JPH0158200B2 - - Google Patents
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- JPH0158200B2 JPH0158200B2 JP60116338A JP11633885A JPH0158200B2 JP H0158200 B2 JPH0158200 B2 JP H0158200B2 JP 60116338 A JP60116338 A JP 60116338A JP 11633885 A JP11633885 A JP 11633885A JP H0158200 B2 JPH0158200 B2 JP H0158200B2
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は本明細書にサンドラマイシン
（sandra―mycin）として指称される新規な環状
デプペプチド抗腫瘍性抗生物質およびその新規微
生物、ノカルジオイデス（Nocardioides）種株
C49009、ATCC39419、の発酵による製造、並び
に新規抗腫瘍性抗生物質を含む薬剤組成物および
前記抗腫瘍性抗生物質を抗菌および抗腫瘍剤とし
て使用する方法に関する。本発明はまたサンドラ
マイシンの発酵生産に使用する新規微生物自体に
関する。 情報開示の陳述 コシヤマ他に対する1982年11月23日に発行され
た米国特許第4360458号中にBBM―928と指称さ
れる抗腫瘍性抗菌性複合体およびその菌株Ｇ―
455―101（ATCC31491）として指称されるアクチ
ノミセス類の新菌株の発酵による製造が開示さ
れ、前記菌株は後の属アクチノマズラ
（Actinomadura）の新種であると決定されアク
チノマズラ ルゾネンシス ノブ．スプ．
（Actinomadura luzonensis nov.sp.）と指称さ
れた〔ジエ．アンチバイオテツクス（J.Anti―
biotics）、33（10）、1098〜1102（1980）参照〕。 BBM―928成分の製造、単離、特性表示およ
び抗腫瘍活性は、ジエ．アンチバイオテツクス
（J.Antibiotics）、33（10）、1087〜1097（1980）に
開示される。BBM―928複合体の主要成分であ
るBBM―928A，Ｂ，ＣおよびＤ（現在それぞれ
ルゾペプチン（luzopeptin）Ａ，Ｂ，ＣおよびＤ
と称される）の構造は、、1984年５月29日に発行
されたコシヤマ他に対する米国特許第4451456号
に開示され、構造式、 【表】 を有する。ルゾペプチンＡ，Ｂ，ＣおよびＤは３
―ヒドロキシ―６―メトキシキナルジン酸を発色
団として、および４―ヒドロキシ―２，３，４，
５―テトラヒドロピリダジン―３―カルボン酸を
含み、３成分の間の構造の差異は単にテトラヒド
ロピリダジン成分中のヒドロキシル基のアセチル
化の程度にある。 発明の具体的な説明 本発明は構造式、 を有し、ここにサンドラマイシンとして指称され
る新規な環状デプシペプチド抗腫瘍性抗生物質、
およびサンドラマイシンを製造し、単離し、実質
上純粋な形態に精製する方法に関する。 新規抗生物質、サンドラマイシンは、仮に属ノ
カルジオイデス（Nocardioides）の種として分
類した新規微生物の発酵、前記微生物により産生
されたサンドラマイシンの蓄積および培養ブロス
からの抗生物質サンドラマイシンの捕集により得
られる。好ましいサンドラマイシン産生微生物は
メキシコで捕集した土壌試料から分離されたノカ
ルジオイデススプ（Nocardioides sp.）株
C49009およびその突然変異体である。この菌株
はアメリカン、タイプ、カルチヤ、コレクシヨン
（American Type Culture Collection，
Rockville，Maryland）にATCC39419（ブタペ
スト条約に基づく寄託）として寄託された。 微生物 以下は抗腫瘍性抗生物質サンドラマイシンを産
生する好ましい微生物の一般的説明である。 形 態 株No.C49009は基生および気生菌糸体（幅
0.4μm）を形成し、基生菌糸体は長く、よく分枝
し、１週後短いフイラメントまたは桿状体に分裂
する。株No.C49009は連続培養で気生菌糸体を形
成する能力を失う傾向がある。気生菌糸体の菌糸
は希薄に分枝する。顕微鏡観察では気生菌糸が初
めに多少ジグザグ形状であつて、長い線状鎖の分
節胞子様円柱状セグメント（0.5×１ないし〜
3μm）に発達し、後に半透明菌糸で分離されるこ
とを示す。胞子様セグメントの表面は滑らかであ
る。株No.C49009はグラム陽性であり、抗酸性で
はない。胞子嚢、運動胞子および菌核は観察され
ない。 細胞壁組成および全細胞糖成分 株No.C49009の細胞壁はビ．ベツケル（B.
