JPH0154061B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

［産業上の利用分野］ 本発明は抗血液凝固性高分子材料およびその製
法に関するものであり、さらに詳しくは、本発明
は機械的強度の改善された高分子ポリイオンコン
プレツクスを主成分とする抗血液凝固性高分子材
料およびその製法に関する。本発明の高分子材料
は血液と接しても血液に凝固を起させず、機械的
強度が優れているので人工血管、人工臓器、体外
補助循環装置等の医用材料として有用である。 ［従来の技術］ 従来から人工血管、人工臓器などをはじめとし
て各種カテーテル、カニユーレ、チユーブ類、血
液保存容器、注射器等多くの医療機器の分野で
種々のプラスチツク材料が使用されているが、そ
れらの材料が血液と接触した場合、血液の凝固を
ひき起こす問題があつた。この問題を解決する手
段として、抗凝固作用を有するヘパリンを高分子
材料にブレンドしたり結合させたりする方法が知
られている。しかしながら高分子材料の表面にヘ
パリンを結合させることはその官能基の一部を材
料との結合のために消費してしまうため、ヘパリ
ンの抗凝固活性が低下し、また生産加工性も乏し
い。 ブレンドする場合はヘパリンが血液との接触面
にないと効果がなく、またその場合には血液中に
ヘパリンが溶出するので長時間抗血液凝固作用を
維持させることは困難であつた。このような問題
点を解決するため、本発明者等は先に多価カチオ
ンセルロース誘導体と多価アニオンセルロース誘
導体とから形成されたセルロースポリイオンコン
プレツクスを主成分とする抗血液凝固性高分子材
料を提案した（特開昭60−203265号公報）。 ［発明が解決しようとする問題点］ 上記のセルロースポリイオンコンプレツクスか
らなる高分子材料は、抗血液凝固作用が優れてお
り活性成分の溶出の問題もなく、製造も容易であ
るという特長を有している。しかしながら他方に
おいて機械的強度が弱く、水分によつて膨潤する
のでこのもの自体で医療器機を作製することはで
きず被覆用等に用途が限定されていた。そこで本
発明は上記高分子材料の優れた抗血液凝固活性を
維持しつつ、その機械的強度や膨潤性の問題を解
決せんとするものである。 ［問題点を解決するための手段］ 本発明は上記の目的を達成するため下記の構成
よりなる。 即ち多価カチオン高分子化合物と多価アニオン
高分子化合物とから形成された高分子ポリイオン
コンプレツクスを主成分とする抗血液凝固性高分
子材料であつて、上記多価カチオン−もしくはア
ニオン高分子化合物の少なくとも一方が実質的に
水不溶性であることを特徴とする抗血液凝固性高
分子材料である。 具体的な態様として多価カチオン高分子化合物
が実質的に水不溶性のポリヒドロキシ高分子化合
物のアミノ化物または４級アンモニウム塩である
抗血液凝固性高分子材料である。 さらに、ポリヒドロキシ高分子化合物４級アン
モニウム塩がセルロース４級アンモニウム塩であ
る抗血液凝固性高分子材料である。 さらに多価アニオン高分子化合物がカルボキシ
メチルセルロースまたはセルロースサルフエイト
である抗血液凝固性高分子材料である。 更にまた、多価アニオン高分子化合物の溶液に
実質的に水不溶性の多価カチオン高分子化合物を
浸漬して高分子ポリイオンコンプレツクスを製造
することを特徴とする抗血液凝固性高分子材料の
製法である。 さらにカルボキシメチルセルロースまたはセル
ロースサルフエイトの水溶液に実質的に水不溶性
のポリヒドロキシ高分子化合物４級アンモニウム
塩を浸漬して高分子ポリイオンコンプレツクスを
