JPH0159251B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

この発明は口腔科学に関し、さらに詳しくは虫
歯治療剤に関する。この発明の薬剤は経口投与す
ることを意図しており、そして虫歯の予防及び治
療に使用することができる。 活性成分として弗化ナトリウムを含有する種々
の虫歯予防及び治療用錠剤が知られている
（Farmocopeia romona 1972、460頁、British
Pharmacopeia 1973、431頁）。 さらに虫歯予防錠剤が知られている。すなわ
ち、カルシポツト（Calcipot）―Ｆ
（Arzneimittel―Verzeichnis 1982、Teil １、ベ
ルリン、1981年 S.76）が知られており、この錠
剤は、活性成分としてカルシウム及び弗素化合物
を含んで成る。この薬剤の組成（ｇ）は次の通り
である。 CaHPO₄ 0.29 クエン酸カルシウム 0.05 乳酸カルシウム 0.01 サツカロース 0.50 ラクトース 0.047 弗化珪素酸マグネシウム 0.0024 錠剤１個の重量 １ｇ この錠剤の全体としての虫歯予防効果は限られ
ている。この錠剤においては、唾液中の弗素、カ
ルシウム及び燐酸イオンの濃度が低く、硬組織及
び軟組織の耐性増加に限界があり、歯垢の虫歯誘
発作用の抑制にも限界がある。 この発明の主たる目的は、口腔内の硬組織及び
軟組織の虫歯に耐性を供する効果的な抗虫歯剤を
提供することにある。 この発明の他の目的は、歯垢の虫歯誘発作用を
抑制する医剤を提供することにある。 この発明の前記の目的及び他の目的は、活性成
分と医薬希釈剤を１：23.5〜24.5の比率で含んで
成り、該活性成分がモノフルオロ燐酸ナトリウム
と抗虫歯成分とから成り、該抗虫歯成分が次の方
法、すなわち骨組織に含まれている無機質成分と
水溶性蛋白質が完全に溶解するまで骨組織を希鉱
酸で処理し、こうして生成した溶液を分離し、こ
の溶液を水で希釈し、そして安定剤としてのクエ
ン酸又はその塩を加え、次にこの溶液を中和しそ
して乾燥することによつて調製されたものであ
り、そして次の成分（重量％）、すなわち カルシウム ２〜６ ナトリウム 19〜23 カリウム 0.04〜0.18 鉱酸陰イオン ６〜10.6 オルト燐酸陰イオン 1.5〜5.0 水溶性蛋白質 1.0〜5.0 マグネシウム 0.05〜0.2 弗素、マンガン、錫、亜鉛及び鉄を含む微量
元素 0.01〜0.02 クエン酸化合物（クエン酸陰イオンとして）
全体が100になる量 を含有する虫歯治療剤により達成される。 前記の抗虫歯成分は次のようにして調製するこ
とができる。哺乳類、例えばウシ、ブタ等の骨組
織を希鉱酸、例えば２〜７％の塩酸に浸し、そし
て該骨組織中の水溶性蛋白質及び無機成分が完全
に溶解するまで攪拌しながら保持する。次に、こ
うして得られた溶液を、例えば濾過により分離
し、そして水を用いて１：４〜１：６に希釈し、
そして安定剤、例えばクエン酸又はその塩を、例
えば２：１〜４：１の比率で加える。次に、この
溶液を、例えば水酸化ナトリウム溶液により、連
続攪拌しながらPH6.5〜7.5となるように中和す
る。こうして、液状の抗虫歯成分を得る。輸送及
び貯蔵を容易にするためには、該抗虫歯成分を乾
燥製品として得る。このためには、例えば、前記
液状の抗虫歯成分を乾燥機〔例えば小型のニロ・
アトマイザー（Niro Atomizer）〕中で噴霧し、
乾燥機中の温度を70℃〜90℃に保護して噴霧乾燥
