JPH0155279B2 - - Google Patents
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- JPH0155279B2 JPH0155279B2 JP3378782A JP3378782A JPH0155279B2 JP H0155279 B2 JPH0155279 B2 JP H0155279B2 JP 3378782 A JP3378782 A JP 3378782A JP 3378782 A JP3378782 A JP 3378782A JP H0155279 B2 JPH0155279 B2 JP H0155279B2
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- solution
- ethyl acetate
- spectrum
- cyclo
- methoxy
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は一般式（Ｉ）で示される新規なステロ
イド誘導体に関する。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention relates to a novel steroid derivative represented by general formula (I).
（式中R2は、低級アルキル基を意味し、R1、R3
は同一または異なつて水素原子、水酸基あるいは
保護された水酸基を意味する）
本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物はコレ
スタン骨格を有するステロイド誘導体とりわけ
1α位および／または25位に水酸基を有するコレ
スタン骨格を有するステロイド誘導体の合成中間
体として有用である。このようなステロイド誘導
体としては、例えば1α−ヒドロキシコレステロ
ール、25−ヒドロキシコレステロール、1α，25
−ジヒドロキシコレステロール等があり、これら
は1α位または17位の側鎖に水酸基を有するビタ
ミンＤ類の合成中間体として有用な化合物であ
る。従来、これらのコレステロール類はコレステ
ロールより多数の工程を要して合成するかまたは
入手し難い天然産品のステロイド類、例えばデス
モステロール等を原料として製造されていたが、
必ずしも工業生産上有用な方法とは言い得ない。
本発明者はかかる技術的課題を解決すべく鋭意研
究した結果、本発明を完成するに至つた。 (In the formula, R 2 means a lower alkyl group, R 1 , R 3
are the same or different and mean a hydrogen atom, a hydroxyl group or a protected hydroxyl group) The compound represented by the general formula (I) of the present invention is a steroid derivative having a cholestane skeleton, especially
It is useful as a synthetic intermediate for steroid derivatives having a cholestane skeleton with a hydroxyl group at the 1α-position and/or the 25-position. Examples of such steroid derivatives include 1α-hydroxycholesterol, 25-hydroxycholesterol, 1α,25
-dihydroxycholesterol, etc., and these are compounds useful as intermediates for the synthesis of vitamin Ds, which have a hydroxyl group in the side chain at the 1α-position or the 17-position. Conventionally, these cholesterols have been synthesized through more steps than cholesterol, or have been produced from hard-to-obtain natural steroids such as desmosterol.
This cannot necessarily be said to be a useful method for industrial production.
The present inventor has completed the present invention as a result of intensive research to solve such technical problems.
本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物は容易
に入手し得る3β−ヒドロキシ−アンドロスト−
５−エン−17−オンかまたはこの化合物の微生物
酸化によつて得られる1α、3β−ジヒドロキシ−
アンドロスト−５−エン−17−オンを出発物質と
し以下3β位の水酸基をトシル化しトシレートと
した後アルコール性溶媒好ましくはメタノール、
エタノール中でピリジン等の塩基の存在下還流す
ることによつて得られる6β−アルコキシ−3α，
5α−シクロステロイド誘導体となし、次いで一
般式（）で示される化合物を反応せしめること
によつて得られる。 The compound represented by the general formula (I) of the present invention is a readily available 3β-hydroxy-androst-
5-en-17-one or 1α,3β-dihydroxy- obtained by microbial oxidation of this compound.
Using androst-5-en-17-one as a starting material, the hydroxyl group at the 3β position is tosylated to form a tosylate, and then an alcoholic solvent, preferably methanol,
6β-alkoxy-3α obtained by refluxing in ethanol in the presence of a base such as pyridine,
It can be obtained by preparing a 5α-cyclosteroid derivative and then reacting it with a compound represented by the general formula ().
（式中Ｍはアルカリ金属、好ましくはリチウム原
子を意味し、R3は前記と同じものを意味する）。
なお、この本発明の化合物（Ｉ）を得る反応にお
いて出発物質として用いるアンドロスタン類の
1α位または25位の水酸基は所望により保護して
おくことが出来る、保護基としては、反応に際し
不活性なものであれば特に制限なく使用し得る
が、好ましくはエーテル系の保護基であり具体的
には、２−テトラヒドロピラニル基、β−メトキ
シエトキシメチル基、メトキシメチル基等であ
る。またジメチル−ｔ−ブチルシリル基等のトリ
低級アルキルシリル基等も好ましい保護基の例で
ある。 (In the formula, M means an alkali metal, preferably a lithium atom, and R 3 means the same as above).
Note that the androstanes used as starting materials in the reaction to obtain the compound (I) of the present invention are
The hydroxyl group at the 1α-position or the 25-position can be protected if desired.As the protecting group, any one that is inert during the reaction can be used without any particular restriction, but an ether-based protecting group is preferable. Examples include 2-tetrahydropyranyl group, β-methoxyethoxymethyl group, and methoxymethyl group. Further, tri-lower alkylsilyl groups such as dimethyl-t-butylsilyl groups are also preferred examples of protecting groups.
このようにして得られる本発明の化合物は例え
ば以下式示する方法に従い容易に対応するコレス
テロール類に誘導される。 The compounds of the present invention thus obtained can be easily derived into corresponding cholesterols, for example, according to the method shown below.