Becker）他、アプル．ミクロバイオル．（Apple.
Microbiol.）13，236〜243（1965）、およびテイ．
ヤマグチ、ジエ．バクテリオル（J.Bacteriol.）
89，441〜453（1965）により記載された方法によ
れば細胞壁中の特性アミノ酸成分としてLL―ジ
アミノピメリン酸およびグリシンを含む。全細胞
水解物はグルコース、マンノースおよびリボース
の存在を示すが、しかしエム．ピー．レケバリー
ル（M.P.Lechevalier）他によりバイオル．アク
チノマイシーテス、リレーテツド、オルガニズム
ズ（Biol.Actinomycetes Related Organisms）、
11，78〜92（1976）に示された手順により測定し
て診断糖を欠く。前記細胞壁組成および全細胞糖
成分は株No.C49009が細胞壁タイプＩのアクチノ
ミセス類（actinomycete）の種であることを示
す。 培養および生理学的性質 株No.C49009は絶対好気性アクチノミセス類で
あり、多くの記述培地中でよく成長する。気生菌
糸体はISP培地No.３，５および７、並びにツアペ
ツク（Czapek）のスクロース―ナイトレート寒
天で豊富または普通に、しかし富栄養有機培地例
えばISP培地No.２および６、またはベンネツト
（Bennett）寒天上で希薄に形成される。気生菌
糸体の色は白色である。メラノイドおよび他の特
殊な色素は今まで試験した記述培地のすべてに生
じない。栄養菌子体（vegetative mycelium）の
裏面色は単に帯黄色である。それは28℃で最適生
育、15℃および37℃で普通の生育を示すが、しか
し５℃および45℃で生育を示さない。ゼラチンお
よびデンプンは分解される。チロシナーゼ反応は
陰性である。生育は７％NaClまたは0.01％リゾ
チームの存在で抑制される。株No.C49009の培養
および生理的特性はそれぞれ表１および２に示さ
れる。株No.C49009は多くの糖を生育に利用し、
炭素源の利用性は表３に示される。 表 １ 株No.C49009の培養特性＊ トリプトン―酵母エキスブロス： （ISP No.１） G**：毛；毛状、弱黄色沈渣 Ｄ：なし スクロース―ナイトレート寒天： （ツアペツク寒天） Ｇ：豊富 Ｒ：黄色（92）***ないし暗帯灰黄色（91） Ａ：並、白色（263） Ｄ：並、黄色（87） グルコース―アスパラギン寒天： Ｇ：貧 Ｒ：帯黄白色（92）ないし淡黄色（89） Ａ：貧、白色（263） Ｄ：なし グリセリン―アスパラギン寒天： （ISP No.５） Ｇ：並 Ｒ：明黄色（86）ないし並黄色（87） Ａ：並、白色（263） Ｄ：なし 無機塩―デンプン寒天 （ISP No.４） Ｇ：並 Ｒ：淡黄色（89）ないし並黄色（87） Ａ：貧、白色（263） Ｄ：なし チロシン寒天（ISP No.７）： Ｇ：豊富 Ｒ：淡黄色（89）ないし暗黄色（88） Ａ：並、白色（263） Ｄ：なし 普通寒天： Ｇ：並 Ｒ：淡黄色（89） Ａ：並、白色（263） Ｄ：なし 酵母エキス―麦芽エキス寒天： （ISP No.２） Ｇ：豊富 Ｒ：淡黄色（89）ないし並黄色（87） Ａ：貧、白色（263） Ｄ：なし オートミール寒天 （ISP No.３） Ｇ：並 Ｒ：帯黄白色（92）ないし並黄色（87） Ａ：並、白色（263） Ｄ：なし ベンネツト寒天 Ｇ：並 Ｒ：淡黄色（89）ないし暗黄色（88） Ａ：僅少ないし貧、白色（263） Ｄ：なし ペプトン―酵母エキス―鉄寒天 （ISP No.６） Ｇ：貧 Ｒ：淡橙黄色（73）ないし明橙黄色（70） Ａ：僅少、白色（263） Ｄ：なし ＊ 28℃、３週間培養後測定 ＊＊ 略語：Ｇ＝生育；Ｒ＝裏面色； Ａ＝気生菌糸体；Ｄ＝拡散性色素 ＊＊＊ 色および括弧内の数字は「ケリー他
（Kelly，K.D.and D.B.Judd）：セント
ロイドカラー（Centroid Colors）で示
されたISCC―NBS色名チヤート、U.S.