する。 この発明の治療剤は錠剤の形で経口投与するこ
とを意図している。１個の錠剤は、活性成分とし
てモノフルオロ燐酸ナトリウム0.0065〜0.0075ｇ
と抗虫歯成分0.16〜0.18ｇを含有するのが好まし
い。 医薬増量剤としては澱粉又は乳糖が好ましい。 前記のごとく、この発明の薬剤は錠剤又は丸剤
の形で投与する。 錠剤は白色無臭であり、そして甘い味を有す
る。錠剤は水及び唾液によく溶解する。錠剤は飲
み込む前にかみ砕く必要がある。錠剤を２〜３分
間かむことにより局所治療効果が生ずる。飲み込
んだ場合、錠剤は一般的な治療効果を生じさせ、
口腔内の硬組織及び軟組織の虫歯に対する耐性を
上昇せしめ、そして歯垢の虫歯誘発作用を低下せ
しめる。この発明の抗虫歯剤の効果とカルシポツ
ト―Ｆのそれを比較する。前者では後者に比べて
弗素イオン濃度が６〜７倍、カルシウムイオン濃
度が２〜2.5倍、そして燐酸イオン濃度が２倍上
昇する。この発明の薬剤の抗虫歯作用はカルシポ
ツト―Ｆのそれの２倍である。この発明の薬剤で
治療を行つた場合、エナメル質の透過性は３分の
１に低下し、歯垢の虫歯誘発性は、カルシポツト
―Ｆで治療した後に比べて２分の１に低下する。
この発明の抗虫歯剤及びその活性成分の動物に対
する実験室試験とヒトに対する臨床試験を行つ
た。虫歯予防成分の３％溶液を対照と比較して試
験した。試験は１箇月齢のウイスターラツト80匹
を使用（40匹を試験溶液のために使用し、他の40
匹は対照群のために使用）した。すべての動物に
虫歯誘発性餌ステフアン（Stephan）―580を与
え、そして４週間の試験期間にわたつて、毎日３
分間、試験溶液を歯に適用した。実験が終了した
後歯を取り出し、一般に認められる方法に従つて
虫歯指数を測定した。

【表】 この発明の虫歯予防成分の３％溶液を、年齢７
〜10の子供に対して１月に２回ずつの投与計画に
従つて1.5年間以上使用した場合、虫歯予防効率
は、DMF―Ｔ指数の増加の相対的低下によれば、
44.1〜53.7％であり、DMF―Ｓ指数に従えば40.2
〜58.0％であり、CRT―試験のデータに従えば
エナメル質の耐酸性は相当に増加する。 初期段階の虫歯治療における虫歯予防成分の３
％溶液の効果は高く、治療の積極効果、すなわち
鉱物質欠損斑点の消失又は減少は症例の72.4〜84
％において観察され、経過の安定化は14〜31.9％
において観察され、治療効果が認められないのは
症例の２〜８％であつた。 硬歯組織の感覚過敏の治療における虫歯予防成
分の３％溶液の効果は良好であり、歯頚の十分に
強化された感覚が症例の23.2〜36.4％において除
去された。 虫歯予防成分の臨床試験を、子供及び妊娠した
女性に対する予防効果を研究する観点、並びに歯
エナメル質の巣状鉱物質欠損の保存療法における
効率を研究する観点から行つた。虫歯予防成分は
1.5〜３％の投与溶液の形で使用した。 疫学的検査の結果に従つて年齢７〜８の子供
176人を選んで、これらを２群に分けた。 第一群の81人には虫歯予防溶液を適用により投
与し、第二群の95人は対照群とした。 衛生用練歯磨剤によりあらかじめ歯を磨いた後
で溶液を適用した。そして、リグニン附着により
歯を唾液から隔離し、そして空気の噴射によつて
乾燥した。柔軟性のあるプラスチツクで作つたス
プーン上に十分に溶液をふくませた木綿球をおい
て、これにより溶液をすべての歯表面に適用し
た。適用時間は各顎につき10分間とした。適用
後、子供に対して２時間飲食を行わないように注
意を与えた。その後２週間に１回ずつ行う適用は
