JPH0153879B2

JPH0153879B2 -

Info

Publication number: JPH0153879B2
Application number: JP59210525A
Authority: JP
Inventors: Takako Hori; Isao Myokan; Maki Myahara
Original assignee: Toyama Chemical Co Ltd
Current assignee: Toyama Chemical Co Ltd
Priority date: 1984-10-09
Filing date: 1984-10-09
Publication date: 1989-11-15
Also published as: JPS6191196A

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、一般式〔式中、R¹はトリ−C_1〜4アルキルアンモニオ基
またはジ−C_1〜4アルキルアミノ基で置換されてい
てもよいピリジニオ基を；R²はオキシドまたは
ヒドロキシル基を；R³はC_1〜30C₀脂肪族カルボン
酸残基を；Ａは低級アルキレン基を示す。〕で表わされる新規な５−フルオロ−2｀−デオキシ
ウリジン−5′−ホスフエート誘導体およびその塩
並びにそれらを含有する抗腫瘍剤に関する。本発明の化合物およびその塩は抗腫瘍活性が強
く、しかも低毒性であるため抗腫瘍剤として有用
である。〔従来の技術〕従来、５−フルオロ−2′−デオキシ−β−ウリ
ジン（通称Fud Ｒ）は、試験管内（in vitro）に
おいては、５−フルオロウラシル（通称５−Fu）
より殺細胞性が強いことが知られている［シー・
ハイデルバーガーなど（C.Heidelberger et
al.）；キヤンサー・リサーチ（Cancer Res.）、
28、2529〜2538（1968）〕。また、Fud Ｒは細胞内において５−フルオロ
−2′−デオキシウリジン−5′−モノホスフエート
（通称Fdu MP）となり、これがチミジル酸合成
酵素を阻害し、その結果DNA合成を阻害するこ
とによつて、制癌作用を発揮すると言われている
［シー・ハイデルバーガーなど（C.Heidelberger
et al.）；モレキユラー・フアルマコロージー
（Mol.Pharmacol.）、１、14〜30（1965）〕。しか
し、臨床的には、Fud Ｒは５−Fuと同程度の有
効性しか得られず、その上毒性も強く、現在米国
において動脈注射剤としてのみ使用されているに
すぎない。〔フイジシヤンズ・デイスク・リフア
ランス32版（PHYSICIANS′DESK
REFERENCE32edition）、1387（1978）〕。〔発明が解決しようとする問題点〕 Fud Ｒは生体内（in vivo）において、排泄が
速く持続性がないうえ、ヌクレオシドホスホリラ
ーゼによつて容易に分解され、５−Fuを経てα
−フルオロ−β−アラニンとして代謝されてしま
い〔［シー・ハイデルバーガー（C.
Heidelberger）；キヤンサー・リサーチ（Cancer
Res.）、30、1549〜1569（1970）〕、チミジル酸合成
酵素阻害作用を有する時間依存性の代謝拮抗剤と
しての性質が発揮されなくなるという欠点を有す
る。また、Fdu MPはFud Ｒの活性体であるが、
それ自体では細胞内にとりこまれず、いつたん細
胞外でFud Ｒとなつた後、細胞内に入り再び活
性体Fdu MPに変わり抗腫瘍活性を示す〔［アー
ル・エヌ・ハンストンなど（R.N.Hunston et
al.）；ジヤーナル・オブ・メデイシナル・ケミス
トリー（J.Med.Chem.）、27、440〜444（1984）〕
ことから、Fdu MPについてもFud Ｒと同様の
欠点があつた。〔問題点を解決するための手段〕このような状況下において、本発明者らは生体
内で分解がおさえられ抗腫瘍活性が強く、しかも
低毒性であるFud Ｒ誘導体を見出すべく鋭意研
究した結果、Fud Ｒの5′−位に式
【式】（式中、R¹、R²およびＡは前記した意味を有する。）の基を導入した、一種
のリン脂質ともいえる一般式（）で表わされる
Fdu MP誘導体およびその塩が目的とする性質を
有することを見出し、本発明を完成するに至つ
た。以下、本発明化合物について詳説する。 R¹におけるトリ−C_1〜4アルキルアンモニオ基
としては、たとえば、トリメチルアンモニオ、ト
リエチルアンモニオ、ジメチルエチルアンモニ
オ、ジエチルメチルアンモニオ、トリプロピルア
ンモニオ、トリブチルアンモニオなどが挙げられ
る。また、ピリジニオ基における置換基であるジ
−C_1〜4アルキルアミノ基としては、たとえば、ジ
メチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルア
ミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノなどが
挙げられる。R₂はオキシドまたはヒドロキシル
基を示すが、R₂がオキシド基である場合、該オ
キシド基は、通常前述のR¹におけるアルキルア
ンモニオまたは環状アンモニオ基と分子内塩を形
成している。また、R³におけるC_1〜30脂肪族カルボン酸残基
としては、C_1〜30飽和またはC_3〜30不飽和脂肪族カ
ルボン酸残基が挙げられる。 C_1〜30飽和脂肪族カルボン酸残基としては、た
とえば、ホルミルまたはアセチル、プロピオニ
ル、ブチリル、バレリル、ヘキサノイル、オクタ
ノイル、デカノイル、ラウロイル、ミリストイ
ル、パルミトイル、ステアロイル、アラキドイ
ル、ベヘノイルなどのC_2〜30アルカノイル基がげ
られ、C_3〜30不飽和脂肪族カルボン酸残基として
は、たとえば、パルミトレオイル、オレオイル、
リノレオイル、リノレノイルなどのC_3〜30アルケ
ノイル基が挙げられる。Ａにおける低級アルキレン基としては、たとえ
ば、メチレン、エチレン、トリメチレン、プロピ
レン、テトラメチレン、ペンタメチレンなどの直
鎖または分枝鎖状のC_1〜5アルキレン基が挙げられ
る。また、一般式（）で表わされる化合物の塩と
しては、薬理学的に許容されるものであればよ
く、具体的には、たとえば、塩酸、臭化水素酸、
硫酸、リン酸などの無機酸との塩；酢酸、乳酸、、
酒石酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸との
塩；ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属と
の塩；マグネシウム、カルシウム、バリウムなど
のアルカリ土類金属との塩などが挙げられる。また、本発明は、一般式（）で表わされる化
合物およびその塩の光学異性体および幾何異性体
を包含するものであり、さらにすべての水和物お
よび結晶形をも包含するものである。つぎに、本発明の一般式（）で表わされる化
合物またはその塩の製造法について説明する。本発明の一般式（）で表わされる化合物また
はその塩は、たとえば、つぎの方法によつて製造
することができる。〔式中、Ｘは遊離基を；R¹はトリ−C_1〜4アルキ
ルアミンまたはジ−C_1〜4アルキルアミノ基で置換
されていてもよいピリジンを示し、R¹、R²、R³
およびＡは前記した意味を有する。〕Ｘにおける脱離基としては、具体的には、フツ
素、塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン原子；ベ
ンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニ
ルオキシなどのアリールスルホニルオキシ基など
が挙げられる。一般式（）で表わされる化合物の塩として
は、たとえば、ナトリウム、カリウムなどのアル
カリ金属との塩；マグネシウム、カルシウム、バ
リウムなどのアルカリ土類金属との塩などが挙げ
られる。また、一般式（）で表わされる化合物
の塩としては、たとえば、塩素、臭化水素酸、硫
酸などの無機塩との塩；メタンスルホン酸、ベン
ゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの
有機酸との塩などが挙げられる。つぎに、この製造法をさらに詳細に説明する。一般式（）で表わされる化合物またはその塩
