JPH0155245B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明はニフエジピン粉末がC₂₀以下の脂肪酸
トリグリセリドに懸濁しているニフエジピン製剤
に関する。 ニフエジピン〔化学名：（４−ニトロフエニル）
−２，６−ジメチル−３，５−ジカルボメトキシ
−１，４−ジヒドロピリジン〕は冠血管拡張作用
を有する化合物で、現在狭心症の治療剤として市
販されている。また、血圧降下作用を有すること
から、最近血圧降下剤としての用途も考慮される
薬物である。 このニフエジピンは難溶性であるため、結晶状
態では体内に吸収されにくく、十分な薬効を得る
ことはできない。そのため、現在市販されている
製剤はポリエチレングリコールとグリセリンとの
混合溶媒又はエタノールなどの揮発性溶媒にニフ
エジピンを溶解させた後に製剤化することにより
製造されている。 しかし、市販の製剤は薬効の持続時間が短いた
め、就寝時等に起る安静時狭心症の治療薬や血圧
降下剤としてはまだ不十分な面がある。 又、溶解溶媒や活面活性剤及び吸着担体等を用
い生体利用率を高める工夫による製剤化特許があ
るが、これらは必要とする一回の服用量がいずれ
も大きくなり、患者に服用しにくいという不快感
をもたらす結果となつている。これらの製剤は１
回の投与量が400mg以上となるため、形状をのみ
やすい形とする工夫がなされているが、満足すべ
き結果は得られていない。特に本剤の適応症を考
慮すると老人が多いため服用しやすい小型の製剤
が強く望まれている。 さらにニフエジピンは光に対して不安定であり
特に可溶化した系では顕著であり、短時間に光分
解物のニトロソ体を生成する事から製剤化作業環
境及び製品について遮光を十分に行わなければな
らず不便な面が多い。 そこで本発明者らは光に対し安定で薬効の持続
時間が長く、かつ小型化しうる製剤について種々
検討した結果、ニフエジピン粉末がC₂₀以上の脂
肪酸トリグリセリドに懸濁している製剤は薬効の
発現がすみやか、かつ強力で、又、その持続時間
も７〜８時間と長く、さらにその大きさも市販の
製剤に比して１／３〜１／５程度に小さくするこ
とができることを見い出した。 本発明は上記知見に基づいて完成されたもので
ある。 本発明において使用するニフエジピン粉末は粒
径10μ以下のものが好ましく、さらに好ましくは
6μ以下の粒径を有するものである。 又、本発明で使用する脂肪酸トリグリセリドは
C₂₀以下のもの好ましくはC₈〜C₁₈のもの、より好
ましくはC₈〜C₁₁のものであり、例えば、ODO
、パナセート800 、パナセート810 、パナセ
ート1000 等の中鎖脂肪酸トリグリセリド及び大
豆油、トウモロコシ油、オリーブ油、サフラワー
油、パーム油、ヤシ油等のC₂₀以下の脂肪酸含有
量が95％以上である植物油等があげられる。 ニフエジピン粉末とC₂₀以下の脂肪酸トリグリ
セリドとの混合比率はニフエジピン１重量部に対
し、脂肪酸トリグリセリド３重量部以上、好まし
くは５〜40重量部、製剤の小型化を考慮すると５
〜20重量部程度が望ましい。 本発明のニフエジピン製剤を製造するには、例
えばあらかじめニフエジピンを粉砕した後、炭素
数C₂₀以下の脂肪酸トリグリセライドに懸濁する
か、又はニフエジピンの粗結晶を脂肪酸トリグリ
セリドと混合した後、湿式粉砕してニフエジピン
粉末の懸濁液を得、次いで製剤化すればよい。製
剤化、例えばカプセル剤を得るにはその懸濁液を
そのまま軟カプセルに充填するか、又はそれに軽
質無水ケイ酸などを添加してチクソトロピー性を
持たせた上で、もしくはその懸濁液を高融点ワツ
クスなどと混ぜた上で硬カプセルに充填すればよ
い。 次に本発明の製剤が優れた効果を有することを
実験例により説明する。 実験例 １ 自然発症高血圧ラツト（SHR）の血圧降下作
用について １） 試料の調製 (1) ニフエジピン10部を中鎖脂肪酸トリグリセ
リド（ODO ）90部に懸濁しボールミルに
て平均粒子径5μに粉砕した組成物（本発明
試料Ａ） (2) ニフエジピン10部を大豆油90部に懸濁しボ
ールミルにて平均粒子5μに粉砕した組成物
（本発明試料Ｂ） (3) ニフエジピン10部、ポリエチレングリコー
ル400 320部、及びプロピレングリコール20
部よりなるニフエジピン溶解液（対照試料
） (4) ニフエジピンをボールミルにて平均粒子径
5μに粉砕したもの10部に乳糖40部を加え混
合した散剤（対照試料） (5) ODO単独（対照試料） ２） 実験方法 雄性自然発症高血圧ラツト
（SHR）（300g前後）に上記試料をラツト用ミ
ニカプセルにニフエジピンが３mg／Kgになる様
に充填したものを経口投与し、尾動脈で最高血
圧を非観血的に測定した。 ３） 結果 試料投与後の経過時間と血圧との関
係を第１図に示した。 この図からわかる様に本発明品は初期より血
圧低下が起り７時間まで効果が持続しており、
特に本発明試料Ａ、即ち中鎖脂肪酸トリグリセ
リド（ODO）の系では著しい。一方対照試料
の可溶化した系では初期の血圧降下作用は本
発明品と同様に速やかであるが持続時間が３〜
４時間程度と短くなつている。対照試料の同
じ粒子径の単なる粉末ニフエジピンを投与した
ものでは効果の発現も遅く又程度も著しく低く
なつている。さらに、C₂₀以下の脂肪酸トリグ
リセリドに血圧降下作用のほとんどないことは
対照試料のデータから明らかである。 以上よりニフエジピンをC₂₀以下の脂肪酸トリ
グリセリドに懸濁した本発明品はは効果発現の速
さ、持続時間、効果の程度とも著しくすぐれてい
る。 実験例 ２ 光に対する安定性 １） 試料 実験例１）の試料(1)の本発明品及び
(4)の対照品を用いた。 ２） 実験方法 試料各５mlを試験管にとり白色
蛍光灯1000ルクス下に30分照射した後光分解物
のニトロソ体を高速液体クロマトグラフイーに
より測定した。 ３） 結果 結果を表−１に示した。