製造することを特徴とする抗血液凝固性高分子材
料の製法である。 本発明で使用する多価カチオン−もしくはアニ
オン高分子化合物とは、分子内に多数の水酸基、
アミノ基またはカルボキシル基を有する高分子化
合物をそれ自体公知の方法によつてカチオンもし
くはアニオン化したものを意味する。多価カチオ
ン高分子化合物は例えば上記高分子化合物にアミ
ノ化剤例えばジエチルアミノエチルクロライド、
アミノエチル硫酸などを反応させるか、第４級ア
ンモニウム塩型のカチオン化剤、例えばグリシジ
ルトリメチルアンモニウムハライド、グリシジル
トリエチルアンモニウムハライド、３−クロロ−
２−ヒドロキシプロピルトリメチルアンモニウム
ハライド、アリールトリメチルアンモニウムハラ
イドなどを反応させて得られる。グリシジルトリ
エチルアンモニウムクロライド、グリシジルトリ
メチルアンモニウムクロライドなどエポキシ基を
有する４級アンモニウム塩を使用する場合はルイ
ス酸、第３アミン、水酸化ナトリウムなどの存在
下で反応させるが操作性、毒性などの点から水酸
化ナトリウムを使用するのが好ましい。反応に使
用する溶媒として高分子化合物に難溶性を示し、
エポキシ基を有する４級アンモニウム塩を溶解
し、実質的に非反応性のものが好ましく、例えば
水、低級アルコール、ジメチルホルムアミド等が
好適である。水酸化ナトリウムを使用する場合の
その濃度は１×10^-6〜１×10N、好ましくは１×
10^-4〜１×10^-1Nであり、反応温度は200℃以下
好ましくは室温から80℃である。反応時間は反応
温度によるが、通常５秒から50時間程度である。 セルロースはそれ自体水不溶性であるが、よく
知られているように親水性のカチオンまたはアニ
オンの置換度が高くなるに従つて水溶性となる。
上記置換度は反応剤の濃度、反応温度、反応時
間、アルカリ濃度等によつて異なるが通常アルカ
リ濃度によつて置換度はコントロールされる。例
えば、セルロースとカチオン化剤を約80℃で所定
時間（５時間）反応させた場合、アルカリ濃度が
2.5N以下の条件では置換度が約0.5以下のポリカ
チオン化セルロース（水不溶性）が得られる。ア
ルカリ濃度が10Nより高い条件では置換度が約
0.5より高いポリカチオン化セルロース（水溶性）
が得られる。 多価カチオン高分子化合物の例としては、（β
−ヒドロキシ−γ−トリメチルアンモニオプロピ
ル）セルロースクロライド、（β−ヒドロキシ−
γ−トリメチルアンモニオプロピル）ヒドロキシ
エチルセルロースクロライド、アミノエチルセル
ロース、ジエチルアミノエチルセルロース等のセ
ルロース誘導体、およびフイブロイン、コラーゲ
ン、キチン、キトサン、ポリエチレンビニルアル
コール共重合体などのカチオン化した誘導体 等があげられる。 多価アニオン高分子化合物の例としては、水溶
性のものとして、ナトリウムカルボキシメチルセ
ルロース、ナトリウムセルロースオキシプロピネ
ート、ナトリウムセルロースサルフエイト、セル
ロースフオスフエートなどのセルロースエーテル
またはセルロースエステルがあげられ、水不溶性
のものとして、 ポリメタクリル酸及びその共重合体、ポリアク
リル酸及びその共重合体、ポリグルタミン酸等が
あげられ、 これらの多価アニオン高分子化合物はそれ自体
公知の方法に従つて前記の高分子化合物にアニオ
ン基を導入することによつて製造される。 本発明の高分子ポリイオンコンプレツクスはそ
れ自体公知の方法によつて製造される。即ち、多
価カチオン−および多価アニオン高分子化合物の
共通の溶媒、例えばギ酸、トリフルオロ酢酸、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなど
にそれぞれ溶解しておき、両溶液を混合すること
によつてポリイオンコンプレツクスを生成させる
ことができる。あるいは一方の高分子化合物を溶
かし、他方の高分子化合物を溶かさない溶剤例え
ば水を用いて一方の高分子化合物溶液に他方の高
分子化合物を浸漬することによつてポリイオンコ
ンプレツクスを製造することができる。 かくして得られたポリイオンコンプレツクスは
常法に従つてフイルム、チユーブその他の所望の
形に成形される。 次に実施例および試験例を示して本発明をさら
に具体的に説明する。 実施例 １ 本発明高分子化合物の作製 (1) 水酸化ナトリウムを用いてPH13に調製した水
溶液（約0.1N）に再生セルロースを浸漬し、
グリシジルトリメチルアンモニウムクロライド
をセルロースの水酸基に対し等モル加え、この
混合液を80℃に設定した振盪器を用いて５時間
反応させる。 反応終了後、蒸留水で生成物を十分に洗浄し
て水不溶性の（β−ヒドロキシ−γ−トリメチ
ルアンモニオプロピル）セルロースクロライド
（置換度0.05）を得る。 (2) 置換度が1.94または2.74の1w／ｖ％カルボキ
シメチルセルロース（CMC）水溶液および置
換度が1.25の1w／ｖ％セルロースサルフエイ
ト水溶液を各々作製し、1/10Ｎ水酸化ナトリウ
ム水溶液でPH８に調製し、上記１）で得られた
ポリカチオン化セルロースを24時間浸漬する。
浸漬後、生成物を蒸留水で十分洗浄して目的と
する水不溶性のセルロースポリイオンコンプレ
ツクスを得る。 対照材料の作製 ヘパリンナトリウム（151 IU／mg）を生理食
塩水に溶解し、溶液濃度0.2％（302 IU／ml）の
溶液を作製する。この溶液に上記１）で作製した
ポリカチオン化セルロースを24時間浸漬し、ヘパ
リンを結合させる。処理後生理食塩水で十分洗浄
し、対照材料とする。 試験例 １ 上記の本発明材料および対照材料のシート（１
×１cm）について以下の方法で血小板拡張能試験
を行なつた。健常人の静脈血4.5mlを3.8％クエン
酸ナトリウム0.5mlを収容したプラスチツク注射
器で採血し、プラスチツク試験管に移し、
800rpmで５分間遠心する。得られた多血小板血
漿（PRP）を希釈液（3.8％クエン酸ナトリウ
ム：生理食塩水＝１：９）で血小板数を６万個／
mm³に調整し、血小板浮遊液をつくる。試料シー
トに上記血小板浮遊液を滴下し、室温下で30分間
接触させる。接触後各試料を上記希釈液にて軽く
洗浄し、2.5％グルタールアルデヒドで固定し、
エタノールで乾燥した。試料に固定化された血小
板の付着量および形態変化を走査型電子顕微鏡で
観察した。結果を表１に示す。 形態変化は以下の３種に分類した。 型：正常形態である円盤形から球状化して３
本の偽足を形成したもの。 型：４本以上の偽足を伸ばし、偽足の長さの
半分まで胞体を拡げたもの。 型：偽足の長さの半分以上に薄い胞体を拡げ
たものからほゞ完全に胞体を拡張したもの。

【表】 表１から本発明の材料は、ヘパリン処理した対
照材料または未処理材料に比較して血小板の変形
が少なく、またその付着数も少ないことが明らか
である。これらのことは本発明の材料は血小板を
活性化せず、血液凝固を惹起しにくいことを示し
ている。 実施例 ２ 精練済みポリエステル製手術糸（日腸工業株式
会社製、国際規格１−０号）の表面にセルロース
トリアセテートを塩化メチレン溶液から溶媒蒸発
法によりコーテイングする。コーテイングされた
セルローストリアセテートを15％アンモニア水溶
液中での脱アセチル化処理によりセルロースに再