と、一般式（）で表わされる化合物またはその
塩との反応は、通常反応に不活性な溶媒中で行わ
れる。この反応に使用される溶媒としては、たと
えば、アセトン、メチルエチルケトンなどのケト
ン類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエー
テル類；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水
素類；１，１−ジクロロエタン、塩化メチレン、
クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類が挙げ
られ、これらを２種以上混合して使用してもよ
い。また、一般式（）で表わされる化合物が液
体である場合は、過剰に用いてそれ自体を溶媒と
して兼用してもよい。また、反応温度および反応時間は特に限定され
ないが、通常、反応は室温〜80℃で行われ、５分
〜72時間で完結する。そして、一般式（）で表わされる化合物また
はその塩は、一般式（）で表わされる化合物ま
たはその塩に対して等モル以上使用される。一般式（）で表わされる化合物は、脱離した
Ｘとの塩として得られることもあるが、反応後必
要に応じて、イオン交換樹脂または銀イオンなど
による処理を行い、対応する分子内塩とすること
もでき、また公知方法により他の塩に導くことも
できる。このような操作の後に、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフイー、イオン交換樹脂カラムク
ロマトグラフイーまたは再結晶などの通常の精製
法を適宜組み合わせて用いることにより、一般式
（）で表わされる化合物またはその塩を単離精
製することができる。また、立体異性体が存在する場合は、さらに必
要に応じて、通常の光学分割方法に従つて異性体
を単離することができる。上記の製造法における諸反応条件は、これに限
定されるものではなく、反応試剤などの種類によ
つて適宜選択し得る。また、原料である一般式（）で表わされる化
合物またはその塩も新規化合物であり、たとえ
ば、以下に示すような自体公知の方法またはそれ
に準じた方法によつて得られる。〔式中、R⁵はフツ素、塩素、臭素、ヨウ素など
のハロゲン原子；ヒドロキシル基；２，２，２−
トリクロロエチルオキシ基、２−（２−ピリジル）
エチルオキシ基、ジフエニルメチルオキシ基、ｐ
−ニトロベンジルオキシ基またはフエノキシ基な
どの保護されたヒドロキシル基を、Ｙはフツ素、
塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン原子またはヒ
ドロキシル基を示し、R³、ＡおよびＸは前記し
た意味を有する。〕一般式（）および（）で表わされる化合物
の反応性誘導体としては、具体的には、ホスホロ
ハライド、ホスホリルイミダゾール、ホスホリル
トリアゾール形などの反応性誘導体が挙げられ
る。つぎに、各製造法をさらに詳細に説明する。製造法１一般式（）で表わされる化合物またはその反
応性誘導体と一般式（）で表わされる化合物と
の反応は、通常反応に不活性な溶媒の存在下で実
施される。この反応に使用される溶媒としては、
たとえば、アセトン、メチルエチルケトンなどの
ケトン類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエ
ーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの
エーテル類；アセトニトリル、プロピオニトリル
などのニトリル類；酢酸エチル、酢酸ブチルなど
のエステル類；１，１−ジクロロエタン、塩化メ
チレン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素
類；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素
類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミ
ドなどのアミド類などが挙げられ、これらの溶媒
を２種以上混合して用いることもできる。また、この反応は塩基の存在下に行うことがで
きる。ここで用いられる塩基としては、たとえ
ば、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ト
リブチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ
−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリ
ン、ピリジン、２，６−ルチジン、キナルジンな
どの有機塩基が挙げられる。塩基の使用量は、一
般式（）で表わされる化合物に対して等モル以
上、好ましくは1.0〜2.0倍モルである。また、一般式（）で表わされる化合物を遊離
酸で使用する場合は、適当な縮合剤を用いること
がでる。縮合剤としては、Ｎ，N′−ジシクロヘ
キシルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−
N′−モルホリノエチルカルボジイミド、Ｎ−シ
クロヘキシル−N′−（４−ジエチルアミノシクロ
ヘキシル）カルボジイミド、Ｎ−エチル−N′−
（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
などのＮ，N′−ジ置換カルボジイミド；トリフ
エニルホスフイン−２，2′−ジピリジルジスルフ
イド；ベンゼンスルホニルクロリド；２，４，６
−トリイソプロピルベンゼンスルホニルクロリド
などが挙げられる。縮合剤の使用量は、一般式
（）で表わされる化合物に対して等モル以上で
ある。また、反応温度および反応時間は特に限定され
ないが、反応は−50〜100℃、好ましくは、氷冷
下〜室温で行われ、この場合反応は、通常10分〜
48時間で完結する。そして、一般式（）で表わされる化合物また
はその反応性誘導体は、一般式（）で表わされ
る化合物に対して等モル以上、好ましくは、1.0
〜2.0倍モル使用される。製造法２一般式（）で表わされる化合物またはその反
応性誘導体と一般式（）で表わされる化合物と
の反応は、通常塩基の存在下または不存在下、反
応に不活性な溶媒の存在下で実施される。この反
応における溶媒、塩基、縮合剤および反応条件な
どは製造法１の場合と同様である。上記の製造法１または製造法２の反応を行つた
後、常法に従つて、反応混合物から一般式（）
で表わされる化合物をカラムクロマトグラフイー
および／または再結晶など操作により単離精製す
ることができる。また、立体異性体が存在する場
合は、さらに必要に応じて、通常の光学分割方法
に従つて異性体を単離することができる。一般式
（）で表わされる化合物のうち、R⁵がヒドロキ
シル基以外の基である場合は、さらに公知の方法
を適用して、加水分解またはヒドロキシル保護基
の除去を行い、一般式（）で表わされる化合物
またはその塩を得ることができる。この場合、一
般式（）で表わされる化合物を単離して用いて
もよいし、単離せず直接反応系内で一般式（）
で表わされる化合物またはその塩に変換させても
よい。〔発明の効果〕つぎに、本発明の代表的化合物の薬理作用につ
いて述べる。 (1) 抗腫瘍効果一群８匹のddY系マウス（雄、５週令、体重
約25ｇ）を用い、Ehrlich Carcinoma細胞５×
10⁶個を鼠蹊部皮下に移植した。生理食塩水に
溶解または懸濁させた被検化合物を移植後１日
目から１日１回６日間腹腔内に連続投与した。
対照化合物としてFud Ｒを用い、対照群には
生理食塩水のみを投与した。移植後12日目に腫
瘍の重量を測定し、生理食塩水のみを投与した
対照群の腫瘍重量に対する比率（Ｔ／Ｃ：％）
で抗腫瘍活性を示した。その結果を表−１に示す。【表】 (2) マウス急性毒性試験一群５匹のddY系マウス（雄、５週令）に、
生理食塩水に溶解または懸濁させた被検化合物
をそれぞれ腹腔内に１回投与した。投与後14日
目にマウスの生死を判定し、LD₅₀値を算出し
た。結果を表−２に示す。【表】以上の結果から明らかなように、本発明の一般
式（）で表わされる化合物およびその塩は優れ
た抗腫瘍活性を有し、かつ低毒性であるため抗腫