Dept.of Comm.Cir.553，Washington
D.C.，Nov.1975」中の色標準に従う。 【表】 表 ３ 株No.C49009の炭水化物利用性 グリセリン ＋ Ｄ（−）―アラビノース ＋ Ｌ（＋）―アラビノース − Ｄ―キシロース ＋ Ｄ―リボース ＋ Ｌ―ラムノース ＋ Ｄ―グルコース ＋ Ｄ―ガラクトース ＋ Ｄ―フルクトース ＋ Ｄ―マンノース ＋ Ｌ―ソルボース − スクロース ＋ ラクトース ＋ セロビオース ＋ メリビオース ＋ トレハロース ＋ ラフイノース ＋ Ｄ（＋）―メレジトース ＋ 溶性デンプン ＋ セルロース − ズルシトール − イノシトール ＋ Ｄ―マンニトール ＋ Ｄ―ソルビトール − サリシン − 28℃で３週間培養後観察。 基礎培地：プリダアム―ゴツトリーブ（Pridham
―Gottlieb）無機培地 略語：＋：陽性利用、−：陰性利用 分類法 株No.C49009はそのグラム陽性反応、非抗酸性、
基生菌糸体の分裂、白色気生菌糸体の形成、気生
菌糸体の全部分における分節胞子様分割細胞分裂
および特異色素形成能力の欠如により特性表示さ
れる。これらの特性、並びにLL―ジアミノピメ
リン酸およびグリシンの存在、しかし細胞壁中の
診断糖の欠如は株No.C49009を属ノカルジオイデ
ス（Nocardioides）に帰属させる〔エツチ．プ
ラウザー（H.Prauser）、イントル．ジエ．シス
ト．バクテリオル（Intl.J.Syst.Bactetiol.）、26，
58〜65（1976）〕。株No.C49009はノカルジオプシス
ダソンビルレイ（Nocardiopsis
dassonvillei）、サツカロポリスポラ ヒルスタ
（Saccharopolyspora hirsuta）を含む気生菌糸
体形成ノカルジオ型アクチノミセス類および属ノ
カルジア（Nocardia）の異種構造種のすべてと
は細胞壁中の診断アミノ酸または糖およびアー
ル．イー．ゴルドン（R.E.Gordon）他、ジエ．
ジエン．ミクロバイオル（J.Gen.Microbiol.）
109，69〜78（1978）により記載され、表４に示さ
れた診断的生理学的性質で識別される。株No.