（式中、R1、R2、R3は前記と同じものを意味し、
R1′、R′3は水素原子あるいは水酸基を意味する）
参考例 １
ａ） 3α，5α−シクロ−６−β−メトキシ−17β
ヒドロキシ−21−ノルコレスタン（Ia）2.73g
とピリジン5.53mlのジクロルメタン７ml溶液
に、０℃、撹拌下ベンゼンスルフイニルクロラ
イド2.20gのジクロルメタン７ml溶液を加え１
時間放置後反応液に水２mlを加え30分間放置す
る。反応液を飽和食塩水に注ぎ酢酸エチルで抽
出する。酢酸エチル層を水、飽和硫酸銅水溶
液、水、飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩
水の順で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶
媒を留去し残渣をカラムクロマトグラフイー
（シリカゲル100g、ヘキサン：酢酸エチル＝
５：１）で精製し硫黄原子に由来する２種のエ
ピマー（ａ−１：less polar）と（ａ−
２：more polar）2.981gを得る。 (In the formula, R 1 , R 2 , R 3 mean the same as above,
R 1 ', R' 3 mean hydrogen atom or hydroxyl group) Reference example 1 a) 3α,5α-cyclo-6-β-methoxy-17β
Hydroxy-21-norcholestane (Ia) 2.73g
A solution of 2.20 g of benzenesulfinyl chloride in 7 ml of dichloromethane was added to a solution of 2.20 g of benzenesulfinyl chloride in 7 ml of dichloromethane at 0°C with stirring.
After standing for some time, add 2 ml of water to the reaction solution and leave it for 30 minutes. The reaction solution was poured into saturated brine and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with water, a saturated aqueous copper sulfate solution, water, a saturated aqueous sodium bicarbonate solution, and a saturated brine solution in that order. After drying over sodium sulfate, the solvent was distilled off and the residue was subjected to column chromatography (100 g of silica gel, hexane). :Ethyl acetate=
5:1) and two types of epimers derived from sulfur atoms (a-1: less polar) and (a-
2: more polar) Obtain 2.981g.
●化合物（ａ−１）
IRスペクトルcm-1：2225、1135、1095
NMRスペクトル（CDCl3）δ：0.92（6H、
ｄ、Ｊ＝６Hz）、0.93（3H、ｓ）、1.04（3H、
ｓ）、2.36（2H、ｔ、Ｊ＝６Hz）、2.78（1H、
ｔ、Ｊ＝３Hz）、3.32（3H、ｓ）、7.3〜7.9
（5H、ｍ）
マススペクトルｍ／ｅ：522（M+）、349
（base）
●化合物（ａ−２）
IRスペクトルcm-1：2225、1140、1095
NMRスペクトル（CDCl3）δ：0.84（3H、
ｓ）、0.92（6H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、1.03（3H、
ｓ）、2.37（2H、ｔ、Ｊ＝７Hz）、2.78（1H、
ｔ、Ｊ＝３Hz）、3.32（3H、ｓ）、7.3〜7.9
（5H、ｍ）
マススペクトルｍ／ｅ：522（M+）、349
（base）
ｂ） 3α，5α−シクロ−6β−メトキシ−17β−フ
エニルスルフオニルオキシ−21−ノル−20−コ
レスチン（ａ−１とａ−２の混合物）
2.58gのクロロベンゼン30ml溶液に炭酸リチウ
ム146mgを加えアルゴン中撹拌下１時間加熱還
流する。反応液を減圧濃縮し、得られる残渣を
カラムクロマトグラフイー（シリカゲル50g、
ヘキサン：酢酸エチル＝５：２）で精製し3α，
5α−シクロ−6β−メトキシ−21β−フエニルス
ルフオニル−21−ノル−17（20）、20−コレスタ
ジエン（ａ）2.56gを得る。 ●Compound (a-1) IR spectrum cm -1 : 2225, 1135, 1095 NMR spectrum (CDCl 3 ) δ: 0.92 (6H,
d, J=6Hz), 0.93 (3H, s), 1.04 (3H,
s), 2.36 (2H, t, J=6Hz), 2.78 (1H,
t, J=3Hz), 3.32 (3H, s), 7.3~7.9
(5H, m) Mass spectrum m/e: 522 (M + ), 349
(base) ●Compound (a-2) IR spectrum cm -1 : 2225, 1140, 1095 NMR spectrum (CDCl 3 ) δ: 0.84 (3H,
s), 0.92 (6H, d, J=6Hz), 1.03 (3H,
s), 2.37 (2H, t, J=7Hz), 2.78 (1H,
t, J=3Hz), 3.32 (3H, s), 7.3~7.9
(5H, m) Mass spectrum m/e: 522 (M + ), 349
(base) b) 3α,5α-cyclo-6β-methoxy-17β-phenylsulfonyloxy-21-nor-20-cholestin (mixture of a-1 and a-2)
Add 146 mg of lithium carbonate to a solution of 2.58 g of chlorobenzene in 30 ml, and heat under reflux for 1 hour while stirring in argon. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was subjected to column chromatography (50 g of silica gel,
Purified with hexane: ethyl acetate = 5:2), 3α,
2.56 g of 5α-cyclo-6β-methoxy-21β-phenylsulfonyl-21-nor-17 (20), 20-cholestadiene (a) are obtained.