瘍剤として有用な化合物である。本発明の一般式（）で表わされる化合物およ
びその塩を医薬として用いる場合、それ自体でま
たは医薬上許容される賦形剤、担体、希釈剤など
の添加剤を適宜混合し、錠剤、カプセル剤、顆粒
剤、散剤、注射剤または坐剤などの形態で経口的
または非経口的に投与できる。投与量は、通常成
人１日あたり１〜150mg程度であり、これを１回
または数回に分けて投与するが、投与量は、年
令、体重および症状に応じて適宜選択される。〔実施例〕つぎに、参考例および実施例を挙げて本発明を
説明するが、本発明はこれに限定されるものでは
ない。なお、参考例および実施例で用いられている展
開溶媒および混合溶媒の混合比は、特に断らない
限り、容量比である。参考例１５−フルオロ2′−デオキシ−3′−Ｏ−パルミト
イル−β−ウリジン−5′−（２−ブロモエチル）
ホスフエート２，６−ルチジン0.26ｇおよび２−ブロモエチ
ルホスホロジクロリデート0.58ｇを無水テトラヒ
ドロフラン10mlに溶解させ、これに氷冷下で撹拌
しながら、５−フルオロ−2′−デオキシ−3′−Ｏ
−パルミトイル−β−ウリジン0.97ｇを無水テト
ラヒドロフラン10mlに溶解させた溶液を10分を要
して滴下する。滴下終了後、室温で一夜撹拌しな
がら反応させ、ついで、、反応液を減圧下に濃縮
する。得られた残渣に水10ml、クロロホルム20ml
およびトリエチルアミン２mlを加え、氷冷下に１
時間、さらに室温で１時間撹拌する。ついで、希
塩酸でPHを1.0に調整し、メタノール20mlを加え
た後、有機層を分取する。減圧下に溶媒を留去
し、得られた残留物をカラムクロマトグラフイー
（和光シリカゲルＣ−200、展開溶媒；クロロホル
ム：メタノール＝50：１〜10：１）で精製すれ
ば、白色無定形状の５−フルオロ−2′−デオキシ
−3′−Ｏ−パルミトイル−β−ウリジン−5′−
（２−ブロモエチル）ホスフエート1.05ｇ（収率
78％）を得る。 IR（KBr）cm^-1；2920、2850、1720、1700、
1680、1460、1355、1250、1180、1100、1060、
1020 NMR（CDCl₃：CD₃OD＝２：１混合溶媒）δ
値； 0.89（ｔ、3H、Ｊ＝５Hz）、1.03〜1.80（ｍ、
26H）、2.00〜2.60（ｍ、4H）、3.55（ｔ、2H、Ｊ
＝６Hz）、3.91〜4.56（ｍ、5H）、5.16〜5.50（ｍ、
1H）、6.08〜6.48（ｍ、1H）、7.81（ｄ、1H、Ｊ
＝６Hz）参考例２５−フルオロ−2′−デオキシ−3′−Ｏ−ステア
ロイル−β−ウリジン−5′−（２−ブロモエチ
ル）ホスフエート２，６−ルチジン0.26ｇ、２−ブロモエチルホ
スホロジクロリデート0.58ｇおよび５−フルオロ
−2′−デオキシ−3′−Ｏ−ステアロイル−β−ウ
リジン1.03ｇを用いて、参考例１と同様に反応さ
せ、精製すれば、白色無定形状の５−フルオロ−
2′−デオキシ−3′−Ｏ−ステアロイル−β−ウリ
ジン−5′−（２−ブロモエチル）ホスフエート
1.05ｇ（収率75％）を得る。 IR（KBr）cm^-1；2920、2850、1720、1700、
1680、1460、1355、1250、1180、1100、1050、
1020 NMR（CDCl₃：CD₃OD＝２：１混合溶媒）δ
値； 0.89（ｔ、3H、Ｊ＝５Hz）、1.05〜1.85（ｍ、
30H）、2.05〜2.60（ｍ、4H）、3.55（ｔ、2H、Ｊ
＝６Hz）、3.91〜4.57（ｍ、5H）、5.20〜5.50（ｍ、
1H）、6.10〜6.50（ｍ、1H）、7.86（ｄ、1H、Ｊ
＝６Hz）参考例３５−フルオロ−2′−デオキシ−3′−Ｏ−オレオ
イル−β−ウリジン−5′−（２−ブロモエチル）
ホスフエート２，６−ルチジン0.26ｇ、２−ブロモエチルホ
スホロジクロリデート0.58ｇおよび５−フルオロ
−2′−デオキシ−3′−Ｏ−オレオイル−β−ウリ
ジン1.02ｇを用いて、参考例１と同様に反応さ
せ、精製すれば、ワツクス状の５−フルオロ−
2′−デオキシ−3′−Ｏ−オレオイル−β−ウリジ
ン−5′−（２−ブロモエチル）ホスフエート1.03
ｇ（収率74％）を得る。 IR（KBr）cm^-1；2920、2850、1720、1670、
1460、1250、1180、1100、1060、1020 NMR（CDCl₃：CD₃OD＝２：１混合溶媒）δ
値； 0.89（ｔ、3H、Ｊ＝５Hz）、1.05〜1.80（ｍ、
22H）、1.80〜2.60（ｍ、8H）、3.55（ｔ、2H、Ｊ
＝６Hz）、3.95〜4.53（ｍ、5H）、5.08〜5.50（ｍ、
3H）、6.10〜6.44（ｍ、1H）、7.83（ｄ、1H、Ｊ
＝６Hz）参考例４フルオロ−2′−デオキシ−3′−Ｏ−ヘキサノイ
ル−β−ウリジン−5′−（２−ブロモエチル）
ホスフエート２，６−ルチジン0.26ｇ、２−ブロモエチルホ
スホロジクロリデート0.58ｇおよび５−フルオロ
−2′−デオキシ−3′−Ｏ−ヘキサノイル−β−ウ
リジン0.84ｇを用いて、参考例１と同様に反応さ
せ、精製すれば、油状の５−フルオロ−2′−デオ
キシ−3′−Ｏ−ヘキサノイル−β−ウリジン−
5′−（２−ブロモエチル）ホスフエート0.90ｇ
（収率85％）を得る。 IR（ニート）cm^-1；2950、2860、1720、1660、
1460、1260、1200、1100、1050、1010 NMR（CDCl₃：CD₃OD＝２：１混合溶媒）δ
値； 0.89（ｔ、3H、Ｊ＝５Hz）、1.07〜1.90（ｍ、
6H）、2.02〜2.60（ｍ、4H）、3.53（ｔ、2H、Ｊ
＝６Hz）、3.95〜4.53（ｍ、5H）、5.15〜5.53（ｍ、
1H）、6.05〜6.45（ｍ、1H）、7.80（ｄ、1H、Ｊ
＝６Hz）実施例１５−フルオロ−2′−デオキシ−3′−Ｏ−パルミ
トイル−β−ウリジン−5′−（２−トリメチル
アンモニオエチル）ホスフエート・水和物５−フルオロ−2′−デオキシ−3′−Ｏ−パルミ
トイル−β−ウリジン−5′−（２−ブロモエチル）
ホスフエート1.01ｇをトルエン20mlに溶解させ、
無水トリメチルアミン２mlを加えて、ボンベンロ
ール中で30℃で８時間反応させる。ついで、反応
液を減圧下に濃縮し、得られた残留物をクロロホ
ルムおよびメタノールの混合溶媒（１：１）50ml
に溶解させ、水20mlで２回洗浄する。減圧下に溶
媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグ
ラフイー（和光シリカゲルＣ−200、展開溶媒；
クロロホルム：メタノール：水＝65：25：４）で
精製すれば、白色無定形状の５−フルオロ−2′−
デオキシ−3′−Ｏ−パルミトイル−β−ウリジン
−5′−（２−トリメチルアンモニオエチル）ホス
フエート・水和物0.95ｇ（収率95％）を得る。融点230〜235℃（分解） IR（KBr）cm^-1；3430、2920、2850、1720、
1670、1460、1250、1090、1060、970 NMR（CDCl₃：CD₃OD＝２：１混合溶媒）δ
値； 0.88（ｔ、3H、Ｊ＝５Hz）、1.00〜1.85（ｍ、
26H）、2.02〜2.60（ｍ、4H）、3.27（ｓ、9H）、
3.50〜3.85（ｍ、2H）、3.85〜4.60（ｍ、5H）、
5.15〜5.50（ｍ、1H）、6.05〜6.45（ｍ、1H）、
8.03（ｄ、1H、Ｊ＝６Hz）参考例１と同様にして得られた５−フルオロ−
2′−デオキシ−3′−Ｏ−アシル−β−ウリジン−
5′−（２−ブロモエチル）ホスフエートを単離す
ることなく、上記と同様に反応させつぎの化合物
を得る。 Γ５−フルオロ−2′−デオキシ−3′−Ｏ−ラウロ
イル−β−ウリジン−5′−（２−トリメチルア
ンモニオエチル）ホスフエート・水和物融点；208〜210℃（分解） IR（KBr）cm^-1；3430、2920、2850、1710、
1670、1460、1240、1165、1085、1060、965 NMR（CDCl₃：CD₃OD＝２：１混合溶媒）δ
値； 0.89（ｔ、3H、Ｊ＝５Hz）、1.05〜1.85（ｍ、
18H）、2.10〜2.60（ｍ、4H）、３，30（ｓ、
9H）、3.55〜3.85（ｍ、2H）、3.95〜4.55（ｍ、
5H）、5.20〜5.54（ｍ、1H）、6.08〜6.48（ｍ、