C49009はさらに属ストレプトミセス
（Streptomyces）とはその胞子形成ノカルジア型
形態で識別され、例えば株No.C49009の基生菌糸
は短いフイラメントまたは桿状体に分裂する。株
No.C49009の分節胞子様セグメントはストレプト
ミセス（Streptomyces）の胞子とは形成部位、
菌糸鞘の配列および特異胞子壁の欠如で識別され
る。 表 ４ 株No.C49009の標微的生理学的特性 抗酸性 − 分 解： アデニン − カゼイン ＋ ヒポキサンチン − チロシン ＋ 尿 素 − キサンチン − 耐 性： リソチーム − リフアムプシン ＋ 加水分解： エスクリン ＋ 馬尿酸エステル ＋ デンプン ＋ 下記からの酸： Ｄ（−）―アラビノース ＋ Ｌ（＋）―アラビノース − エリトリトール − グルコース ＋ イノシトール ＋ ラクトース ＋ Ｄ―メレジトース ＋ メリビオース ＋ メチルα―グリコシド − ラフイノース ＋ 利 用： 安息香酸エステル − クエン酸エステル ＋ ムチン酸エステル − コハク酸エステル ＋ 酒石酸エステル − 硝酸塩から亜硝酸塩 − 50℃、８時間における生存 − 略語：＋陽性、−：陰性 一連の分類群―特定フアージに対する感受性プ
ロフイルは属ノカルジオイデス（Nocardioides）
株を関連属、例えばストレプトミセス
（Streptomyces）またはノカルジア（Nocardia）
と識別する〔エツチ．フラウザー（H.Prauser：
「ノカルジアの生物学」ノカルジオ型生物におけ
る宿主―フアジ―関係（Host―phage
relationships in nocardioform organism，“In
the Biology of the Nocardiae”）、エム．グツ
ドフエロウ（M.Goodfellow）他編、ロンドン、
ニユーヨークおよびサンフランシスコ、アカデミ
ツク、プレス（1976）参照〕。これらのアクチノ
フアージに対する株No.C49009の感受性はフアー
ジを入手できなかつたので試験しなかつた。培地
および生物学的特性に基いて、世界各地で収集し
た土壌試料から分離した属ノカルジオイデス
（Nocardioides）の17菌株を一つの種ノカルジオ
イデス アルブス（Nocardioides albus.）に帰
属させた。株No.C49009はそのＬ―アラビノース
およびイノシトールの利用性でノカルジオイデス
アルブス（Nocardioides albus.）と異なるが、
しかし全体の培地および生理学的特性で後者に類
似する。従つて、株No.C49009は後に属ノカルジ
オイデス（Nocardioides）の種として仮に分類
された。 本発明は、特定の菌株No.C49009の使用または
前記説明に完全に一致する生物に限定されないこ
とを理解すべきである。殊にＸ線、紫外線、ナイ
トロジエンマスタード類による処理、フアージ暴
露などのような公知方法により前記生物から生ず
ることができる他のサンドラマイシン産生株また
は前記生物の突然変異体を含むものである。 抗生物質の製造 サンドラマイシンは通常の栄養培地中でノカル
ジオイデス スプ（Nocardioides sp.）株No.
C49009（ATCC 39419）またはその突然変異体を
培養することにより製造される。生物は公知栄養
源、すなわち、同化性炭素および窒素源に加えて
場合により無機塩および他の公知成長因子を含む
栄養培地中で生育させる。液内好気性条件を多量
の抗生物質の製造に使用することが好ましいが、
しかし、限定量の製造には表面培養およびびんも
また使用できる。 栄養培地は１種以上の同化性炭素源、例えばグ
リセリン、グルコース、スクロース、マンノー
ス、フルクトース、コーンスターチ、マルトー
ス、マンニトール、糖みつなどを精製または粗状
態で含む。栄養培地はまた、例えば大豆粕、魚
粉、麦芽エキス、酵母エキス、ペプトン、グルテ
ン粉、綿実胚粕、大豆粉、あまに粉、綿実粉、カ
ゼイン、水解タンパク質物質、硝酸塩、アンモニ
ウム塩、尿素などのような１種以上の同化性窒素
源を含む。栄養性無機塩例えば塩化ナトリウム、
リン酸カリウム、硫酸マグネシウム、炭酸カルシ
ウム、および痕跡量の重金属塩例えば銅、亜鉛、
マンガン、鉄などもまた栄養培地に加えることが
できる。 発酵温度は15〜約37℃の範囲、好ましくは約25
〜約30℃の範囲である。発酵培地のPHは約５〜約
10.5の範囲内にあり、好ましい範囲は約６〜約
8.5である。通常、サンドラマイシンの最適生産
