2モノアセテート等が挙
げられる。
本発明によつて得られるジヒドロビタミンＫア
シレートは必要によつては更に精製を行なつた
後、1.0当量以上好ましくは1.0〜1.1当量のアルコ
ール性苛性アルカリで鹸化し、次いで酸化すると
副反応を全く起さずに定量的にビタミンＫに変換
することができる。
実施例 １
メナジオールモノアセテート（１−アセトキシ
−４−ヒドロキシ−２−メチルナフタレン）25
ｇ、フイトール25ｇおよびイソプロピルエーテル
100mlを四頚フラスコに入れ、これに47〜48℃に
おいて50分かかつて三弗化硼素エーテル錯体8.4
ｇを滴下しそして更に同温度で30分撹拌した。冷
却後、反応物を５％苛性ソーダ水溶液で洗滌し、
次に溶媒を減圧下に濃縮して油状物37.4ｇを得
た。この油状物に無水酢酸12.5ｇおよびピリジン
1.0ｇを加え、室温で一夜放置した。反応物をイ
ソプロピルエーテル100mlに溶解し、水洗後、重
曹水で洗い、次に減圧下に溶媒を留去してジヒド
ロビタミンK1ジアセテート23.1ｇを含有する油状
物38.61ｇ（純度59.8％）を得た。ハイポーラス
ポリマーHP−20〔三菱化成工業(株)製品〕400mlを
メタノールを用いてカラムにつめ、前記油状物を
メタノール100mlに溶解した液をカラムに入れ、
次にメタノール1.5を通過させた。流出液全量
を濃縮して油状物30.50ｇ（純度75.1％）を得た。
油状物をメタノール228mlに溶解後、５℃で一夜
放置し、得られる析出物（20.42ｇ（純度98.7
％））を取し、更にメタノール150mlから室温で
再結晶化を行ない、ジヒドロビタミンK1ジアセ
テート（m.p.59.0℃、純度99.0％）18.79ｇを得
た。
次に得られた結晶18.79ｇをイソプロピルエー
テル113mlに溶解し、窒素雰囲気下に苛性カリ−
メタノール〔１：４（w/v）〕16.5mlを加え、そし
て室温で30分撹拌した。
常法により水洗を行なつてから５％苛性ソーダ
水溶液44mlを加え、室温で撹拌しながら２時間空
気を吹込んだ。イソプロピルエーテル相を水洗
後、減圧下に濃縮して淡黄色油状のビタミン
K115.74ｇを得た。純度98.7％（トランス比99.3
％）。
実施例 ２
ゲラニルゲラニオール25ｇ、メナジオールモノ
アセテート25ｇおよびイソプロピルエーテル100
mlを四頚フラスコに入れ、45〜46℃において30分
かけて三弗化硼素エーテル錯体8.4ｇを滴下し、
そして更に５分間撹拌した。反応物は冷却後５％
苛性ソーダ水溶液で洗滌し、次に溶媒を減圧下に
留去してジヒドロビタミンK2(20)アセテート21.7
ｇを含む油状物36.2ｇを得た。例１のハイポーラ
スポリマーHP−20の代りにアンバーライトXAD
−４、そしてメタノールの代りに95％エタノール
を用いて同様に操作して油状物28.7ｇを得た。
このものを更に鹸化および酸化して油状のビタ
ミンK226.1ｇ（純度76.0％）を得た。このものを
メタノールに溶解しそして−15℃に冷却したとこ
ろ、m.p.39℃で淡黄色粉末状のビタミンK216.3ｇ
が得られた。
実施例 ３
メナジオールモノｎ−ブチレート（１−ｎ−ブ
トキシ−４−ヒドロキシ−２−メチルナフタレ
ン）28ｇおよびフイトール25ｇを用いて実施例１
と同様に処理して反応物37.0ｇを得た。これに無
水ｎ−酪酸15ｇおよびピリジン1.0ｇを加え、40
℃で３時間反応させ、以下実施例１と同様に処理
して得た油状物（ジヒドロビタミンK1ジｎ−ブ
チレート23.2ｇを含有）37.5ｇをハイポーラスポ
リマーHP−20で処理して油状物28.2ｇを得た。
メタノール180mlに溶解後、−30℃に３日間冷却
し、析出物を取してジｎ−ブチレート（m.
p.28.0℃）10.7ｇを得た。このものを実施例１と
同様に鹸化および酸化することにより橙黄色のビ
タミンK19.16ｇを得た。純度94.4％（トランス比
93.8％）。
実施例１および上記比較例の結果を他のジヒド
ロビタミンK1アシル化物の形態での精製による
ビタミンＫの製造と対比して示すと次のとおりで
ある。
The present invention relates to a method for purifying dihydrovitamin K acylate, which is an intermediate of vitamin K. Conventionally, dihydrovitamin K has been purified by Claisen alkali treatment, silica gel column chromatography, or crystallization (see Japanese Patent Laid-Open No. 15305/1983). However, Claisen alkaline treatment is dangerous because it uses a highly concentrated alkali, and not only does it have problems with wastewater treatment, but also a portion of dihydrovitamin K decomposes, producing impurities similar to vitamin K. However, it becomes difficult to purify vitamin K and the yield also decreases.