1H）、8.06（ｄ、1H、Ｊ＝６Hz） Γ５−フルオロ−2′−デオキシ−3′−Ｏ−ミリス
トイル−β−ウリジン−5′−（２−トリメチル
アンモニオエチル）ホスフエート・水和物融点；213〜216℃（分解） IR（KBr）cm^-1；3430、2920、2850、1710、
1670、1460、1245、1160、1085、1055、965 NMR（CDCl₃：CD₃OD＝２：１混合溶媒）δ
値； 0.88（ｔ、3H、Ｊ＝５Hz）、1.00〜1.75（ｍ、
22H）、2.07〜2.54（ｍ、4H）、3.26（ｓ、9H）、
3.48〜3.75（ｍ、2H）、3.85〜4.49（ｍ、5H）、
5.15〜5.46（ｍ、1H）、6.03〜6.44（ｍ、1H）、
8.10（ｄ、1H、Ｊ＝６Hz）実施例２５−フルオロ−2′−デオキシ−3′−Ｏ−ステア
ロイル−β−ウリジン−5′−（２−トリメチル
アンモニオエチル）ホスフエート・水和物５−フルオロ−2′−デオキシ−3′−Ｏ−ステア
ロイル−β−ウリジン−5′−（２−ブロモエチル）
ホスフエート1.05ｇおよび無水トリメチルアミン
2.0mlを用いて、実施例１と同様に反応させ、精
製すれば、５−フルオロ−2′−デオキシ−3′−Ｏ
−ステアロイル−β−ウリジン−5′−（２−トリ
メチルアンモニオエチル）ホスフエート・水和物
0.99ｇ（収率95％）を得る。融点；235〜240℃（分解） IR（KBr）cm^-1；3430、2920、2850、1720、
1670、1460、1255、1090、1060、970 NMR（CDCl₃：CD₃OD＝２：１混合溶媒）δ
値； 0.88（ｔ、3H、Ｊ＝５Hz）、1.00〜1.85（ｍ、
30H）、2.02〜2.60（ｍ、4H）、3.27（ｓ、9H）、
3.50〜3.85（ｍ、2H）、3.85〜4.60（ｍ、5H）、
5.15〜5.50（ｍ、1H）、6.05〜6.45（ｍ、1H）、
8.02（ｄ、1H、Ｊ＝６Hz）実施例３５−フルオロ−2′−デオキシ−3′−Ｏ−オレオ
イル−β−ウリジン−5′−（２−トリメチルア
ンモニオエチル）ホスフエート・水和物５−フルオロ−2′−デオキシ−3′−Ｏ−オレオ
イル−β−ウリジン−5′−（２−ブロモエチル）
ホスフエート0.98ｇおよび無水トリメチルアミン
2.0mlを用いて、実施例１と同様に反応させ、精
製すれば、５−フルオロ−2′−デオキシ−3′−Ｏ
−オレオイル−β−ウリジン−5′−（２−トリメ
チルアンモニオエチル）ホスフエート・水和物
0.68ｇ（収率70％）を得る。融点；220〜225℃（分解） IR（KBr）cm^-1；3430、2920、2850、1710、
1660、1460、1240、1170、1085、1060、965 NMR（CDCl₃：CD₃OD＝２：１混合溶媒）δ
値； 0.89（ｔ、3H、Ｊ＝５Hz）、1.02〜1.85（ｍ、
22H）、1.85〜2.56（ｍ、8H）、3.28（ｓ、9H）、
3.48〜3.86（ｍ、2H）、3.86〜4.56（ｍ、5H）、
5.09〜5.53（ｍ、3H）、6.01〜6.40（ｍ、1H）、
8.04（ｄ、1H、Ｊ＝６Hz）実施例４５−フルオロ−2′−デオキシ−3′−Ｏ−ヘキサ
ノイル−β−ウリジン−5′−（２−トリメチル
アンモニオエチル）ホスフエート・水和物５−フルオロ−2′−デオキシ−3′−Ｏ−ヘキサ
ノイル−β−ウリジン−5′−（２−ブロモエチル）
ホスフエート0.85ｇおよび無水トリメチルアミン
2.0mlを用いて、実施例１と同様に反応させ、つ
いで、ｎ−ブタノール20mlで抽出した後、抽出液
を水10mlで洗浄し、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフイー（和光シリカゲルＣ−200、展開溶媒；
クロロホルム：メタノール：水＝65：25：４）で
精製すれば、白色無定形状の５−フルオロ−2′−
デオキシ−3′−Ｏ−ヘキサノイル−β−ウリジン
−5′−（２−トリメチルアンモニオエチル）ホス
フエート・水和物0.72ｇ（収率85％）を得る。融点；205〜210℃（分解） IR（KBr）cm^-1；3430、2920、2850、1720、
1660、1460、1240、1165、1085、1050、960 NMR（CDCl₃：CD₃OD＝２：１混合溶媒）δ
値； 0.89（ｔ、3H、Ｊ＝５Hz）、1.07〜1.88（ｍ、
6H）、2.08〜2.55（ｍ、4H）、3.24（ｓ、9H）、
3.48〜3.75（ｍ、2H）、3.86〜4.55（ｍ、5H）、
5.13〜5.42（ｍ、1H）、6.07〜6.43（ｍ、1H）、
7.98（ｄ、1H、Ｊ＝６Hz）実施例５５−フルオロ−2′−デオキシ−3′−Ｏ−パルミ
トイル−β−ウリジン−5′−〔２−（４−ジメチ
ルアミノピリジニオ）エチル〕ホスフエート・
水和物５−フルオロ−2′−デオキシシ−3′−Ｏ−パミ
トイル−β−ウリジン−5′−（２−ブロモエチル）
ホスフエート0.27ｇをトルエン５mlに溶解させ、
４−ジメチルアミノピリジン0.2ｇを加えて、70
℃で４時間反応させる。ついで、減圧下に溶媒を
留去し、得られた残留物をクロロホルムおよびメ
タノールの混合溶媒（１：１）20mlに溶解させ、
希塩酸５mlおよび水５mlで順次洗浄する。減圧下
に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマ
トグラフイー（和光シリカゲルＣ−200、展開溶
媒；クロロホルム：メタノール：水＝65：25：１
〜２）で精製すれば、白色無定形状の５−フルオ
ロ−2′−デオキシ−3′−Ｏ−パルミトイル−β−
ウリジン−5′−〔２−（４−ジメチルアミノピリジ
ニオ）エチル〕ホスフエート・水和物0.12ｇ（収
率41％）を得る。融点；210〜215℃（分解） IR（KBr）cm^-1；3400、2910、2840、1710、
1640、1560、1450、1240、1170、1080、1050、
820 NMR（CDCl₃）δ値； 0.88（ｔ、3H、Ｊ＝５Hz）、1.04〜1.87（ｍ、
26H）、2.06〜2.55（ｍ、4H）、3.24（ｓ、6H）、
3.60〜3.89（ｍ、2H）、3.96〜4.51（ｍ、7H）、
5.16〜5.44（ｍ、1H）、6.08〜6.41（ｍ、1H）、
6.81（ｄ、2H、Ｊ＝７Hz）、7.86〜8.26（ｍ、
3H） [Detailed Description of the Invention] [Industrial Application Field] The present invention relates to the general formula [In the formula, R ¹ is a pyridinio group which may be substituted with a tri-C _1-4 alkylammonio group or a di-C _1-4 alkylamino group; R ² is an oxide or hydroxyl group; R ³ is _C1-30C0 aliphatic carboxylic acid _residue ; A represents a lower alkylene group. ] The present invention relates to novel 5-fluoro-2'-deoxyuridine-5'-phosphate derivatives and salts thereof, and antitumor agents containing them. The compounds of the present invention and their salts have strong antitumor activity and low toxicity, so they are useful as antitumor agents. [Prior Art] Conventionally, 5-fluoro-2'-deoxy-β-uridine (commonly known as Fud R) has been converted into 5-fluorouracil (commonly known as 5-Fu) in vitro.