IRスペクトルcm-1：1960、1310、1300、
1145
NMRスペクトル（CDCl3）δ：0.82（3H、
ｓ）、0.85（6H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、1.03（3H、
ｓ）、2.77（1H、８、Ｊ＝３Hz）、3.32（3H、
ｓ）、7.3〜8.0（5H、ｍ）
マススペクトルｍ／ｅ：522（M+）、349
（base）
ｃ） ヨウ化第１銅1.86gのテトラヒドロフラン
懸濁液にアルゴン中、０℃、撹拌下メチルリチ
ウムのエーテル溶液（1.6mol／、6.1ml）を
滴加し20分間放置後化合物（ａ）2.55gのテ
トラヒドロフラン８ml溶液を滴加し１時間放置
する。反応液に飽和塩化アンモニウム溶液に注
ぎ酢酸エチル抽出する。酢酸エチル層を飽和食
塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を
留去して得られる残渣をカラムクロマトグラフ
イー（シリカゲル150g、ヘキサン：酢酸エチ
ル＝10：１）で精製し22位の２種のエピマーと
して（Ｚ）−3α，5α−シクロ−6β−メトキシ−
22−フエニルスルフオニル−17（20）−コレステ
ン（Va−１、less polar）1.258gと（Va−２、
more polar）910mgを得る。 IR spectrum cm -1 : 1960, 1310, 1300,
1145 NMR spectrum ( CDCl3 ) δ: 0.82 (3H,
s), 0.85 (6H, d, J=6Hz), 1.03 (3H,
s), 2.77 (1H, 8, J=3Hz), 3.32 (3H,
s), 7.3-8.0 (5H, m) Mass spectrum m/e: 522 (M + ), 349
(base) c) An ether solution of methyllithium (1.6 mol/6.1 ml) was added dropwise to a suspension of 1.86 g of cuprous iodide in tetrahydrofuran at 0°C in argon with stirring, and after standing for 20 minutes, the compound (a) was dissolved. ) A solution of 2.55 g in 8 ml of tetrahydrofuran was added dropwise and allowed to stand for 1 hour. The reaction mixture was poured into saturated ammonium chloride solution and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off. The resulting residue was purified by column chromatography (150 g of silica gel, hexane: ethyl acetate = 10:1) to obtain 2 at the 22nd position. (Z)-3α,5α-cyclo-6β-methoxy- as a seed epimer
22-phenylsulfonyl-17(20)-cholesten (Va-1, less polar) 1.258g and (Va-2,
more polar) get 910mg.
●化合物（Va−２）
融点166〜167℃（ヘキサン：酢酸エチル＝
５：１より再結晶）
IRスペクトルcm-1：1305、1145
NMRスペクトル（CDCl3）δ：0.53（3H、
ｓ）、0.86（6H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、1.00（3H、
ｓ）、2.78（1H、ｔ、Ｊ＝３Hz）、2.77（3H、
ｔ、Ｊ＝３Hz）、3.31（3H、ｓ）、4.34（1H、
ｔ、Ｊ＝７Hz）、7.4〜8.0（5H、ｍ）
マススペクトルｍ／ｅ：538（M+）、365
（base）
●化合物（Va−１）
融点127〜128℃（ヘキサンより再結晶）
IRスペクトルcm-1：1305、1145
NMRスペクトル（CDCl3）δ：0.82（6H、
ｄ、Ｊ＝６Hz）、1.00（3H、ｓ）、2.78（1H、
ｔ、Ｊ＝３Hz）、3.33（3H、ｓ）、4.28（1H、
d.d、Ｊ＝10Hz、Ｊ＝５Hz）、7.5〜8.0（5H、
ｍ）
マススペクトルｍ／ｅ：538（M+）、365
（base）
ｃ） リチウム100mgのエチルアミン20ml溶液に
−78℃、撹拌下（Ｚ）−3α，5α−シクロ−6β−
メトキシ−22−フエニルスルフオニル−17（20）
コレステン（Va−１とVa−２）の混合物620
mgのテトラヒドロフラン４ml溶液を滴加し20分
間放置する。反応液にエタノール２mlを滴加し
５分間放置後水３mlを滴加し５分間放置する。
反応液を飽和塩化アンモニウム溶液に注ぎ酢酸
エチル抽出する。酢酸エチル層を合せて飽和食
塩水、水、飽和硫酸銅水溶液、水、炭酸水素ナ
トリウム水および飽和食塩水の順で洗浄し硫酸
ナトリウムで乾燥後溶媒を留去し得られる残渣
をカラムクロマトグラフイー（シリカゲル
25g、ヘキサン：酢酸エチル＝30：１）で精製
し（Ｚ）−3α，5α−シクロ−6β−メトキシ−17
（20）−コレステン（ａ）とその(E)−異性体と
の９：１の混合物として371mgを得る。なお化
合物（ａ）およびその(E)−異性体とも別途合
成した標品とその理化学的性質が一致した。 ●Compound (Va-2) Melting point 166-167℃ (hexane: ethyl acetate =
Recrystallized from 5:1) IR spectrum cm -1 : 1305, 1145 NMR spectrum (CDCl 3 ) δ: 0.53 (3H,
s), 0.86 (6H, d, J=6Hz), 1.00 (3H,
s), 2.78 (1H, t, J=3Hz), 2.77 (3H,
t, J=3Hz), 3.31 (3H, s), 4.34 (1H,
t, J = 7Hz), 7.4-8.0 (5H, m) Mass spectrum m/e: 538 (M + ), 365
(base) Compound (Va-1) Melting point 127-128℃ (recrystallized from hexane) IR spectrum cm -1 : 1305, 1145 NMR spectrum (CDCl 3 ) δ: 0.82 (6H,
d, J=6Hz), 1.00 (3H, s), 2.78 (1H,
t, J=3Hz), 3.33 (3H, s), 4.28 (1H,
dd, J=10Hz, J=5Hz), 7.5-8.0 (5H,
m) Mass spectrum m/e: 538 (M + ), 365
(base) c) Add (Z)-3α,5α-cyclo-6β- to a solution of 100 mg of lithium in 20 ml of ethylamine at -78°C with stirring.