は温度により約２〜９日で得られる。タンク発酵
を行なうとき、ブロス培地に斜面培養または土壌
培養、あるいは凍結乾燥培養の微生物を接種する
ことにより栄養培地中に増殖型接種材料
（vegetative inoculm）を生成させることが好ま
しい。このように活性接種材料を得た後、それを
発酵タンク培地に無菌的に移す、 サンドラマイシンの単離 醗酵が終ると、次の流れ図に例示した多段階手
順により培地からサンドラマイシンが回収され、
実質上純粋な形態に単離される。 【表】 ↓
サンドラマイシン
（sandra―mycin）として指称される新規な環状
デプペプチド抗腫瘍性抗生物質およびその新規微
生物、ノカルジオイデス（Nocardioides）種株
C49009、ATCC39419、の発酵による製造、並び
に新規抗腫瘍性抗生物質を含む薬剤組成物および
前記抗腫瘍性抗生物質を抗菌および抗腫瘍剤とし
て使用する方法に関する。本発明はまたサンドラ
マイシンの発酵生産に使用する新規微生物自体に
関する。 情報開示の陳述 コシヤマ他に対する1982年11月23日に発行され
た米国特許第4360458号中にBBM―928と指称さ
れる抗腫瘍性抗菌性複合体およびその菌株Ｇ―
455―101（ATCC31491）として指称されるアクチ
ノミセス類の新菌株の発酵による製造が開示さ
れ、前記菌株は後の属アクチノマズラ
（Actinomadura）の新種であると決定されアク
チノマズラ ルゾネンシス ノブ．スプ．
（Actinomadura luzonensis nov.sp.）と指称さ
れた〔ジエ．アンチバイオテツクス（J.Anti―
biotics）、33（10）、1098〜1102（1980）参照〕。 BBM―928成分の製造、単離、特性表示およ
び抗腫瘍活性は、ジエ．アンチバイオテツクス
（J.Antibiotics）、33（10）、1087〜1097（1980）に
開示される。BBM―928複合体の主要成分であ
るBBM―928A，Ｂ，ＣおよびＤ（現在それぞれ
ルゾペプチン（luzopeptin）Ａ，Ｂ，ＣおよびＤ
と称される）の構造は、、1984年５月29日に発行
されたコシヤマ他に対する米国特許第4451456号
に開示され、構造式、 【表】 を有する。ルゾペプチンＡ，Ｂ，ＣおよびＤは３
―ヒドロキシ―６―メトキシキナルジン酸を発色
団として、および４―ヒドロキシ―２，３，４，
５―テトラヒドロピリダジン―３―カルボン酸を
含み、３成分の間の構造の差異は単にテトラヒド
ロピリダジン成分中のヒドロキシル基のアセチル
化の程度にある。 発明の具体的な説明 本発明は構造式、 を有し、ここにサンドラマイシンとして指称され
る新規な環状デプシペプチド抗腫瘍性抗生物質、
およびサンドラマイシンを製造し、単離し、実質
上純粋な形態に精製する方法に関する。 新規抗生物質、サンドラマイシンは、仮に属ノ
カルジオイデス（Nocardioides）の種として分
類した新規微生物の発酵、前記微生物により産生
されたサンドラマイシンの蓄積および培養ブロス
からの抗生物質サンドラマイシンの捕集により得
られる。好ましいサンドラマイシン産生微生物は
メキシコで捕集した土壌試料から分離されたノカ
ルジオイデススプ（Nocardioides sp.）株
C49009およびその突然変異体である。この菌株
はアメリカン、タイプ、カルチヤ、コレクシヨン
（American Type Culture Collection，
Rockville，Maryland）にATCC39419（ブタペ
スト条約に基づく寄託）として寄託された。 微生物 以下は抗腫瘍性抗生物質サンドラマイシンを産
生する好ましい微生物の一般的説明である。 形 態 株No.C49009は基生および気生菌糸体（幅
0.4μm）を形成し、基生菌糸体は長く、よく分枝
し、１週後短いフイラメントまたは桿状体に分裂
する。株No.C49009は連続培養で気生菌糸体を形
成する能力を失う傾向がある。気生菌糸体の菌糸
は希薄に分枝する。顕微鏡観察では気生菌糸が初
めに多少ジグザグ形状であつて、長い線状鎖の分
節胞子様円柱状セグメント（0.5×１ないし〜
3μm）に発達し、後に半透明菌糸で分離されるこ
とを示す。胞子様セグメントの表面は滑らかであ
る。株No.C49009はグラム陽性であり、抗酸性で
はない。胞子嚢、運動胞子および菌核は観察され
ない。 細胞壁組成および全細胞糖成分 株No.C49009の細胞壁はビ．ベツケル（B.
Becker）他、アプル．ミクロバイオル．（Apple.