It is known to have stronger cell-killing properties [C.
C. Heidelberger et al.
al.); Cancer Research;
28, 2529-2538 (1968)]. In addition, Fud R becomes 5-fluoro-2'-deoxyuridine-5'-monophosphate (commonly known as Fdu MP) within cells, which inhibits thymidylate synthase and, as a result, inhibits DNA synthesis. It is said to have anticancer effects [C. Heidelberger et al.
et al.); Mol. Pharmacol., 1 , 14-30 (1965)]. However, clinically, Fud R is only as effective as 5-Fu, and is also highly toxic, so that it is currently used only as an intraarterial injection in the United States. [PHYSICIANS'DESK 32nd edition
REFERENCE 32 edition), 1387 (1978)]. [Problems to be solved by the invention] In vivo, Fud R is excreted quickly and has no persistence, and is easily degraded by nucleoside phosphorylase, and is converted to α through 5-Fu.
-It is metabolized as fluoro-β-alanine [[C. Heidelberger (C.
Heidelberger); Cancer Research
Res.), 30 , 1549-1569 (1970)], and has the disadvantage that it no longer exhibits its properties as a time-dependent antimetabolite having a thymidylate synthase inhibitory effect. In addition, Fdu MP is an active form of Fud R,
By itself, it is not taken up into cells, and after turning into Fud R outside the cells, it enters the cells and turns into the active form Fdu MP again, exhibiting antitumor activity [[RNHunston et al.
al.); Journal of Medicinal Chemistry (J.Med.Chem.), 27 , 440-444 (1984)]
Therefore, Fdu MP also had the same drawbacks as Fud R. [Means for solving the problem] Under these circumstances, the present inventors conducted intensive research to find a Fud R derivative that is suppressed from decomposition in vivo, has strong antitumor activity, and has low toxicity. , Fud R is represented by the general formula (), which can be said to be a type of phospholipid, and has a group of the formula [formula] (in the formula, R ¹ , R ² and A have the above-mentioned meanings) introduced at the 5'-position of R. be able to
The present inventors have discovered that Fdu MP derivatives and salts thereof have the desired properties, and have completed the present invention. The compounds of the present invention will be explained in detail below. Examples of the tri-C _1-4 alkyl ammonio group in R ¹ include trimethylammonio, triethylammonio, dimethylethylammonio, diethylmethylammonio, tripropylammonio, and tributylammonio. Examples of the di-C _1-4 alkylamino group that is a substituent in the pyridinio group include dimethylamino, diethylamino, ethylmethylamino, dipropylamino, and dibutylamino. R ₂ represents an oxide or a hydroxyl group, and when R ₂ is an oxide group, the oxide group usually forms an inner salt with the alkyl ammonio or cyclic ammonio group in R ¹ described above. Furthermore, the _C1-30 aliphatic carboxylic acid residue in ^R3 includes a _C1-30 saturated or _C3-30 unsaturated aliphatic carboxylic acid residue. C _1-30 saturated aliphatic carboxylic acid residues include, for example, formyl or a C _2-30 alkanoyl such as acetyl, propionyl, butyryl, valeryl, hexanoyl, octanoyl, decanoyl, lauroyl, myristoyl, palmitoyl, stearoyl, arachidoyl, behenoyl. Examples of _C3-30 unsaturated aliphatic carboxylic acid residues include palmitoleoyl, oleoyl,
Examples include _C3-30 alkenoyl groups such as linoleoyl and linolenoyl. Examples of the lower alkylene group in A include linear or branched _C1-5 alkylene groups such as methylene, ethylene, trimethylene, propylene, tetramethylene, and pentamethylene. Further, the salt of the compound represented by the general formula () may be any pharmacologically acceptable salt, and specifically, examples include hydrochloric acid, hydrobromic acid,
Salts with inorganic acids such as sulfuric acid and phosphoric acid; acetic acid, lactic acid, etc.