Methoxy-22-phenylsulfonyl-17 (20)
Mixture of cholestene (Va-1 and Va-2) 620
A solution of 4 ml of tetrahydrofuran was added dropwise and allowed to stand for 20 minutes. Add 2 ml of ethanol dropwise to the reaction solution and leave to stand for 5 minutes, then add 3 ml of water dropwise and leave to stand for 5 minutes.
The reaction solution was poured into saturated ammonium chloride solution and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layers were combined and washed in the following order: saturated brine, water, saturated aqueous copper sulfate, water, sodium bicarbonate, and saturated brine. After drying over sodium sulfate, the solvent was distilled off, and the resulting residue was subjected to column chromatography. (silica gel
25g, purified with hexane:ethyl acetate = 30:1) to give (Z)-3α,5α-cyclo-6β-methoxy-17
371 mg are obtained as a 9:1 mixture of (20)-cholestine (a) and its (E)-isomer. The physicochemical properties of compound (a) and its (E)-isomer were identical to those of separately synthesized preparations.
ｄ） 化合物（ａ）73mgの酢酸エチル2.5ml溶
液を氷水浴上、０℃、撹拌下10分間放置後10％
パラジウム−炭素33mgを加え水素気流置換し、
０℃20分間放置する。その後氷水浴を除去し室
温で１時間放置する反応液を過し液を減圧
濃縮し残渣をカラムクロマトグラフイー（シリ
カゲル25g、ヘキサン：酢酸エチル＝30：１）
で精製して3α，5α−シクロ−6β−メトキシ−
コレスタン（ａ）48mgを得る。なお化合物
（ａ）は別途合成した標品とその理化学的性
質が一致した。d) A solution of 73 mg of compound (a) in 2.5 ml of ethyl acetate was left on an ice-water bath at 0°C for 10 minutes with stirring, and then 10%
Add 33 mg of palladium-carbon and replace with hydrogen gas.
Leave at 0°C for 20 minutes. After that, the ice-water bath was removed and the reaction solution was allowed to stand at room temperature for 1 hour. The reaction solution was filtered, concentrated under reduced pressure, and the residue was subjected to column chromatography (25 g of silica gel, hexane: ethyl acetate = 30:1).
3α,5α-cyclo-6β-methoxy-
Obtain 48 mg of cholestane (a). The physical and chemical properties of compound (a) were identical to those of a separately synthesized standard.
参考例 ２
ａ） 3α，5α−シクロ−6β−メトキシ−17β−ヒ
ドロキシ−25−（メトキシメトキシ）−21−ノル
−20（22）−コレスチン（Ib）175mgとピリジン
309μのジクロルメタン５ml溶液に０℃撹拌
下ベンゼンスルフイニルクロライド123mgのジ
クロルメタン１ml溶液を加え、１時間放置後反
応液に水１mlを加え30分間放置する。反応液を
飽和食塩水に注ぎ酢酸エチル抽出する。酢酸エ
チル層を水、飽和硫酸銅水溶液、水、飽和炭酸
水素ナトリウム水、飽和食塩水の順で洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を水浴上30℃以
下で減圧留去し残渣をカラムクロマトグラフイ
ー（シリカゲル50g、ヘキサン：酢酸エチル＝
10：３）で精製し硫黄原子に由来する２種のエ
ピマー（ｂ−１：less polar）91mgと（ｂ
−２：more polar）81mgを得る。Reference example 2 a) 175 mg of 3α,5α-cyclo-6β-methoxy-17β-hydroxy-25-(methoxymethoxy)-21-nor-20(22)-cholestin (Ib) and pyridine
A solution of 123 mg of benzenesulfinyl chloride in 1 ml of dichloromethane was added to a 5 ml solution of 309 μm in dichloromethane with stirring at 0°C, and the mixture was left to stand for 1 hour. Then, 1 ml of water was added to the reaction mixture and left to stand for 30 minutes. The reaction solution was poured into saturated brine and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with water, a saturated aqueous copper sulfate solution, water, a saturated aqueous sodium bicarbonate solution, and a saturated brine solution, in this order.
After drying with sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure on a water bath at 30°C or below, and the residue was subjected to column chromatography (50 g of silica gel, hexane: ethyl acetate =
91 mg of two types of epimers derived from sulfur atoms (b-1: less polar) and (b
−2: more polar) 81 mg.