Microbiol.）13，236〜243（1965）、およびテイ．
ヤマグチ、ジエ．バクテリオル（J.Bacteriol.）
89，441〜453（1965）により記載された方法によ
れば細胞壁中の特性アミノ酸成分としてLL―ジ
アミノピメリン酸およびグリシンを含む。全細胞
水解物はグルコース、マンノースおよびリボース
の存在を示すが、しかしエム．ピー．レケバリー
ル（M.P.Lechevalier）他によりバイオル．アク
チノマイシーテス、リレーテツド、オルガニズム
ズ（Biol.Actinomycetes Related Organisms）、
11，78〜92（1976）に示された手順により測定し
て診断糖を欠く。前記細胞壁組成および全細胞糖
成分は株No.C49009が細胞壁タイプＩのアクチノ
ミセス類（actinomycete）の種であることを示
す。 培養および生理学的性質 株No.C49009は絶対好気性アクチノミセス類で
あり、多くの記述培地中でよく成長する。気生菌
糸体はISP培地No.３，５および７、並びにツアペ
ツク（Czapek）のスクロース―ナイトレート寒
天で豊富または普通に、しかし富栄養有機培地例
えばISP培地No.２および６、またはベンネツト
（Bennett）寒天上で希薄に形成される。気生菌
糸体の色は白色である。メラノイドおよび他の特
殊な色素は今まで試験した記述培地のすべてに生
じない。栄養菌子体（vegetative mycelium）の
裏面色は単に帯黄色である。それは28℃で最適生
育、15℃および37℃で普通の生育を示すが、しか
し５℃および45℃で生育を示さない。ゼラチンお
よびデンプンは分解される。チロシナーゼ反応は
陰性である。生育は７％NaClまたは0.01％リゾ
チームの存在で抑制される。株No.C49009の培養
および生理的特性はそれぞれ表１および２に示さ
れる。株No.C49009は多くの糖を生育に利用し、
炭素源の利用性は表３に示される。 表 １ 株No.C49009の培養特性＊ トリプトン―酵母エキスブロス： （ISP No.１） G**：毛；毛状、弱黄色沈渣 Ｄ：なし スクロース―ナイトレート寒天： （ツアペツク寒天） Ｇ：豊富 Ｒ：黄色（92）***ないし暗帯灰黄色（91） Ａ：並、白色（263） Ｄ：並、黄色（87） グルコース―アスパラギン寒天： Ｇ：貧 Ｒ：帯黄白色（92）ないし淡黄色（89） Ａ：貧、白色（263） Ｄ：なし グリセリン―アスパラギン寒天： （ISP No.５） Ｇ：並 Ｒ：明黄色（86）ないし並黄色（87） Ａ：並、白色（263） Ｄ：なし 無機塩―デンプン寒天 （ISP No.４） Ｇ：並 Ｒ：淡黄色（89）ないし並黄色（87） Ａ：貧、白色（263） Ｄ：なし チロシン寒天（ISP No.７）： Ｇ：豊富 Ｒ：淡黄色（89）ないし暗黄色（88） Ａ：並、白色（263） Ｄ：なし 普通寒天： Ｇ：並 Ｒ：淡黄色（89） Ａ：並、白色（263） Ｄ：なし 酵母エキス―麦芽エキス寒天： （ISP No.２） Ｇ：豊富 Ｒ：淡黄色（89）ないし並黄色（87） Ａ：貧、白色（263） Ｄ：なし オートミール寒天 （ISP No.３） Ｇ：並 Ｒ：帯黄白色（92）ないし並黄色（87） Ａ：並、白色（263） Ｄ：なし ベンネツト寒天 Ｇ：並 Ｒ：淡黄色（89）ないし暗黄色（88） Ａ：僅少ないし貧、白色（263） Ｄ：なし ペプトン―酵母エキス―鉄寒天 （ISP No.６） Ｇ：貧 Ｒ：淡橙黄色（73）ないし明橙黄色（70） Ａ：僅少、白色（263） Ｄ：なし ＊ 28℃、３週間培養後測定 ＊＊ 略語：Ｇ＝生育；Ｒ＝裏面色； Ａ＝気生菌糸体；Ｄ＝拡散性色素 ＊＊＊ 色および括弧内の数字は「ケリー他
（Kelly，K.D.and D.B.Judd）：セント
ロイドカラー（Centroid Colors）で示
されたISCC―NBS色名チヤート、U.S.