すべて上記の方法により行つた。 口腔内の予備観察により虫歯のDMF―Ｔ値は
1.12±0.13〜1.30±0.13の比較的均一なレベルに
達していることが認められた。 虫歯予防溶液の適用の結果を第２表に示す。 この表から、第一群の子供における虫歯の増加
は、DMF―Ｔ及びDMF―Ｓを基礎としてそれぞ
れ44.7％及び49.5％低くなることが明らかであ
る。 歯の種類に関する被験成分の虫歯予防効果の解
析において、すでに萌出している第一臼歯に対す
る効果及び観察期間中に萌出した切歯に対する効
果が確認された。 被験成分の溶液を、年齢７〜14の生徒81人の歯
の鉱物質欠損の治療に使用した。 生徒を、鉱物質欠損の型に応じて２つの亜群に
分けた。すなわち、 第3a群（合計42人）：緩慢に進行している鉱物
質欠損を有する生徒、及び 第3b群（合計39人）：急速に進行している鉱物
質欠損を有する生徒、 とした。 第3a群の生徒については合計229本の歯におい
て、第3b群の生徒については合計248本の歯にお
いて、それぞれ鉱物質欠損が観察された（第３
表）。対照群は前記の群に対応して表中に第1a群
及び第1b群として示した。 被験成分の溶液による歯の治療により積極的効
果を得るためには、第3a群においては10〜15回
の適用（平均）を行うことが必要であり、第3b
群においては20〜25回の適用を行うことが必要で
あつた。 鉱質再強化治療は、緩慢に進行している鉱物質
欠損過程の治療においてより効果的であつた。小
形の斑点（２mm²のもの及び２〜３mm²のもの）は、
それより大形のものより急速に減少し、そして消
失した。第3b群の生徒の歯における急速に進行
している鉱物質欠損の保存療法は効果的でなかつ
た。但し、治療効果と斑点の大きさとの間に直線
関係が認められた（第４表）。 第3a群においては、積極的治療効果すなわち
斑点の消失は229本中193本（84％±2.4％）の歯
について観察されたのに対して、対照群において
は270本中100本（36％±2.9％）の歯についての
み積極的治療効果が認められた。 安定化過程は、第3a群においては31本の歯
（14％±6.23％）において認められ、対照群にお
いては87本の歯（31％±2.8％）において認めら
れた。 斑点拡大と窩洞の形成は、第3a群においては
229本中５本（２％±0.9％）の歯に認められたに
過ぎないが、対照群においては279本中92本（33
％±2.8％）の歯に認められた。 第3a群と第1a群（対照群）との差は統計的に
有意であつた（第４表）。 第3b群の急速に進行している鉱物質欠損の治
療においては248本中155本（63％±3.0％）の歯
において積極的治療効果が生じたが、対照群にお
いては305本中33本（11％±1.8％）の歯において
のみ自然的消失が認められたのみである。第3b
群の生徒の60本（24％±2.7％）の歯において鉱
物質欠損過程が安定化した。第3b群の生徒の33
本の歯（13％±2.1％）の鉱物質欠損斑において
窩洞が形成された。 第3b群と第1b群（対照群）の特性の間に統計
的有意差が存在した（第４表）。 以上の結果、歯エナメル質の急速鉱物質欠損過
程及び緩慢鉱物質欠損過程の治療における平均的
積極効果は73.5％であつた。

【表】

【表】

【表】

【表】 この発明の虫歯予防効果を有する成分の溶液を
妊婦に対して試験した。疫学的調査により、妊婦
においては、妊娠期間の経過と共に歯のエナメル
質の巣状鉱物質欠損が増加することが見出され
た。このような現象に対する予防効果を試験する