●化合物（ｂ−１）
IRスペクトルcm-1：3450、2220
NMRスペクトル（CDCl3）δ：0.94（3H、
ｓ）、1.06（3H、ｓ）、1.27（6H、ｓ）、2.82
（1H、ｔ、Ｊ＝３Hz）、3.36（3H、ｓ）、3.39
（3H、ｓ）、4.75）2H、ｓ）、7.5〜7.9（5H、
ｍ）
マススペクトルｍ／ｅ：582（M+）、377、
253
●化合物（ｂ−２）
IRスペクトルcm-1：2220、1130
NMRスペクトル（CDCl3）δ：0.86（3H、
ｓ）、1.06（3H、ｓ）、1.27（6H、ｓ）、2.82（1H、
ｔ、Ｊ＝３Hz）、3.36（3H、ｓ）、3.41（3H、ｓ）、
4.76（2H、ｓ）、7.5〜7.9（5H、ｍ）
マススペクトルｍ／ｅ：582（M+）、377、253
ｂ） 3α，5α−シクロ−6β−メトキシ−25−（メ
トキシメトキシ）−17β−スルフイニルオキシ
−21−ノル−20（22）−コレスチン（ｂ−１）
82mgのクロロベンゼン４ml溶液に炭酸リチウム
4.2mgを加えアルゴン中、撹拌下、１時間加熱
還流する。反応液を減圧濃縮し得られる残渣を
カラムクロマトグラフイー（シリカゲル20g、
ヘキサン：酢酸エチル＝５：２）で精製し3α，
5α−シクロ−6β−メトキシ−25−（メトキシメ
トキシ）−17β−フエニルスルホニル−21−ノ
ル−17（20）、20−コレスタジエン（ｂ）82mg
を得る。 ●Compound (b-1) IR spectrum cm -1 : 3450, 2220 NMR spectrum (CDCl 3 ) δ: 0.94 (3H,
s), 1.06 (3H, s), 1.27 (6H, s), 2.82
(1H, t, J=3Hz), 3.36 (3H, s), 3.39
(3H, s), 4.75) 2H, s), 7.5~7.9 (5H,
m) Mass spectrum m/e: 582 (M + ), 377,
253 ●Compound (b-2) IR spectrum cm -1 : 2220, 1130 NMR spectrum (CDCl 3 ) δ: 0.86 (3H,
s), 1.06 (3H, s), 1.27 (6H, s), 2.82 (1H,
t, J=3Hz), 3.36 (3H, s), 3.41 (3H, s),
4.76 (2H, s), 7.5-7.9 (5H, m) Mass spectrum m/e: 582 (M + ), 377, 253 b) 3α,5α-cyclo-6β-methoxy-25-(methoxymethoxy)-17β -Sulfinyloxy-21-nor-20(22)-cholestin (b-1)
Lithium carbonate in 4 ml solution of 82 mg chlorobenzene
Add 4.2 mg and heat to reflux for 1 hour under stirring in argon. The reaction solution was concentrated under reduced pressure and the resulting residue was subjected to column chromatography (20 g of silica gel,
Purified with hexane: ethyl acetate = 5:2), 3α,
5α-cyclo-6β-methoxy-25-(methoxymethoxy)-17β-phenylsulfonyl-21-nor-17 (20), 20-cholestadiene (b) 82 mg
get.
IRスペクトルcm-1：1960、1300、1140
NMRスペクトル（CDCl3）δ：0.83（3H、
ｓ）、1.04（3H、ｓ）、1.21（3H、ｓ）、2.81（1H、
ｔ、Ｊ＝３Hz）、3.32（3H、ｓ）、3.34（3H、
ｓ）、4.69（2H、ｓ）、7.5〜8.0（5H、ｍ）
マススペクトルｍ／ｅ：582（M+）、377、253
化合物（ｂ−２）を出発物質とし前記化合
物（ｂ−１）の場合と同様の処理を行ない化
合物（ｂ）を定量的な収率で得た。 IR spectrum cm -1 : 1960, 1300, 1140 NMR spectrum (CDCl 3 ) δ: 0.83 (3H,
s), 1.04 (3H, s), 1.21 (3H, s), 2.81 (1H,
t, J=3Hz), 3.32 (3H, s), 3.34 (3H,
s), 4.69 (2H, s), 7.5-8.0 (5H, m) Mass spectrum m/e: 582 (M + ), 377, 253 The above compound (b-1) using compound (b-2) as a starting material Compound (b) was obtained in quantitative yield by carrying out the same treatment as in the case of .
ｃ） ヨウ化第１銅98mgのテトラヒドロフラン１
ml懸濁液にアルゴン中、０℃、撹拌下、メチル
リチウムのエーテル溶液（1.25mol／、824μ
）を滴加し20分間放置後化合物（ｂ）150
mgのテトラヒドロフラン１ml溶液を滴加し１時
間放置する。反応液を飽和塩化アンモニウム水
に注ぎ酢酸エチル抽出する。酢酸エチル層を飽
和食塩水で洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥後、溶
媒を留去し得られる残渣をカラムクロマトグラ
フイー（シリカゲル30g、ヘキサン：酢酸エチ
ル＝10：３）で精製し（Ｚ）−3α，5α−シクロ
−6β−メトキシ−25−（メトキシメトキシ）−
22ξ−スルフオニル−17（20）−コレステン（Vb
−１：Vb−２＝２：１の22位の２種のエピマ
ーの混合物）112mgを得る。c) cuprous iodide 98 mg tetrahydrofuran 1
An ethereal solution of methyllithium (1.25 mol/, 824μ
) was added dropwise and left for 20 minutes, then compound (b) 150
1 ml of tetrahydrofuran solution was added dropwise and allowed to stand for 1 hour. The reaction solution was poured into saturated ammonium chloride water and extracted with ethyl acetate. After washing the ethyl acetate layer with saturated brine and drying over sodium sulfate, the solvent was distilled off and the resulting residue was purified by column chromatography (30 g of silica gel, hexane:ethyl acetate = 10:3) to obtain (Z)-3α. ,5α-cyclo-6β-methoxy-25-(methoxymethoxy)-
22ξ-Sulfonyl-17(20)-Cholestene (Vb
-1: Vb-2 = 2:1 mixture of two types of epimers at position 22) 112 mg was obtained.