Dept.of Comm.Cir.553，Washington
D.C.，Nov.1975」中の色標準に従う。 【表】 表 ３ 株No.C49009の炭水化物利用性 グリセリン ＋ Ｄ（−）―アラビノース ＋ Ｌ（＋）―アラビノース − Ｄ―キシロース ＋ Ｄ―リボース ＋ Ｌ―ラムノース ＋ Ｄ―グルコース ＋ Ｄ―ガラクトース ＋ Ｄ―フルクトース ＋ Ｄ―マンノース ＋ Ｌ―ソルボース − スクロース ＋ ラクトース ＋ セロビオース ＋ メリビオース ＋ トレハロース ＋ ラフイノース ＋ Ｄ（＋）―メレジトース ＋ 溶性デンプン ＋ セルロース − ズルシトール − イノシトール ＋ Ｄ―マンニトール ＋ Ｄ―ソルビトール − サリシン − 28℃で３週間培養後観察。 基礎培地：プリダアム―ゴツトリーブ（Pridham
―Gottlieb）無機培地 略語：＋：陽性利用、−：陰性利用 分類法 株No.C49009はそのグラム陽性反応、非抗酸性、
基生菌糸体の分裂、白色気生菌糸体の形成、気生
菌糸体の全部分における分節胞子様分割細胞分裂
および特異色素形成能力の欠如により特性表示さ
れる。これらの特性、並びにLL―ジアミノピメ
リン酸およびグリシンの存在、しかし細胞壁中の
診断糖の欠如は株No.C49009を属ノカルジオイデ
ス（Nocardioides）に帰属させる〔エツチ．プ
ラウザー（H.Prauser）、イントル．ジエ．シス
ト．バクテリオル（Intl.J.Syst.Bactetiol.）、26，
58〜65（1976）〕。株No.C49009はノカルジオプシス
ダソンビルレイ（Nocardiopsis
dassonvillei）、サツカロポリスポラ ヒルスタ
（Saccharopolyspora hirsuta）を含む気生菌糸
体形成ノカルジオ型アクチノミセス類および属ノ
カルジア（Nocardia）の異種構造種のすべてと
は細胞壁中の診断アミノ酸または糖およびアー
ル．イー．ゴルドン（R.E.Gordon）他、ジエ．
ジエン．ミクロバイオル（J.Gen.Microbiol.）
109，69〜78（1978）により記載され、表４に示さ
れた診断的生理学的性質で識別される。株No.
C49009はさらに属ストレプトミセス
（Streptomyces）とはその胞子形成ノカルジア型
形態で識別され、例えば株No.C49009の基生菌糸
は短いフイラメントまたは桿状体に分裂する。株
No.C49009の分節胞子様セグメントはストレプト
ミセス（Streptomyces）の胞子とは形成部位、
菌糸鞘の配列および特異胞子壁の欠如で識別され
る。 表 ４ 株No.C49009の標微的生理学的特性 抗酸性 − 分 解： アデニン − カゼイン ＋ ヒポキサンチン − チロシン ＋ 尿 素 − キサンチン − 耐 性： リソチーム − リフアムプシン ＋ 加水分解： エスクリン ＋ 馬尿酸エステル ＋ デンプン ＋ 下記からの酸： Ｄ（−）―アラビノース ＋ Ｌ（＋）―アラビノース − エリトリトール − グルコース ＋ イノシトール ＋ ラクトース ＋ Ｄ―メレジトース ＋ メリビオース ＋ メチルα―グリコシド − ラフイノース ＋ 利 用： 安息香酸エステル − クエン酸エステル ＋ ムチン酸エステル − コハク酸エステル ＋ 酒石酸エステル − 硝酸塩から亜硝酸塩 − 50℃、８時間における生存 − 略語：＋陽性、−：陰性 一連の分類群―特定フアージに対する感受性プ
ロフイルは属ノカルジオイデス（Nocardioides）
株を関連属、例えばストレプトミセス
（Streptomyces）またはノカルジア（Nocardia）
と識別する〔エツチ．フラウザー（H.Prauser：
「ノカルジアの生物学」ノカルジオ型生物におけ
る宿主―フアジ―関係（Host―phage
relationships in nocardioform organism，“In
the Biology of the Nocardiae”）、エム．グツ
ドフエロウ（M.Goodfellow）他編、ロンドン、
ニユーヨークおよびサンフランシスコ、アカデミ
ツク、プレス（1976）参照〕。これらのアクチノ
フアージに対する株No.C49009の感受性はフアー
ジを入手できなかつたので試験しなかつた。培地
および生物学的特性に基いて、世界各地で収集し
た土壌試料から分離した属ノカルジオイデス
（Nocardioides）の17菌株を一つの種ノカルジオ
イデス アルブス（Nocardioides albus.）に帰
属させた。株No.C49009はそのＬ―アラビノース
およびイノシトールの利用性でノカルジオイデス
アルブス（Nocardioides albus.）と異なるが、
しかし全体の培地および生理学的特性で後者に類
似する。従つて、株No.C49009は後に属ノカルジ
オイデス（Nocardioides）の種として仮に分類
された。 本発明は、特定の菌株No.C49009の使用または
前記説明に完全に一致する生物に限定されないこ
とを理解すべきである。殊にＸ線、紫外線、ナイ
トロジエンマスタード類による処理、フアージ暴
露などのような公知方法により前記生物から生ず
ることができる他のサンドラマイシン産生株また
は前記生物の突然変異体を含むものである。 抗生物質の製造 サンドラマイシンは通常の栄養培地中でノカル
ジオイデス スプ（Nocardioides sp.）株No.