ために、69人の妊婦（第１群）に、この発明の虫
歯予防効果を有する成分の溶液を適用した。64人
の妊婦を対象群（第２群）とした。 両群の妊婦（妊娠期間４〜12週間）において巣
状鉱物質欠損による歯の損傷レベルは、29〜30％
であつた。歯の損傷は平均1.8±0.3本であつた。 妊娠の終点において、対照群における歯のエナ
メル質の巣状鉱物質欠損の増加は64％になり、歯
の損傷は平均5.23±0.7本であつた。 この発明の虫歯予防効果を有する成分を第１群
の妊婦に使用することにより、エナメル質の新た
な巣状病変の形成が予防できるのみならず、すで
に存在する巣状病変の過程を安定化することがで
きた。すなわち鉱物質欠損巣拡大又は窩洞の形成
は観察されなかつた。 この発明の抗虫歯剤を錠剤の形に調製し、そし
て動物の基本機能に対する影響を急性試験及び慢
性試験により試験した。急性試験はホワイトマウ
ス及びラツトにより行つた。慢性試験はラツト、
テンジクネズミ及びコイヌを用いて行つた。すな
わち実験は４の動物種を用いて行つた。種々の実
験手法を用い、毒性試験、生化学試験及び組織学
的試験を行うことにより、この発明の薬剤が毒性
を有しないことを確認した。 この発明の抗虫歯成分の30％水性懸濁液の急性
毒性を、体重15〜31ｇの雌及び雄のホワイトマウ
スを用いて行つた。被験動物を、6000mg／Kg、
8000mg／Kg、13000mg／Kg、14000mg／Kg、15000
mg／Kg及び16000mg／Kgの量で、金属プローブを
用いて経口投与した。これより多量の投与はでき
なかつた。抗虫歯剤を投与した後10日間動物を観
察した。 投与可能な最大量においても動物が死ななかつ
たためLD₅₀を決定することはできなかつた。試
験した全動物（６動物）の内２匹のマウスにおい
て、抗虫歯成分16000mg／Kgを投与した後５分間
にわたつて、振せん、後脚の一時性麻痺が観察さ
れた。これより低い投与量においては動物の挙動
に変化がなかつた。 錠剤の形で経口投与する場合、この発明の抗虫
歯成分は低い毒性レベルにあることが実験により
示された。 抗虫歯成分の急性毒性を体重90〜110ｇの雄及
び雌のラツトを用いて試験した。この成分を30％
水性懸濁液として、14500mg／Kg及び16000mg／Kg
の投与量で投与し、そしてその後10日間観察し
た。この期間の後動物に通常の飼料を与えた。死
んだ動物はなかつた。最初の２〜３時間動物は疲
労し、挙動が鈍くなつた。最高投与量においても
動物は死ななかつたためLD₅₀を決定することは
できなかつた。 この発明の抗虫歯成分は、経口投与において毒
性が低いものと結論された。 この成分の慢性毒性を若いテンジクネズミ、ラ
ツト及びコイヌを用いて試験した。この成分は動
物の一般状態及び成育になんら影響を与えなかつ
た。血液試験（すなわち、赤血球及び白血球数、
ヘモグロビンレベル、赤血球沈降速度の測定、並
びに識別血球計算）、並びに試験動物の血液及び
尿の生化学的分析の結果は、なんらの病理変化も
示さなかつた。この発明の抗虫歯成分を長期間に
わたつて経口投与しても心臓血管系、内分泌系、
及び造血器官に影響が生じなかつた。殺した動物
の器官にはなんらの病理変化も観察されなかつ
た。この発明の抗虫歯成分が刺激性及びアレルギ
ー性を有しない点も重要である。 この発明の抗虫歯成分のヒトに対する影響を、
カルシポツト―Ｆのそれと比較した。 カルシポツト―Ｆ錠剤及びこの発明の抗虫歯成
分を含む錠剤をかみ砕いた直後の20人の口腔病専
門学校学生の唾液を分析することにより、錠剤中