IRスペクトルcm-1：1305、1140
マススペクトルｍ／ｅ：598（M+）、393、363
ｄ） リチウム50mgのエチルアミン10ml溶液にア
ルゴン中、−78℃、撹拌下（Ｚ）−3α，5α−シ
クロ−6β−メトキシ−25−（メトキシメトキ
シ）−22ξ−フエニルスルフオニル−17（20）−
コレステン（Vb−１：Vb−２＝２：１）105
mgのテトラヒドロフラン２ml溶液を滴加し20分
間放置する。反応液にエタノール２mlを滴加し
５分間放置後水３mlを滴加し５分間放置する。
反応液を飽和塩化アンモニウム水に注ぎ酢酸エ
チル抽出する。酢酸エチル層を飽和食塩水、
水、飽和硫酸銅水溶液、水、飽和炭酸水素ナト
リウム水、飽和食塩水の順で洗浄し硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、溶媒を留去し得られる残渣をカ
ラムクロマトグラフイー（シリカゲル25g、ヘ
キサン：酢酸エチル＝10：１）で精製し（Ｚ）
−3α，5α−シクロ−6β−メトキシ−25−（メト
キシメトキシ）−17（20）−コレステン（ｂ）
50mgと（ｂ）と対応する(E)−異性体との混合
物８mgを得る。 IR spectrum cm -1 : 1305, 1140 Mass spectrum m/e: 598 (M + ), 393, 363 d) A solution of 50 mg of lithium in 10 ml of ethylamine in argon at -78°C under stirring (Z) -3α, 5α- Cyclo-6β-methoxy-25-(methoxymethoxy)-22ξ-phenylsulfonyl-17(20)-
Cholesten (Vb-1:Vb-2=2:1) 105
2 ml of tetrahydrofuran solution was added dropwise and allowed to stand for 20 minutes. Add 2 ml of ethanol dropwise to the reaction solution and leave to stand for 5 minutes, then add 3 ml of water dropwise and leave to stand for 5 minutes.
The reaction solution was poured into saturated ammonium chloride water and extracted with ethyl acetate. Add ethyl acetate layer to saturated brine,
After washing with water, a saturated aqueous copper sulfate solution, water, a saturated aqueous sodium bicarbonate solution, and a saturated saline solution, and drying with sodium sulfate, the solvent was distilled off and the resulting residue was subjected to column chromatography (25 g of silica gel, hexane: ethyl acetate). = 10:1) (Z)
-3α,5α-cyclo-6β-methoxy-25-(methoxymethoxy)-17(20)-cholestene (b)
50 mg and 8 mg of a mixture of (b) and the corresponding (E)-isomer are obtained.
●化合物（ｂ）
NMRスペクトル（CDCl3）δ：0.98（3H、
ｓ）、1.04（3H、ｓ）、1.21（6H、ｓ）、1.56
（3H、ｓ）、2.82（1H、ｔ、Ｊ＝３Hz）、3.36
（3H、ｓ）、3.38（3H、ｓ）、4.73（2H、ｓ）
マススペクトルｍ／ｅ：458（M+）、308、
253。 ● Compound (b) NMR spectrum (CDCl 3 ) δ: 0.98 (3H,
s), 1.04 (3H, s), 1.21 (6H, s), 1.56
(3H, s), 2.82 (1H, t, J=3Hz), 3.36
(3H, s), 3.38 (3H, s), 4.73 (2H, s) Mass spectrum m/e: 458 (M + ), 308,
253.
ｅ） 化合物（ｂ）48mgの酢酸エチル2.5ml溶
液を氷水浴上、０℃、撹拌下10分間放置後10％
パラジウム−炭素24mgを加え水素気流置換し０
℃20分間放置する。反応液を過し液を減圧
濃縮し残渣をカラムクロマトグラフイー（シリ
カゲル25g、ヘキサン：酢酸エチル＝15：１）
で精製して3α，5α−シクロ−6β−メトキシ−
25−（メトキシメトキシ）コレスタン（ｂ）
32mgと3α，5α−シクロ−6β−メトキシ−25−
（メトキシメトキシ）−イソコレスタン８mgを得
る。e) A solution of 48 mg of compound (b) in 2.5 ml of ethyl acetate was left on an ice-water bath at 0°C for 10 minutes with stirring, and then the solution was 10%.
Add 24 mg of palladium-carbon and replace with hydrogen gas.
Leave at ℃ for 20 minutes. The reaction solution was filtered, the solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was subjected to column chromatography (25 g of silica gel, hexane: ethyl acetate = 15:1).