【表】 表より明らかなように本発明品は可溶化系の
試料に比べ約３倍光に対し安定であつた。 以上の実験例で示す様に本発明品は薬理効果に
おいて現在市販されているニフエジピンを可溶化
した製剤と同様効果発現までの時間はすみやかで
あるが、効果の持続時間においては大巾な延長が
みられる。また本発明品は光に対して安定化がな
されており製剤化工程及び製品において大きな利
点となる。さらに加えるに、本発明品を例えば軟
カプセルにした場合に、可溶化による製剤が長径
16.5mm、短径7.5mmであるのに対し本発明品は長
径7.5mm、短径6.5mmと大巾に小型されており、老
人の患者でも楽に服用できる大きさになつてい
る。又小型化により製造価格の低減包装材料の低
減等多くの利点を有している。 次に実施例により本発明を具体的に説明する。 実施例 １ ニフエジピン10gにODO90gを加えボールミル
で湿式粉砕して平均粒径10μにした懸濁液を、ゼ
ラチン50部、グリセリン15部、パラオキシ安息香
酸メチル0.4部、パラオキシ安息香酸プロピル0.1
部よりなる軟カプセル基材で覆い１カプセル当り
内容液100mg（ニフエジピン10mg）を含有する軟
カプセル球とする。 実施例 ２ ニフエジピンをジエツト粉砕機で平均粒径5μ
となる様に粉砕し、このもの100gを大豆油1400g
に懸濁し、この液を実施例１の方法に準じて１カ
プセル内容液150mg（ニフエジピン10mg）を含有
する軟カプセルとする。 実施例 ３ ニフエジピンをジエツト粉砕機で平均粒径5μ
となる様に粉砕し、このもの100gをサフラワー
油1800gに加えて懸濁し、さらに軽質無水ケイ酸
50gを加えてチクソトロピー性をもたせ、その液
を粘性液カプセル充填機を用いて４号ハードゼラ
チンカプセルに内容量195mg（ニフエジピン10mg）
になる様に充填する。 実施例 ４ ニフエジピン10gをパナセート 800 50gに懸
濁し遠心ボールミルにて粉砕して平均粒径2.5μと
する。この液にさらにパナセート1000を20g加
え、粘性液カプセル充填機を用いて５号ハートゼ
ラチンカプセルに内容量80mg（ニフエジピン10
mg）で充填する。

【図面の簡単な説明】

第１図はSHRにニフエジピン３mg／Kg経口投
与後の時間（横軸）と血圧変化（％）（縦軸）の
関係を示したものである。 Ａ：本発明の試料Ａ、Ｂ：本発明の試料Ｂ、
：対照試料、：対照試料、：対照試料
。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １ ニフエジピン粉末が炭素数20以下の脂肪酸ト
   リグリセリドに懸濁しているニフエジピン製剤。