JPH0160466B2 - - Google Patents
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- JPH0160466B2 JPH0160466B2 JP58203677A JP20367783A JPH0160466B2 JP H0160466 B2 JPH0160466 B2 JP H0160466B2 JP 58203677 A JP58203677 A JP 58203677A JP 20367783 A JP20367783 A JP 20367783A JP H0160466 B2 JPH0160466 B2 JP H0160466B2
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
産業上の利用分野
本発明は１，４―ジヒドロピリジン―３，５―
ジカルボン酸ジエステル誘導体又はその酸付加塩
の製造法に関する。更に詳細には本発明は、血圧
降下作用、血管拡張作用等の優れた薬理作用を有
しかつそれらの作用持続時間が長い新規な１，４
―ジヒドロピリジン―３，５―ジカルボン酸ジエ
ステル誘導体又はその酸付加塩の製造法に関す
る。 従来技術 従来、血圧降下作用、血管拡張作用等の薬理作
用を有する化合物として、式 で表わされる４―（ｏ―ニトロフエニル）―２，
６―ジメチル―１，４―ジヒドロピリジン―３，
５―ジカルボン酸ジメチルエステル（以下ニフエ
ジピンと略す）が知られている。ニフエジピンは
血圧降下作用等の優れた薬理作用を有する化合物
であるが、その持続時間が短時間であるという難
点を有している。 持続時間の長い血圧降下作用等の薬理作用を有
する化合物を得ることを目的として、多くのニフ
エジピン誘導体が研究されている。例えば特公昭
56―6417号公報には、ニフエジピンの３位又は５
位がアミノアルキルエステル基に変換された４―
（ｍ―ニトロフエニル）―２，６―ジメチル―１，
４―ジヒドロピリジン―３，５―ジカルボン酸―
３―メチルエステル―５―β―（Ｎ―ベンジル―
Ｎ―メチルアミノ）エチルエステル塩酸塩（以下
ニカルジピンと略す）が報告されている。また特
開昭55―9083号公報には、ニフエジピンの４位の
2′―ニトロフエニル基を、2′，3′―ジハロゲン置
換フエニル基に変換したニフエジピン誘導体が報
告されている。 しかしながらこれらの化合物は、優れた薬理作
用を有する化合物ではあるが、その持続作用にお
いて十分に満足し得るものではない。 更に、文献Arzneim.Forsch.29，226（1979）に
は、ニフエジピンの４位の2′―ニトロフエニル基
が、2′―ニトロ―5′―メトキシフエニル基、2′―
ニトロ―5′―クロルフエニル基等のジ置換フエニ
ル基に変換されたニフエジピン誘導体が記載され
ており、これらのニフエジピン誘導体は、ニフエ
ジピンに比べて、冠血管拡張作用が同等もしくは
減弱したものであることが報告されている。 これらのニフエジピン、ニカルジピン等の１，
４―ジヒドロピリジン―３，５―ジカルボン酸誘
導体の製造方法として古くからHantzsch合成法
が知られている。又、ベンジリデンアセト酢酸エ
ステルと３―アミノクロトン酸エステルより縮合
閉環する方法（参考文献Knoevenagelら、Chem.