3α,5α-cyclo-6β-methoxy-
25-(methoxymethoxy)cholestane (b)
32mg and 3α,5α-cyclo-6β-methoxy-25-
8 mg of (methoxymethoxy)-isocholestane are obtained.
●化合物（ｂ）
NMRスペクトル（CDCl3）δ：0.72（3H、
ｓ）、0.93（3H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、1.03（3H、
ｓ）、1.21（6H、ｓ）、2.79（1H、ｔ、Ｊ＝３
Hz）、3.34（3H、ｓ）、3.38（3H、ｓ）、4.73
（2H、ｓ）
マススペクトルｍ／ｅ：460（M+）、445、
103（base）
ｆ） 化合物（ｂ）25mgのジオキサン３ml溶液
に水１mlとｐ−トルエンスルホン酸・１水和物
５mgを加え油浴上80℃で１時間加熱する。反応
液を飽和炭酸水素ナトリウム水に注ぎ酢酸エチ
ル抽出する。酢酸エチル層を飽和炭酸水素ナト
リウム水、飽和食塩水で洗浄し硫酸ナトリウム
で乾燥後溶媒を留去し25−ヒドロキシコレステ
ロール（ｂ）22mgを得る。 ●Compound (b) NMR spectrum (CDCl 3 ) δ: 0.72 (3H,
s), 0.93 (3H, d, J=5Hz), 1.03 (3H,
s), 1.21 (6H, s), 2.79 (1H, t, J=3
Hz), 3.34 (3H, s), 3.38 (3H, s), 4.73
(2H, s) Mass spectrum m/e: 460 (M + ), 445,
103 (base) f) Add 1 ml of water and 5 mg of p-toluenesulfonic acid monohydrate to a solution of 25 mg of compound (b) in 3 ml of dioxane, and heat on an oil bath at 80°C for 1 hour. The reaction solution was poured into saturated aqueous sodium bicarbonate and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated aqueous sodium bicarbonate and saturated brine, dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off to obtain 22 mg of 25-hydroxycholesterol (b).
融点177〜179℃
IRスペクトルcm-1：3620、1050、960、910
NMRスペクトル（CDCl3）δ：0.69（3H、
ｓ）、0.94（3H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、1.01（3H、
ｓ）、1.21（6H、ｓ）、3.60（1H、ｍ）、5.34（1H、
ｍ）
マススペクトルｍ／ｅ：402（M+）、384
実施例 １
５−メチル−１−ヘキシン2.38gのテトラヒド
ロフラン15ml溶液にアルゴン中、０℃、撹拌下ジ
イソプロピルアミン1.1mlとｎ−ブチルリチウム
のヘキサン溶液（1.6mol／、15.5ml）を加え30
分間放置後デヒドロエピアンドロステロン−ｉ−
メチルエーテル5gのテトラヒドロフラン10ml溶
液を加え室温で１時間放置する。反応液を飽和食
塩水に注ぎ酢酸エチル抽出する。酢酸エチル層を
飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、
溶媒を減圧留去し得られる残渣をカラムクロマト
グラフイー（シリカゲル250g、ヘキサン：酢酸
エチル＝５：１）で精製し3α，5α−シクロ−6β
−メトキシ−17β−ヒドロキシ−21−ノル−20
（22）−コレスチン（Ia）4.89gを得る。 Melting point 177-179℃ IR spectrum cm -1 : 3620, 1050, 960, 910 NMR spectrum ( CDCl3 ) δ: 0.69 (3H,
s), 0.94 (3H, d, J=5Hz), 1.01 (3H,
s), 1.21 (6H, s), 3.60 (1H, m), 5.34 (1H,
m) Mass spectrum m/e: 402 (M + ), 384 Example 1 To a solution of 2.38 g of 5-methyl-1-hexine in 15 ml of tetrahydrofuran was added 1.1 ml of diisopropylamine and a hexane solution (1.6 mol/, 15.5 ml) of n-butyllithium under stirring at 0°C in argon.
After standing for a minute, dehydroepiandrosterone-i-
Add a solution of 5 g of methyl ether in 10 ml of tetrahydrofuran and let stand at room temperature for 1 hour. The reaction solution was poured into saturated brine and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate,
The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by column chromatography (250 g of silica gel, hexane:ethyl acetate = 5:1) to give 3α,5α-cyclo-6β.
-methoxy-17β-hydroxy-21-nor-20
(22) - Obtain 4.89 g of cholestin (Ia).