In addition, the purification method using silica gel column chromatography cannot regenerate expensive silica gel, and moreover, it requires two or more types of solvents as elution solvents, making it difficult to recover and reuse, which poses technical and economical problems. In many cases, industrialization was difficult. As a result of various studies for the purpose of producing high-purity vitamin K, the present inventor discovered that dihydrovitamin K, which is an intermediate for the production of dihydrovitamin K, has been developed.
The present invention was completed based on the fact that the above object can be achieved by performing a purification operation at the acylate stage. Surprisingly, according to the present invention, vitamin K can be obtained by simply passing an alcoholic or hydroalcoholic solution of dihydrovitamin K acylate obtained from isoprenyl alcohol and menadiol monoacylate through a non-polar porous synthetic resin column. Dihydrovitamin K of sufficient purity to obtain
It was found that acylate could be obtained. That is,
By using a non-polar porous synthetic resin that can be reused semi-permanently by washing with solvents such as hydrocarbons, esters, ethers, and ketones, it is possible to realize a highly safe purification method that does not require any waste liquid treatment. Note that vitamin K cannot be purified under the same conditions as in the method of the present invention.
In the method of the present invention, side reactions such as decomposition of dihydrovitamin K acylate do not occur at all, and highly pure vitamin K can finally be obtained in high yield from the dihydrovitamin K acylate purified in this way. The acyl group of the dihydrovitamin K acylate used in the method of the present invention may be an acyl group derived from any carboxylic acid, but is preferably an acyl group derived from acetic acid, that is, acetate. Specifically, dihydrovitamin K 1 diacetate was dissolved in methanol and the high porous polymer HP-20
Favorable results can be obtained by treatment with [Mitsubishi Chemical Industries, Ltd. product] and further crystallization. Examples of non-polar porous synthetic resins used in the present invention include styrene-divinylbenzene copolymer [Amberlite XAD-2 (Rohm & Co., Ltd.)]
There are non-polar synthetic resins such as Amberlite Examples include methanol or 95% ethanol. Examples of dihydrovitamin K acetate to which the method of the present invention can be applied include dihydrovitamin K 1 monoacetate, dihydrovitamin K 1 diacetate, dihydrovitamin K 2 monoacetate, and the like. Dihydrovitamin K acylate obtained by the present invention is further purified if necessary, and then saponified with 1.0 equivalent or more, preferably 1.0 to 1.1 equivalent, of alcoholic caustic alkali, and then oxidized to completely eliminate side reactions. It can be quantitatively converted to vitamin K without causing vitamin K. Example 1 Menadiol monoacetate (1-acetoxy-4-hydroxy-2-methylnaphthalene) 25
g, phytol 25 g and isopropyl ether
Pour 100 ml into a four-necked flask and heat it for 50 minutes at 47-48°C.
g was added dropwise thereto, and the mixture was further stirred at the same temperature for 30 minutes. After cooling, the reaction product was washed with a 5% aqueous solution of caustic soda,
The solvent was then concentrated under reduced pressure to obtain 37.4 g of an oil. Add 12.5 g of acetic anhydride and pyridine to this oil.
1.0 g was added and left at room temperature overnight. The reactant was dissolved in 100 ml of isopropyl ether, washed with water, then with aqueous sodium bicarbonate, and then the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 38.61 g (purity 59.8%) of an oil containing 23.1 g of dihydrovitamin K 1 diacetate. Obtained. Fill a column with 400 ml of High Porous Polymer HP-20 (manufactured by Mitsubishi Chemical Industries, Ltd.) using methanol, and pour a solution of the oily substance dissolved in 100 ml of methanol into the column.
Then 1.5 methanol was passed through. The entire amount of the effluent was concentrated to obtain 30.50 g of oil (purity 75.1%).
After dissolving the oil in 228 ml of methanol, it was left to stand at 5°C overnight, and the resulting precipitate (20.42 g (purity 98.7
%)) was further recrystallized from 150 ml of methanol at room temperature to obtain 18.79 g of dihydrovitamin K 1 diacetate (mp 59.0°C, purity 99.0%). Next, 18.79 g of the obtained crystals were dissolved in 113 ml of isopropyl ether, and dissolved in caustic potassium under a nitrogen atmosphere.