生する。水酸化ナトリウムを用いてPH13に調製し
た水溶液中に上記セルロースコートポリエステル
製手術糸およびグリシジルトリメチルアンモニウ
ムクロライドをセルロースの水酸基と等モル量加
えさらに80℃、振盪下で５時間反応させる。反応
終了後、蒸留水で十分洗浄してカチオン化セルロ
ースコート繊維を得る。置換度1.94のカルボキシ
メチルセルロース1w／ｖ％水溶液および置換度
2.5のセルロースサルフエイト1w／ｖ％水溶液を
各々作製し、水酸化ナトリウムでPH８に調整し、
これらの水溶液にカチオン化セルロースコート繊
維を24時間浸漬し、目的とする水不溶性のポリイ
オンコンプレツクス繊維を得る。 試験例 ２ 実施例２で得られた本発明のポリイオンコンプ
レツクス繊維を犬の末梢静脈内に挿入し、１日経
過後、ヘパリン化して脱血し、静脈を切開し、生
理食塩水で洗浄した後表面状態を肉眼で観察して
評価した。結果を表２に示す。

【表】 表２からセルロースコートしたポリエステル繊
維が血栓を生じるのに対して、ポリイオンコンプ
レツクスでコートされた本発明の材料は血栓を形
成しないことが明らかである。 ［発明の効果］ 本発明は多価カチオン高分子化合物と多価アニ
オン高分子化合物とから形成された高分子ポリイ
オンコンプレツクスを主成分とする抗血液凝固性
高分子材料において、上記多価カチオン−もしく
はアニオン高分子化合物の少なくとも一方が水不
溶性である抗血液凝固性高分子材料からなり、人
工血管、人工臓器、カテーテル、採血管、血液保
存容器等血液と接する医用機器の材料として有用
である。 本発明の高分子材料は抗血液凝固活性が優れて
いる。 さらに、本発明の高分子材料は、多価カチオン
−もしくはアニオン高分子化合物の少なくとも一
方が水不溶性であるため、そのポリイオンコンプ
レツクスは水分によつて膨潤することがなく、機
械的強度も優れている。従つて本発明の高分子材
料自体で前述した各種の医用機器を作製すること
ができる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 多価カチオン高分子化合物と多価アニオン高
   分子化合物とから形成された高分子ポリイオンコ
   ンプレツクスを主成分とする抗血液凝固性高分子
   材料であつて、上記多価カチオン−もしくはアニ
   オン高分子化合物の少なくとも一方が実質的に水
   不溶性であることを特徴とする抗血液凝固性高分
   子材料。 ２ 多価カチオン高分子化合物が実質的に水不溶
   性のポリヒドロキシ高分子化合物のアミノ化物ま
   たは４級アンモニウム塩である特許請求の範囲第
   １項記載の抗血液凝固性高分子材料。 ３ ポリヒドロキシ高分子化合物４級アンモニウ
   ム塩がセルロース４級アンモニウム塩である特許
   請求の範囲第２項記載の抗血液凝固性高分子材
   料。 ４ 多価アニオン高分子化合物がカルボキシメチ
   ルセルロースまたはセルロースサルフエイトであ
   る特許請求の範囲第１項記載の抗血液凝固性高分
   子材料。 ５ 多価アニオン高分子化合物の溶液に実質的に
   水不溶性の多価カチオン高分子化合物を浸漬して
   高分子ポリイオンコンプレツクスを製造すること
   を特徴とする抗血液凝固性高分子材料の製法。 ６ カルボキシメチルセルロースまたはセルロー
   スサルフエイトの水溶液に実質的に水不溶性のポ
   リヒドロキシ高分子化合物４級アンモニウム塩を
   浸漬して高分子ポリイオンコンプレツクスを製造
   することを特徴とする特許請求の範囲第５項に記
   載の抗血液凝固性高分子材料の製法。