Salts with organic acids such as tartaric acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, and p-toluenesulfonic acid; salts with alkali metals such as sodium and potassium; salts with alkaline earth metals such as magnesium, calcium, and barium, etc. Can be mentioned. Further, the present invention includes optical isomers and geometric isomers of the compound represented by the general formula () and salts thereof, and further includes all hydrates and crystal forms. Next, a method for producing the compound represented by the general formula () or a salt thereof of the present invention will be explained. The compound represented by the general formula () or a salt thereof of the present invention can be produced, for example, by the following method. ^[ _In _the ^formula ^, ^_
and A have the meanings given above. ] Specific examples of the leaving group for X include halogen atoms such as fluorine, chlorine, bromine, and iodine; and arylsulfonyloxy groups such as benzenesulfonyloxy and p-toluenesulfonyloxy. Examples of the salt of the compound represented by the general formula () include salts with alkali metals such as sodium and potassium; salts with alkaline earth metals such as magnesium, calcium, and barium. Salts of the compound represented by the general formula () include, for example, salts with inorganic salts such as chlorine, hydrobromic acid, and sulfuric acid; salts with organic salts such as methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, and p-toluenesulfonic acid. Examples include salt. Next, this manufacturing method will be explained in more detail. The reaction of the compound represented by the general formula () or its salt with the compound represented by the general formula () or its salt is usually carried out in a solvent inert to the reaction. Solvents used in this reaction include, for example, ketones such as acetone and methyl ethyl ketone; ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane; aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene; 1,1-dichloroethane , methylene chloride,
Examples include halogenated hydrocarbons such as chloroform, and two or more of these may be used in combination. In addition, when the compound represented by the general formula () is a liquid, it may be used in excess to serve as a solvent itself. Although the reaction temperature and reaction time are not particularly limited, the reaction is usually carried out at room temperature to 80°C and completed in 5 minutes to 72 hours. The compound represented by the general formula () or a salt thereof is used in an amount equivalent to or more than the compound represented by the general formula () or a salt thereof. The compound represented by the general formula () may be obtained as a salt with the eliminated X, but if necessary after the reaction, it may be treated with an ion exchange resin or silver ions to form the corresponding inner salt. It can also be converted into other salts by known methods. After such operations, the compound represented by the general formula ( Can be separated and purified. Furthermore, if stereoisomers exist, they can be further isolated according to a conventional optical resolution method, if necessary. The various reaction conditions in the above production method are not limited to these, and can be appropriately selected depending on the type of reaction reagent and the like. Further, the compound represented by the general formula () or a salt thereof, which is a raw material, is also a new compound, and can be obtained, for example, by a method known per se as shown below or a method analogous thereto. [In the formula, R ⁵ is a halogen atom such as fluorine, chlorine, bromine, iodine; hydroxyl group; 2,2,2-
Trichloroethyloxy group, 2-(2-pyridyl)
Ethyloxy group, diphenylmethyloxy group, p
- a protected hydroxyl group such as a nitrobenzyloxy group or a phenoxy group, Y is fluorine,
It represents a halogen atom such as chlorine, bromine, iodine or a hydroxyl group, and R ³ , A and X have the meanings described above. ] Specific examples of the reactive derivatives of the compounds represented by the general formulas () and () include reactive derivatives such as phosphorohalide, phosphorylimidazole, and phosphoryltriazole. Next, each manufacturing method will be explained in more detail. Production method 1 The reaction between the compound represented by the general formula () or its reactive derivative and the compound represented by the general formula () is usually carried out in the presence of a solvent inert to the reaction. The solvent used in this reaction is
For example, ketones such as acetone and methyl ethyl ketone; ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, and dioxane; nitriles such as acetonitrile and propionitrile; esters such as ethyl acetate and butyl acetate; 1,1-dichloroethane, Examples include halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform; aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene; and amides such as formamide and N,N-dimethylacetamide. It can also be used. Moreover, this reaction can be performed in the presence of a base. Examples of the base used here include triethylamine, tripropylamine, tributylamine, N-methylmorpholine, N,N
Examples include organic bases such as -dimethylaniline, N,N-diethylaniline, pyridine, 2,6-lutidine, and quinaldine. The amount of the base used is at least equimolar, preferably 1.0 to 2.0 times the molar amount of the compound represented by the general formula (). Furthermore, when using the compound represented by the general formula () as a free acid, a suitable condensing agent can be used. As a condensing agent, N,N'-dicyclohexylcarbodiimide, N-cyclohexyl-
N'-morpholinoethylcarbodiimide, N-cyclohexyl-N'-(4-diethylaminocyclohexyl)carbodiimide, N-ethyl-N'-
N,N'-disubstituted carbodiimides such as (3-dimethylaminopropyl)carbodiimide; triphenylphosphine-2,2'-dipyridyl disulfide; benzenesulfonyl chloride; 2,4,6
-triisopropylbenzenesulfonyl chloride and the like. The amount of the condensing agent used is at least equimolar to the compound represented by the general formula (). Further, the reaction temperature and reaction time are not particularly limited, but the reaction is carried out at -50 to 100°C, preferably under ice cooling to room temperature, and in this case, the reaction is usually carried out for 10 minutes to
It will be completed in 48 hours. The compound represented by the general formula () or its reactive derivative is at least equimolar, preferably 1.0 molar or more, relative to the compound represented by the general formula ().
~2.0 times molar is used. Production method 2 The reaction between the compound represented by the general formula () or its reactive derivative and the compound represented by the general formula () is usually carried out in the presence or absence of a base and in the presence of a solvent inert to the reaction. Implemented. The solvent, base, condensing agent, reaction conditions, etc. in this reaction are the same as in Production Method 1. After carrying out the reaction of the above production method 1 or production method 2, the general formula () is extracted from the reaction mixture according to a conventional method.
The compound represented by can be isolated and purified by operations such as column chromatography and/or recrystallization. Furthermore, if stereoisomers exist, they can be further isolated according to a conventional optical resolution method, if necessary. In the compound represented by the general formula (), when R ⁵ is a group other than a hydroxyl group, a known method is further applied to hydrolyze or remove the hydroxyl protecting group, and the compound represented by the general formula () is obtained. It is possible to obtain a compound or a salt thereof. In this case, the compound represented by the general formula () may be isolated and used, or the compound represented by the general formula () may be directly used in the reaction system without isolation.
It may be converted into a compound represented by or a salt thereof. [Effects of the Invention] Next, the pharmacological actions of representative compounds of the present invention will be described. (1) Antitumor effect Ehrlich Carcinoma cells 5×
10 ⁶ pieces were implanted subcutaneously in the inguinal region. A test compound dissolved or suspended in physiological saline was continuously administered intraperitoneally once a day for 6 days starting from the first day after transplantation.
Fud R was used as a control compound, and the control group received only physiological saline. The weight of the tumor was measured on the 12th day after transplantation, and the ratio to the tumor weight of the control group in which only physiological saline was administered (T/C: %)
showed antitumor activity. The results are shown in Table-1. [Table] (2) Mouse acute toxicity test Group of 5 ddY mice (male, 5 weeks old)
Each test compound dissolved or suspended in physiological saline was intraperitoneally administered once. On the 14th day after administration, the mice were determined to be alive or dead, and the LD ₅₀ value was calculated. The results are shown in Table-2. [Table] As is clear from the above results, the compound represented by the general formula () of the present invention and its salts have excellent antitumor activity and low toxicity, so they are useful compounds as antitumor agents. be. When the compound represented by the general formula () of the present invention and its salts are used as a medicine, they can be prepared by themselves or mixed with appropriate additives such as pharmaceutically acceptable excipients, carriers, and diluents, and prepared into tablets or capsules. It can be administered orally or parenterally in the form of granules, powders, injections or suppositories. The dosage is usually about 1 to 150 mg per day for adults, which is administered once or divided into several doses, and the dosage is appropriately selected depending on age, body weight, and symptoms. [Example] Next, the present invention will be described with reference to Reference Examples and Examples, but the present invention is not limited thereto. Note that the mixing ratio of the developing solvent and mixed solvent used in Reference Examples and Examples is a volume ratio unless otherwise specified. Reference example 1 5-fluoro2'-deoxy-3'-O-palmitoyl-β-uridine-5'-(2-bromoethyl)
Phosphate 0.26 g of 2,6-lutidine and 0.58 g of 2-bromoethylphosphorodichloridate were dissolved in 10 ml of anhydrous tetrahydrofuran, and while stirring under ice cooling, 5-fluoro-2'-deoxy-3'-O
A solution of 0.97 g of palmitoyl-β-uridine dissolved in 10 ml of anhydrous tetrahydrofuran is added dropwise over 10 minutes. After completion of the dropwise addition, the reaction was allowed to proceed overnight with stirring at room temperature, and then the reaction solution was concentrated under reduced pressure. Add 10 ml of water and 20 ml of chloroform to the resulting residue.
Add 2 ml of triethylamine and cool on ice for 1 hour.