IRスペクトルcm-1：3440、2225
NMRスペクトル（CDCl3）δ：0.88（3H、
ｓ）、0.91（6H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、1.05（3H、ｓ）、
2.25（2H、ｔ、Ｊ＝７Hz）、2.78（1H、ｔ、Ｊ＝３
Hz）、3.32（3H、ｓ）
マススペクトルｍ／ｅ：398（M+）、383
（base）、366、351、343
実施例 ２
２−（メトキシメトキシ）−２−メチル−５−ヘ
キシンのテトラヒドロフラン２ml溶液にアルゴン
中、０℃、撹拌下ジイソプロピルアミン31μと
ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（0.7mol／
、930μ）を加え30分間放置後3α，5α−シク
ロ−6β−メトキシ−アンドロスタン−17−オン
132mgのテトラヒドロフラン２ml溶液を加え、室
温で１時間放置する。反応液を飽和食塩水に注ぎ
酢酸エチル抽出する。酢酸エチル層を飽和食塩水
で洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧留去
し得られる残渣をカラムクロマトグラフイー（シ
リカゲル25g、ヘキサン：酢酸エチル＝10：３）
で精製して、3α，5α−シクロ−6β−メトキシ−
17β−ヒドロキシ−25−（メトキシメトキシ）−21
−ノル−20（22）−コレスチン（Ib）181mgを得る。 IR spectrum cm -1 : 3440, 2225 NMR spectrum ( CDCl3 ) δ: 0.88 (3H,
s), 0.91 (6H, d, J=6Hz), 1.05 (3H, s),
2.25 (2H, t, J = 7Hz), 2.78 (1H, t, J = 3
Hz), 3.32 (3H, s) Mass spectrum m/e: 398 (M + ), 383
(base), 366, 351, 343 Example 2 To a 2 ml solution of 2-(methoxymethoxy)-2-methyl-5-hexyne in tetrahydrofuran was added 31 µ of diisopropylamine and a hexane solution (0.7 mol/ml) of n-butyllithium under stirring at 0°C in argon.
, 930μ) and left for 30 minutes, then 3α,5α-cyclo-6β-methoxy-androstan-17-one
A solution of 132 mg in 2 ml of tetrahydrofuran is added and left at room temperature for 1 hour. The reaction solution was poured into saturated brine and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was subjected to column chromatography (25 g of silica gel, hexane: ethyl acetate = 10:3).
3α,5α-cyclo-6β-methoxy-
17β-hydroxy-25-(methoxymethoxy)-21
-Nor-20(22)-cholestin (Ib) 181 mg is obtained.
IRスペクトルcm-1：3450、2220
NMRスペクトル（CDCl3）δ：0.88（3H、
ｓ）、1.05（3H、ｓ）、1.24（6H、ｓ）、2.80（1H、
ｔ、Ｊ＝３Hz）、3.34（3H、ｓ）、3.38（3H、ｓ）、
4.73（2H、ｓ）
マススペクトルｍ／ｅ：458（M+）、413（base）
実施例 ３
実施例２の3α，5α−シクロ−6β−メトキシ−
アンドロスタン−17−オンに替えて3α，5α−シ
クロ−6β−メトキシ−1α−（メトキシメトキシ）
アンドロスタン−17−オンを用い以下実施例２と
同様に処理し、3α，5α−シクロ−6β−メトキシ
−17β−ヒドロキシ−1α，25−ビスメトキシメト
キシ−21−ノル−20（22）−コレスチン（Ic）を得
る。 IR spectrum cm -1 : 3450, 2220 NMR spectrum ( CDCl3 ) δ: 0.88 (3H,
s), 1.05 (3H, s), 1.24 (6H, s), 2.80 (1H,
t, J=3Hz), 3.34 (3H, s), 3.38 (3H, s),
4.73 (2H, s) Mass spectrum m/e: 458 (M + ), 413 (base) Example 3 3α,5α-cyclo-6β-methoxy- of Example 2
3α,5α-cyclo-6β-methoxy-1α-(methoxymethoxy) in place of androstan-17-one
The following treatment was carried out in the same manner as in Example 2 using androstan-17-one, and 3α,5α-cyclo-6β-methoxy-17β-hydroxy-1α,25-bismethoxymethoxy-21-nor-20(22)-cholestin We get (Ic).
IRスペクトルcm-1：3450、2230
NMRスペクトル（CDCl3）δ：0.90（3H、
ｓ）、1.18（3H、ｓ）、1.24（6H、ｓ）、2.59（1H、
ｔ、Ｊ＝３Hz）、3.31（3H、ｓ）、3.33（3H、ｓ）、
3.37（3H、ｓ）、4.54（2H、ｓ）、4.70（2H、ｓ）
マススペクトルｍ／ｅ：518（M+）、473、441 IR spectrum cm -1 : 3450, 2230 NMR spectrum ( CDCl3 ) δ: 0.90 (3H,
s), 1.18 (3H, s), 1.24 (6H, s), 2.59 (1H,
t, J=3Hz), 3.31 (3H, s), 3.33 (3H, s),
3.37 (3H, s), 4.54 (2H, s), 4.70 (2H, s) Mass spectrum m/e: 518 (M + ), 473, 441
Claims (1)
は同一または異なつて水素原子または基−OR4
（R4はエーテル型の水酸基の保護基又はトリ低級
アルキルシリル基を意味する）で示されるステロ
イド誘導体〕。[Claims] 1. General formula [In the formula, R 2 means a lower alkyl group, R 1 , R 3
are the same or different hydrogen atoms or groups -OR 4
(R 4 means an ether-type hydroxyl protecting group or a tri-lower alkylsilyl group)].
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3378782A JPS58152900A (en) | 1982-03-05 | 1982-03-05 | Novel steroid derivative |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3378782A JPS58152900A (en) | 1982-03-05 | 1982-03-05 | Novel steroid derivative |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS58152900A JPS58152900A (en) | 1983-09-10 |
| JPH0155279B2 true JPH0155279B2 (en) | 1989-11-22 |
Family
ID=12396176
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3378782A Granted JPS58152900A (en) | 1982-03-05 | 1982-03-05 | Novel steroid derivative |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS58152900A (en) |
-
1982
- 1982-03-05 JP JP3378782A patent/JPS58152900A/en active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS58152900A (en) | 1983-09-10 |
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