の活性成分の唾液への移行を調べた。イオン化し
た弗素及び水溶性弗素の含量を、弗素選択性電極
を用いて測定した。燐の量を分光分析法により求
めた。Ca含量は原子吸光法により求めた。 エナメル質におけるCa⁴⁵の透過性に及ぼす上記
の抗虫歯剤の影響を、生後２〜４年のイヌの犬歯
24本に対して、両薬剤から調製した舐剤を30分間
にわたり１回適用することにより試験した。透過
率（％）を、対照すなわち薬剤を適用しなかつた
犬歯と比較して計算した。 ２種の薬剤の抗虫歯効果、弗素化合物のエナメ
ル質表面層への移行、及びエナメル質の耐酸性
を、生後４週間のウイスターラツト75匹を用いて
試験した。２つの試験群は、それぞれ25匹ずつの
動物で構成した。他の25匹は対照群とした。すべ
ての動物に、４週間にわたり虫歯誘発性餌ステフ
アン―580を供与した。カルシポツト―Ｆの懸濁
液及びこの発明の抗虫歯成分の懸濁液を、60〜90
秒間にわたり第１及び第２試験群の動物の歯に適
用した。適用は小さいブラシを用いて行つた。実
験終了時に歯を取り出し、そして常用法に従つて
虫歯指数を測定した。生検により、エナメル表面
層中の弗素含量を電気化学的に測定した。 エナメル質の耐酸性（CRT試験）を、ムーレ
マン（Muhlemann）及びウオールゲンシンガー
（Wolgensinger）法（ムーレマン、ウオールゲン
シンガー、Helv.odonf.、Acte、1959年、３、35
〜38）により測定した。このためにラツトの上切
歯を用い、他方臼歯は、カルシポツト―Ｆとこの
発明の薬剤の抗虫歯効果の試験、及び弗素のエナ
メル質への移行の試験に用いた。 歯垢の虫歯誘発作用を、実験に志願した45人に
ついて試験した。この内の30人を15人ずつの２つ
の試験群に分けた。実験は、ハードウイツク
（Hardwick）法（ハードウイツク、Brit.dent.、
1960年、108、255〜260）に基いて行つた。実験
に先立ち、被験者に対して、24時間歯を磨かない
ようにとの指示がなされた。対照群は15人とし
た。 歯垢の酸生成微生物相の阻害を、カルシポツト
―Ｆの錠剤及びこの発明の抗虫歯成分を含む錠剤
を投与した同じく45人の志願者について試験し
た。錠剤は十分にかみ砕くようにした。適当に測
り取つた歯垢サンプルを生理的塩溶液で次々と希
釈しながら分析した。歯垢から分離したストレプ
トコツカス及びラクトバクテリアを培養するため
に耐性及び選択性液体培地、並びに栄養寒天培地
を用いた。微生物の力価に基いて定量的評価を行
つた。 歯肉炎初期の同様の症状を有する30人の患者を
選択し、オプソノ―パゴシテイツクインデツクス
（opsono―phagocytic index）及び唾液中のリゾ
チーム含量を測定し、そしてカルシポツト―Ｆと
この発明の抗虫歯成分の抗炎症作用を比較した。
若干の患者には前者を投与し、他の患者には後者
を投与した。抗炎症作用は、常法に従つて評価し
た。歯とガムの間の溝中の成分から分離したスタ
フイロコツカス・アウレウス
（Staphylococcusaureus）を試験菌として使用し
た。一接種当たりの被食微生物の総数を計測し、
そして白血球当たりの算術平均を計算し、オプソ
ノ―パゴシテイツクインデツクスとして表わし
た。リゾチームの活性は局所保護因子の状態の指
標となる。この活性は朝食後90〜120分後に、混
合唾液において、ビフタレート寒天中での放射拡
散により測定した。リゾチームのレベルはmg／ml
として表わす。試験結果を第５表及び第６表に示
す。

【表】