16.5 ml of methanol [1:4 (w/v)] was added and stirred at room temperature for 30 minutes. After washing with water in a conventional manner, 44 ml of a 5% aqueous solution of caustic soda was added, and air was blown in for 2 hours while stirring at room temperature. After washing the isopropyl ether phase with water, it was concentrated under reduced pressure to form a pale yellow oily vitamin.
15.74 g of K 1 was obtained. Purity 98.7% (trans ratio 99.3
%). Example 2 25 g of geranylgeraniol, 25 g of menadiol monoacetate and 100 g of isopropyl ether
ml was placed in a four-necked flask, and 8.4 g of boron trifluoride ether complex was added dropwise over 30 minutes at 45 to 46°C.
Then, the mixture was further stirred for 5 minutes. Reactant is 5% after cooling
Dihydrovitamin K 2(20) acetate 21.7 was washed with an aqueous solution of caustic soda and then the solvent was distilled off under reduced pressure.
36.2 g of oil containing g. Amberlite XAD instead of high porous polymer HP-20 in Example 1
-4 and using 95% ethanol instead of methanol, 28.7 g of an oily substance was obtained. This product was further saponified and oxidized to obtain 26.1 g of oily vitamin K 2 (purity 76.0%). When this material was dissolved in methanol and cooled to -15℃, 16.3g of vitamin K 2 in the form of pale yellow powder was obtained at mp39℃.
was gotten. Example 3 Example 1 using 28 g of menadiol mono-n-butyrate (1-n-butoxy-4-hydroxy-2-methylnaphthalene) and 25 g of phytol
The reaction mixture was treated in the same manner as above to obtain 37.0 g of the reaction product. Add 15 g of n-butyric anhydride and 1.0 g of pyridine to this,
℃ for 3 hours, and then treated in the same manner as in Example 1. 37.5 g of an oily product (containing 23.2g of dihydrovitamin K 1 di-n-butyrate) was treated with high porous polymer HP-20 to obtain an oily product. 28.2g was obtained.
After dissolving in 180 ml of methanol, it was cooled to -30°C for 3 days, the precipitate was removed, and di-n-butyrate (m.
p.28.0°C) 10.7g was obtained. This product was saponified and oxidized in the same manner as in Example 1 to obtain 9.16 g of orange-yellow vitamin K 1 . Purity 94.4% (trans ratio
93.8%). The results of Example 1 and the above comparative example are compared with the production of vitamin K by purification in the form of other dihydrovitamin K 1 acylated products as follows.
【表】
上記データから、ジヒドロビタミンK1アセテ
ートの形態で精製を実施するのがアシル化物のう
ちでも最も効果的であることが確認できる。
比較例 １
実施例１と同様にしてジヒドロビタミンK1ジ
アセテート15.8ｇを含有する反応物25.3ｇを得
た。次にハイポーラスポリマーHP−20〔三菱化
成工業(株)製品、架橋ポリスチレンゲル〕260mlを
テトラヒドロフランを用いてカラムにつめ、前記
反応物をテトラヒドロフラン60mlに溶解した液を
カラムに入れ、次にテトラヒドロフラン1.0を
通過させた。流出液全量を濃縮して油状物25.3ｇ
を得た。油状物をメタノール190mlに溶解後、５
℃で一夜放置したところ、メタノールと分離した
油状物のみが得られた。油状物の純度を高速液体
クロマトグラフ法で測定したところ59.9％であ
り、反応物の純度62.4％より低く、全く精製効果
が認められなかつた。
比較例 ２
比較例１のテトラヒドロフランに代えてベンゼ
ンまたはトルエンを用いる以外は比較例１と同様
にしてジヒドロビタミンK1ジアセテートを処理
したが比較例１と同様に精製効果は認められなか
つた。[Table] From the above data, it can be confirmed that purification is carried out in the form of dihydrovitamin K 1 acetate, which is the most effective among the acylated products. Comparative Example 1 In the same manner as in Example 1, 25.3 g of a reaction product containing 15.8 g of dihydrovitamin K 1 diacetate was obtained. Next, 260 ml of High Porous Polymer HP-20 [Mitsubishi Chemical Industries, Ltd. product, cross-linked polystyrene gel] was packed into a column using tetrahydrofuran, a solution of the above reactant dissolved in 60 ml of tetrahydrofuran was put into the column, and then 1.0 ml of tetrahydrofuran was added. passed. Concentrate the entire amount of effluent to obtain 25.3g of oily substance.
I got it. After dissolving the oil in 190ml of methanol,
When left overnight at °C, only an oil separated from methanol was obtained. The purity of the oil was measured by high performance liquid chromatography and was 59.9%, which was lower than the purity of the reactant, 62.4%, and no purification effect was observed. Comparative Example 2 Dihydrovitamin K 1 diacetate was treated in the same manner as in Comparative Example 1 except that benzene or toluene was used in place of tetrahydrofuran in Comparative Example 1, but as in Comparative Example 1, no purification effect was observed.