C49009（ATCC 39419）またはその突然変異体を
培養することにより製造される。生物は公知栄養
源、すなわち、同化性炭素および窒素源に加えて
場合により無機塩および他の公知成長因子を含む
栄養培地中で生育させる。液内好気性条件を多量
の抗生物質の製造に使用することが好ましいが、
しかし、限定量の製造には表面培養およびびんも
また使用できる。 栄養培地は１種以上の同化性炭素源、例えばグ
リセリン、グルコース、スクロース、マンノー
ス、フルクトース、コーンスターチ、マルトー
ス、マンニトール、糖みつなどを精製または粗状
態で含む。栄養培地はまた、例えば大豆粕、魚
粉、麦芽エキス、酵母エキス、ペプトン、グルテ
ン粉、綿実胚粕、大豆粉、あまに粉、綿実粉、カ
ゼイン、水解タンパク質物質、硝酸塩、アンモニ
ウム塩、尿素などのような１種以上の同化性窒素
源を含む。栄養性無機塩例えば塩化ナトリウム、
リン酸カリウム、硫酸マグネシウム、炭酸カルシ
ウム、および痕跡量の重金属塩例えば銅、亜鉛、
マンガン、鉄などもまた栄養培地に加えることが
できる。 発酵温度は15〜約37℃の範囲、好ましくは約25
〜約30℃の範囲である。発酵培地のPHは約５〜約
10.5の範囲内にあり、好ましい範囲は約６〜約
8.5である。通常、サンドラマイシンの最適生産
は温度により約２〜９日で得られる。タンク発酵
を行なうとき、ブロス培地に斜面培養または土壌
培養、あるいは凍結乾燥培養の微生物を接種する
ことにより栄養培地中に増殖型接種材料
（vegetative inoculm）を生成させることが好ま
しい。このように活性接種材料を得た後、それを
発酵タンク培地に無菌的に移す、 サンドラマイシンの単離 醗酵が終ると、次の流れ図に例示した多段階手
順により培地からサンドラマイシンが回収され、
実質上純粋な形態に単離される。 【表】 ↓
サンドラマイシン
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 構造式： を有する抗腫瘍性抗生物質、サンドラマイシン。 ２ 抗腫瘍性抗生物質サンドラマイシンの製造方
法であつて、ATCC39419の同定特性を有するノ
カルジオイデス sp.nov.またはその変種のサン
ドラマイシン産生株を、同化性の炭素および窒素
源を含む培地中で深部好気性条件のもとで実質量
のサンドラマイシンが生産されて培地中に蓄積さ
れるまで培養することを含む方法。 ３ さらに、培地からサンドラマイシンを単離す
る段階を含む、特許請求の範囲第２項記載の方
法。 ４ サンドラマイシンの有効抗菌量を薬剤キヤリ
ヤーまたは希釈剤と組合せて含む抗菌剤。 ５ サンドラマイシンの有効腫瘍阻止量を薬剤キ
ヤリヤーまたは希釈剤と組合せて含む抗腫瘍剤。
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