【表】 上記のデータの解析により、この発明の抗虫歯
成分の場合、口腔中における活性成分、すなわ
ち、弗素化合物及び燐酸―カルシウム塩の濃度が
カルシポツト―Ｆの場合より２〜７倍高いことが
示された。この発明の抗虫歯成分の錠剤を患者に
投与した場合、Ca⁴⁵に対するエナメル質の透過性
は約30％低下し、これにより唾液から歯の硬組織
への有割物質の透過が防止される。この発明の薬
剤の抗虫歯作用は、カルシポツト―Ｆのそれより
３倍高い。この発明の薬剤においては、カルシポ
ツト―Ｆに比べて、活性成分、特に弗素の歯組織
への透過性は2.5倍高く、そしてエナメル質の耐
酸性は80％高い。酸生成微生物相の力価の低下に
より歯垢の虫歯誘発作用は非常に低下する。この
発明の抗虫歯成分の錠剤を患者に投与することに
より、オプソノ―パゴシテイツクインデツクスは
正常な生理的レベルと異ならない。同時に、この
発明の薬剤は、唾液中のリゾチーム含量が高いこ
とにより示されるごとく、自然保護因子に影響を
与えない。 この発明の抗虫歯剤は、常法に従つて錠剤化す
ることができる。 薬剤中に含まれる抗虫歯成分は次のようにして
調製することができる。鉱酸を骨組織にそそぎこ
む。組織を鉱酸中で溶解し、骨組織に含有されて
いる無機成分及び水溶性蛋白質が完全に溶解する
ように撹拌する。 溶液を分離し、水で希釈する。この溶液にクエ
ン酸又はその塩を加え、そしてこれを中和する。 次にこの溶液を乾燥室で噴霧し、貯蔵及び輸送
に便利な乾燥生成物を得る。 この生成物は、白色不定形で無臭の粉末であ
り、塩から味を有する。このものは水によく溶解
し、95％エタノールにわずかに溶解し、そしてエ
ーテルにほとんど溶解しない。 この薬剤の日用量はモノフルオロ燐酸ナトリウ
ム0.0065〜0.0075ｇ、この発明の抗虫歯成分0.16
〜0.18ｇである。薬剤は250日にわたつて毎日投
与する。錠剤は飲み込む前にかみ砕く必要があ
る。この発明の抗虫歯剤は副作用を有しない。こ
の薬剤の使用において禁忌は存在しない。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 活性成分としてのモノフルオロ燐酸ナトリウ
   ムと抗虫歯成分との混合物、及び医薬希釈剤を、
   該活性成分と該希釈剤との比率を１：23.5〜24.5
   として含んで成り、該抗虫歯成分が、次の方法す
   なわち、骨組織に含まれている無機質成分と水溶
   性蛋白質が完全に溶解するまで骨組織を希鉱酸で
   処理し、こうして生成した溶液を分離し、この溶
   液を水で希釈し、そして安定剤としてのクエン酸
   又はその塩を加え、次にこの溶液を中和しそして
   乾燥することによつて調製されたものでありそし
   てその成分（重量％）が、 カルシウム ２〜６ ナトリウム 19〜23 カリウム 0.04〜0.18 鉱酸陰イオン ６〜10.6 オルト燐酸陰イオン 1.5〜5.0 水溶性蛋白質 1.0〜5.0 マグネシウム 0.05〜0.2 弗素、マンガン、錫、亜鉛及び鉄を含む微量
   元素 0.01〜0.02 クエン酸化合物（クエン酸陰イオンとして）
   全体が100になる量 であることを特徴とする虫歯治療剤。 ２ モノフルオロ燐酸ナトリウム0.0065〜0.0075
   ｇと虫歯予防成分0.16〜0.18ｇとからなる活性成
   分を含んで成る錠剤である特許請求の範囲第１項
   記載の治療剤。 ３ 医薬希釈剤が澱粉及びラクトースから成る群
   から選ばれた増量剤である特許請求の範囲第１項
   又は第２項記載の治療剤。