Bar.31巻730頁（1898年））が知られている。同
様に特開昭50―84576号公報には、２―（３―ニ
トロベンジリデン）アセト酢酸エステルと３―ア
ミノクロトン酸エステルとを反応させ、目的物を
製造する方法が開示されている。 又、ベンジリデンアセト酢酸エステルの製造方
法として、独国特許（DOS2117571（1972））が開
示されている。 発明の目的 本発明者らは、ニフエジピン誘導体である１，
４―ジヒドロピリジン―３，５―ジカルボン酸ジ
エステル誘導体の構造と活性について詳細に検討
した結果、ニフエジピンの４位のフエニル基を
2′，3′―ジ置換フエニル基に変換し、更に３位又
は５位のメチルエステル基をアミノアルキル基に
変換した１，４―ジヒドロピリジン―３，５―ジ
カルボン酸ジエステル誘導体が強力な血圧降下作
用等の薬理作用を有し、かつその薬理作用の持続
時間が著しく長いことを見出した。 かかる１，４―ジヒドロピリジン―３，５―ジ
カルボン酸ジエステル誘導体の工業的に有利な製
造法について鋭意研究した結果、対応するベンジ
ルアセト酢酸エステル誘導体と、対応する３―ア
ミノクロトン酸とを反応せしめることによつて目
的とする１，４―ジヒドロピリジン―３，５―ジ
カルボン酸ジエステル誘導体が、副生成物の生成
が低く、工業的に有利に製造し得ることを見出し
本発明に到達したものである。 しかして本発明の目的は、血圧降下作用等の優
れた薬理作用を有し、かつその持続時間が長い新
規な１，４―ジヒドロピリジン―３，５―ジカル
ボン酸ジエステル誘導体又はその酸付加塩の製造
法を提供することにある。 発明の構成及び効果 本発明によれば下記式〔〕 ［式中、R1はメチル基を表わす。Ｘはフツ素
原子を表わし、Ｙ及びＺは水素原子、塩素原子又
はニトロ基を表わす。但しＹ及びＺはいずれか一
方は水素原子であり他方は水素原子以外の基であ
る。］ で表わされるベンジリデンアセト酢酸エステル誘
導体又は下記式〔〕 ［式中、R1，Ｘ，Ｙ，Ｚは上記定義と同じで
ある。R4はハロゲン原子を表わす。］ で表わされるベンジルアセト酢酸エステル誘導体
と下記式〔〕 ［式中、R5は
ジカルボン酸ジエステル誘導体又はその酸付加塩
の製造法に関する。更に詳細には本発明は、血圧
降下作用、血管拡張作用等の優れた薬理作用を有
しかつそれらの作用持続時間が長い新規な１，４
―ジヒドロピリジン―３，５―ジカルボン酸ジエ
ステル誘導体又はその酸付加塩の製造法に関す
る。 従来技術 従来、血圧降下作用、血管拡張作用等の薬理作
用を有する化合物として、式 で表わされる４―（ｏ―ニトロフエニル）―２，
６―ジメチル―１，４―ジヒドロピリジン―３，
５―ジカルボン酸ジメチルエステル（以下ニフエ
ジピンと略す）が知られている。ニフエジピンは
血圧降下作用等の優れた薬理作用を有する化合物
であるが、その持続時間が短時間であるという難
点を有している。 持続時間の長い血圧降下作用等の薬理作用を有
する化合物を得ることを目的として、多くのニフ
エジピン誘導体が研究されている。例えば特公昭
56―6417号公報には、ニフエジピンの３位又は５
位がアミノアルキルエステル基に変換された４―
（ｍ―ニトロフエニル）―２，６―ジメチル―１，
４―ジヒドロピリジン―３，５―ジカルボン酸―
３―メチルエステル―５―β―（Ｎ―ベンジル―
Ｎ―メチルアミノ）エチルエステル塩酸塩（以下
ニカルジピンと略す）が報告されている。また特
開昭55―9083号公報には、ニフエジピンの４位の
2′―ニトロフエニル基を、2′，3′―ジハロゲン置
換フエニル基に変換したニフエジピン誘導体が報
告されている。 しかしながらこれらの化合物は、優れた薬理作
用を有する化合物ではあるが、その持続作用にお
いて十分に満足し得るものではない。 更に、文献Arzneim.Forsch.29，226（1979）に
は、ニフエジピンの４位の2′―ニトロフエニル基
が、2′―ニトロ―5′―メトキシフエニル基、2′―
ニトロ―5′―クロルフエニル基等のジ置換フエニ
ル基に変換されたニフエジピン誘導体が記載され
ており、これらのニフエジピン誘導体は、ニフエ
ジピンに比べて、冠血管拡張作用が同等もしくは
減弱したものであることが報告されている。 これらのニフエジピン、ニカルジピン等の１，
４―ジヒドロピリジン―３，５―ジカルボン酸誘
導体の製造方法として古くからHantzsch合成法
が知られている。又、ベンジリデンアセト酢酸エ
ステルと３―アミノクロトン酸エステルより縮合
閉環する方法（参考文献Knoevenagelら、Chem.