Stir for an additional hour at room temperature. Then, adjust the pH to 1.0 with dilute hydrochloric acid, add 20 ml of methanol, and separate the organic layer. The solvent is distilled off under reduced pressure, and the resulting residue is purified by column chromatography (Wako silica gel C-200, developing solvent: chloroform:methanol = 50:1 to 10:1) to give a white amorphous product. 5-Fluoro-2'-deoxy-3'-O-palmitoyl-β-uridine-5'-
(2-bromoethyl)phosphate 1.05g (yield
78%). IR (KBr) cm ^-1 ; 2920, 2850, 1720, 1700,
1680, 1460, 1355, 1250, 1180, 1100, 1060,
1020 NMR (CDCl ₃ :CD ₃ OD=2:1 mixed solvent) δ
Value; 0.89 (t, 3H, J=5Hz), 1.03~1.80 (m,
26H), 2.00-2.60 (m, 4H), 3.55 (t, 2H, J
= 6Hz), 3.91~4.56 (m, 5H), 5.16~5.50 (m,
1H), 6.08-6.48 (m, 1H), 7.81 (d, 1H, J
= 6 Hz) Reference example 2 5-fluoro-2'-deoxy-3'-O-stearoyl-β-uridine-5'-(2-bromoethyl) phosphate 2,6-lutidine 0.26 g, 2-bromoethyl phosphorodichloride Using 0.58 g of 5-fluoro-2'-deoxy-3'-O-stearoyl-β-uridine and 1.03 g of 5-fluoro-2'-deoxy-3'-O-stearoyl-β-uridine, the reaction and purification are performed in the same manner as in Reference Example 1. −
2'-Deoxy-3'-O-stearoyl-β-uridine-5'-(2-bromoethyl)phosphate
Obtain 1.05 g (75% yield). IR (KBr) cm ^-1 ; 2920, 2850, 1720, 1700,
1680, 1460, 1355, 1250, 1180, 1100, 1050,
1020 NMR (CDCl ₃ :CD ₃ OD=2:1 mixed solvent) δ
Value; 0.89 (t, 3H, J=5Hz), 1.05~1.85 (m,
30H), 2.05-2.60 (m, 4H), 3.55 (t, 2H, J
= 6Hz), 3.91~4.57 (m, 5H), 5.20~5.50 (m,
1H), 6.10-6.50 (m, 1H), 7.86 (d, 1H, J
=6Hz) Reference example 3 5-fluoro-2'-deoxy-3'-O-oleoyl-β-uridine-5'-(2-bromoethyl)
Using 0.26 g of phosphate 2,6-lutidine, 0.58 g of 2-bromoethylphosphorodichloridate, and 1.02 g of 5-fluoro-2'-deoxy-3'-O-oleoyl-β-uridine, the procedure of Reference Example 1 was carried out. If reacted and purified in the same manner, wax-like 5-fluoro-
2'-Deoxy-3'-O-oleoyl-β-uridine-5'-(2-bromoethyl)phosphate 1.03
g (yield 74%). IR (KBr) cm ^-1 ; 2920, 2850, 1720, 1670,
1460, 1250, 1180, 1100, 1060, 1020 NMR (CDCl ₃ :CD ₃ OD=2:1 mixed solvent) δ
Value: 0.89 (t, 3H, J=5Hz), 1.05~1.80 (m,
22H), 1.80-2.60 (m, 8H), 3.55 (t, 2H, J
= 6Hz), 3.95-4.53 (m, 5H), 5.08-5.50 (m,
3H), 6.10-6.44 (m, 1H), 7.83 (d, 1H, J
=6Hz) Reference example 4 Fluoro-2'-deoxy-3'-O-hexanoyl-β-uridine-5'-(2-bromoethyl)
Phosphate Same as Reference Example 1 using 0.26 g of 2,6-lutidine, 0.58 g of 2-bromoethylphosphorodichloridate and 0.84 g of 5-fluoro-2'-deoxy-3'-O-hexanoyl-β-uridine. When purified, oily 5-fluoro-2'-deoxy-3'-O-hexanoyl-β-uridine-
5′-(2-bromoethyl)phosphate 0.90g
(yield 85%). IR (neat) cm ^-1 ; 2950, 2860, 1720, 1660,
1460, 1260, 1200, 1100, 1050, 1010 NMR (CDCl ₃ :CD ₃ OD=2:1 mixed solvent) δ
Value; 0.89 (t, 3H, J=5Hz), 1.07~1.90 (m,
6H), 2.02-2.60 (m, 4H), 3.53 (t, 2H, J
= 6Hz), 3.95-4.53 (m, 5H), 5.15-5.53 (m,
1H), 6.05-6.45 (m, 1H), 7.80 (d, 1H, J
= 6 Hz) Example 1 5-fluoro-2'-deoxy-3'-O-palmitoyl-β-uridine-5'-(2-trimethylammonioethyl) phosphate hydrate 5-fluoro-2'-deoxy -3'-O-palmitoyl-β-uridine-5'-(2-bromoethyl)
Dissolve 1.01g of phosphate in 20ml of toluene,
Add 2 ml of anhydrous trimethylamine and react for 8 hours at 30°C in a bomben roll. Then, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was dissolved in 50 ml of a mixed solvent of chloroform and methanol (1:1).
and wash twice with 20 ml of water. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was subjected to column chromatography (Wako silica gel C-200, developing solvent;
If purified with chloroform:methanol:water=65:25:4), a white amorphous 5-fluoro-2'-
0.95 g (yield 95%) of deoxy-3'-O-palmitoyl-β-uridine-5'-(2-trimethylammonioethyl) phosphate hydrate is obtained. Melting point 230-235℃ (decomposition) IR (KBr) cm ^-1 ; 3430, 2920, 2850, 1720,
1670, 1460, 1250, 1090, 1060, 970 NMR (CDCl ₃ :CD ₃ OD=2:1 mixed solvent) δ
Value; 0.88 (t, 3H, J=5Hz), 1.00~1.85 (m,
26H), 2.02-2.60 (m, 4H), 3.27 (s, 9H),
3.50-3.85 (m, 2H), 3.85-4.60 (m, 5H),
5.15-5.50 (m, 1H), 6.05-6.45 (m, 1H),
8.03 (d, 1H, J = 6Hz) 5-Fluoro- obtained in the same manner as Reference Example 1
2'-deoxy-3'-O-acyl-β-uridine-
Without isolating 5'-(2-bromoethyl)phosphate, the following compound is obtained by reacting in the same manner as above. Γ5-fluoro-2'-deoxy-3'-O-lauroyl-β-uridine-5'-(2-trimethylammonioethyl) phosphate hydrate Melting point: 208-210℃ (decomposed) IR (KBr) cm ^-1 ; 3430, 2920, 2850, 1710,
1670, 1460, 1240, 1165, 1085, 1060, 965 NMR (CDCl ₃ :CD ₃ OD=2:1 mixed solvent) δ
Value; 0.89 (t, 3H, J=5Hz), 1.05~1.85 (m,
18H), 2.10-2.60 (m, 4H), 3,30 (s,
9H), 3.55-3.85 (m, 2H), 3.95-4.55 (m,
5H), 5.20-5.54 (m, 1H), 6.08-6.48 (m,
1H), 8.06 (d, 1H, J=6Hz) Γ5-fluoro-2'-deoxy-3'-O-myristoyl-β-uridine-5'-(2-trimethylammonioethyl) phosphate hydrate melting point ;213-216℃ (decomposition) IR (KBr) cm ^-1 ;3430, 2920, 2850, 1710,
1670, 1460, 1245, 1160, 1085, 1055, 965 NMR (CDCl ₃ :CD ₃ OD=2:1 mixed solvent) δ
Value: 0.88 (t, 3H, J=5Hz), 1.00~1.75 (m,
22H), 2.07-2.54 (m, 4H), 3.26 (s, 9H),
3.48-3.75 (m, 2H), 3.85-4.49 (m, 5H),
5.15-5.46 (m, 1H), 6.03-6.44 (m, 1H),
8.10 (d, 1H, J=6Hz) Example 2 5-Fluoro-2'-deoxy-3'-O-stearoyl-β-uridine-5'-(2-trimethylammonioethyl)phosphate hydrate 5 -Fluoro-2'-deoxy-3'-O-stearoyl-β-uridine-5'-(2-bromoethyl)
1.05g phosphate and anhydrous trimethylamine
Using 2.0 ml, react and purify in the same manner as in Example 1 to obtain 5-fluoro-2'-deoxy-3'-O
-stearoyl-β-uridine-5'-(2-trimethylammonioethyl)phosphate hydrate
Obtain 0.99 g (95% yield). Melting point; 235-240℃ (decomposition) IR (KBr) cm ^-1 ; 3430, 2920, 2850, 1720,
1670, 1460, 1255, 1090, 1060, 970 NMR (CDCl ₃ :CD ₃ OD=2:1 mixed solvent) δ
Value; 0.88 (t, 3H, J=5Hz), 1.00~1.85 (m,
30H), 2.02-2.60 (m, 4H), 3.27 (s, 9H),
3.50-3.85 (m, 2H), 3.85-4.60 (m, 5H),
5.15-5.50 (m, 1H), 6.05-6.45 (m, 1H),
8.02 (d, 1H, J=6Hz) Example 3 5-fluoro-2'-deoxy-3'-O-oleoyl-β-uridine-5'-(2-trimethylammonioethyl) phosphate hydrate 5-Fluoro-2'-deoxy-3'-O-oleoyl-β-uridine-5'-(2-bromoethyl)
0.98g phosphate and anhydrous trimethylamine
Using 2.0 ml, react and purify in the same manner as in Example 1 to obtain 5-fluoro-2'-deoxy-3'-O
-Oleoyl-β-uridine-5'-(2-trimethylammonioethyl)phosphate hydrate
Obtain 0.68 g (70% yield). Melting point; 220-225℃ (decomposition) IR (KBr) cm ^-1 ; 3430, 2920, 2850, 1710,
1660, 1460, 1240, 1170, 1085, 1060, 965 NMR (CDCl ₃ :CD ₃ OD=2:1 mixed solvent) δ
Value; 0.89 (t, 3H, J=5Hz), 1.02~1.85 (m,
22H), 1.85-2.56 (m, 8H), 3.28 (s, 9H),
3.48-3.86 (m, 2H), 3.86-4.56 (m, 5H),
5.09-5.53 (m, 3H), 6.01-6.40 (m, 1H),
8.04 (d, 1H, J=6Hz) Example 4 5-fluoro-2'-deoxy-3'-O-hexanoyl-β-uridine-5'-(2-trimethylammonioethyl) phosphate hydrate 5 -Fluoro-2'-deoxy-3'-O-hexanoyl-β-uridine-5'-(2-bromoethyl)
0.85g phosphate and anhydrous trimethylamine
Using 2.0 ml, the reaction was carried out in the same manner as in Example 1, and then, after extraction with 20 ml of n-butanol, the extract was washed with 10 ml of water and subjected to silica gel column chromatography (Wako Silica Gel C-200, developing solvent;
If purified with chloroform:methanol:water=65:25:4), a white amorphous 5-fluoro-2'-
0.72 g (yield: 85%) of deoxy-3'-O-hexanoyl-β-uridine-5'-(2-trimethylammonioethyl) phosphate hydrate was obtained. Melting point; 205-210℃ (decomposition) IR (KBr) cm ^-1 ; 3430, 2920, 2850, 1720,
1660, 1460, 1240, 1165, 1085, 1050, 960 NMR (CDCl ₃ :CD ₃ OD=2:1 mixed solvent) δ
Value: 0.89 (t, 3H, J=5Hz), 1.07~1.88 (m,
6H), 2.08-2.55 (m, 4H), 3.24 (s, 9H),
3.48-3.75 (m, 2H), 3.86-4.55 (m, 5H),
5.13~5.42 (m, 1H), 6.07~6.43 (m, 1H),
7.98 (d, 1H, J=6Hz) Example 5 5-Fluoro-2'-deoxy-3'-O-palmitoyl-β-uridine-5'-[2-(4-dimethylaminopyridinio)ethyl] Phosphate
Hydrate 5-fluoro-2'-deoxycy-3'-O-pamitoyl-β-uridine-5'-(2-bromoethyl)
Dissolve 0.27g of phosphate in 5ml of toluene,
Add 0.2g of 4-dimethylaminopyridine to 70
React for 4 hours at ℃. Then, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was dissolved in 20 ml of a mixed solvent of chloroform and methanol (1:1).
Wash sequentially with 5 ml of dilute hydrochloric acid and 5 ml of water. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was subjected to column chromatography (Wako Silica Gel C-200, developing solvent: chloroform: methanol: water = 65:25:1
~ 2), white amorphous 5-fluoro-2'-deoxy-3'-O-palmitoyl-β-
0.12 g (yield: 41%) of uridine-5'-[2-(4-dimethylaminopyridinio)ethyl] phosphate hydrate was obtained. Melting point; 210-215℃ (decomposition) IR (KBr) cm ^-1 ; 3400, 2910, 2840, 1710,
1640, 1560, 1450, 1240, 1170, 1080, 1050,
820 NMR ( _CDCl3 ) δ value; 0.88 (t, 3H, J=5Hz), 1.04-1.87 (m,
26H), 2.06-2.55 (m, 4H), 3.24 (s, 6H),
3.60-3.89 (m, 2H), 3.96-4.51 (m, 7H),
5.16-5.44 (m, 1H), 6.08-6.41 (m, 1H),
6.81 (d, 2H, J=7Hz), 7.86~8.26 (m,
3H)

Claims

[Claims] 1 "In the formula, R ¹ is a pyridinio group optionally substituted with a tri-C _1-4 alkylammonio group or a di-C _1-4 alkylamino group; R ² is an oxide or hydroxyl group; R ³ represents a _C1-30 aliphatic carboxylic acid residue; A represents a lower alkylene group.'' A 5-fluoro-2'-deoxyuridine-5'-phosphate derivative and a salt thereof. 2 5-Fluoro-2'-deoxyuridine-5'-
Phosphate derivatives and their salts are 5-fluoro-2'-deoxy-3'-O-stearoyl-β-
5-Fluoro-2'-deoxyuridine-5'-phosphate derivatives and salts thereof according to claim 1, which are uridine-5'-(2-trimethylammonioethyl)phosphate and salts thereof. 3 5-Fluoro-2'-deoxyuridine-5'-
Phosphate derivatives and their salts are 5-fluoro-2'-deoxy-3'-O-oleoyl-β-uridine-5'-(2-trimethylammonioethyl)
5-fluoro-2'-deoxyuridine-5'-phosphate derivatives and salts thereof according to claim 1, which are phosphates and salts thereof. 4 General formula "In the formula, R ¹ is a pyridinio group optionally substituted with a tri-C _1-4 alkylammonio group or a di-C _1-4 alkylamino group; R ² is an oxide or hydroxyl group; R ³ represents a _C1-30 aliphatic carboxylic acid residue; A represents a lower alkylene group.'' Tumor agents. 5 5-Fluoro-2'-deoxyuridine-5'-
The phosphate derivative or its salt is 5-fluoro-2'-deoxy-3'-O-stearoyl-β-
The antitumor agent according to claim 4, which is uridine-5'-(2-trimethylammonioethyl) phosphate or a salt thereof. 6 5-Fluoro-2'-deoxyuridine-5'-
The phosphate derivative or its salt is 5-fluoro-2'-deoxy-3'-O-oleoyl-β-uridine-5'-(2-trimethylammonioethyl)
The antitumor agent according to claim 4, which is a phosphate or a salt thereof.