Bar.31巻730頁（1898年））が知られている。同
様に特開昭50―84576号公報には、２―（３―ニ
トロベンジリデン）アセト酢酸エステルと３―ア
ミノクロトン酸エステルとを反応させ、目的物を
製造する方法が開示されている。 又、ベンジリデンアセト酢酸エステルの製造方
法として、独国特許（DOS2117571（1972））が開
示されている。 発明の目的 本発明者らは、ニフエジピン誘導体である１，
４―ジヒドロピリジン―３，５―ジカルボン酸ジ
エステル誘導体の構造と活性について詳細に検討
した結果、ニフエジピンの４位のフエニル基を
2′，3′―ジ置換フエニル基に変換し、更に３位又
は５位のメチルエステル基をアミノアルキル基に
変換した１，４―ジヒドロピリジン―３，５―ジ
カルボン酸ジエステル誘導体が強力な血圧降下作
用等の薬理作用を有し、かつその薬理作用の持続
時間が著しく長いことを見出した。 かかる１，４―ジヒドロピリジン―３，５―ジ
カルボン酸ジエステル誘導体の工業的に有利な製
造法について鋭意研究した結果、対応するベンジ
ルアセト酢酸エステル誘導体と、対応する３―ア
ミノクロトン酸とを反応せしめることによつて目
的とする１，４―ジヒドロピリジン―３，５―ジ
カルボン酸ジエステル誘導体が、副生成物の生成
が低く、工業的に有利に製造し得ることを見出し
本発明に到達したものである。 しかして本発明の目的は、血圧降下作用等の優
れた薬理作用を有し、かつその持続時間が長い新
規な１，４―ジヒドロピリジン―３，５―ジカル
ボン酸ジエステル誘導体又はその酸付加塩の製造
法を提供することにある。 発明の構成及び効果 本発明によれば下記式〔〕 ［式中、R1はメチル基を表わす。Ｘはフツ素
原子を表わし、Ｙ及びＺは水素原子、塩素原子又
はニトロ基を表わす。但しＹ及びＺはいずれか一
方は水素原子であり他方は水素原子以外の基であ
る。］ で表わされるベンジリデンアセト酢酸エステル誘
導体又は下記式〔〕 ［式中、R1，Ｘ，Ｙ，Ｚは上記定義と同じで
ある。R4はハロゲン原子を表わす。］ で表わされるベンジルアセト酢酸エステル誘導体
と下記式〔〕 ［式中、R5は
【式】（ここでＡはエチ
レン基、２，２―ジメチルトリメチレン基、R2
はメチル基、R3は非置換のベンジル基を表わ
す。）で示される基を表わす。］ で表わされる３―アミノクロトン酸エステル誘導
体とを反応せしめ、次いで必要に応じて塩生成反
応に付すことを特徴とする下記式〔〕 ［式中、R1，R5，Ｘ，Ｙ，Ｚは上記定義に同
じである。］ で表わされる１，４―ジヒドロピリジン―３，５
―ジカルボン酸ジエステル誘導体又はその酸付加
塩の製造法が提供される。該１，４―ジヒドロピ
リジン―３，５―ジカルボン酸ジエステル誘導体
は、その４位に2′，3′又は2′，５―ジ置換フエニ
ル基を有し、かつその５位にアミノアルキルエス
テル基を有するものであり、従来、文献に具体的
に開示されていない新規化合物であつて、持続時
間の長い血圧降下作用等の薬理作用を有するもの
である。 原料化合物である上記式〔〕で表わされるベ
ンジリデンアセト酢酸エステル誘導体において、
R1はメチル基を表わす。 上記式〔〕において、Ｘはフツ素原子を表わ
し、Ｙ及びＺは水素原子、塩素原子又はニトロ基
を表わす。ＹおよびＺは、いずれか一方が水素原
子であり、このとき他方は水素原子以外の基であ
る。 上記式〔〕で表わされるベンジリデンアセト
酢酸エステル誘導体は２の幾何異性体、Ｅ異性体
とＺ異性体のいずれか一方又はそれらの混合物を
表わす。 上記式〔〕で表わされるベンジリデンアセト
酢酸エステルは従来公知の方法、例えば
Knoevenagelら、Chem.Ber.31巻730頁（1898
年）；Von.H.Meyerら、Arzneim―Forsch.31巻
407頁（1981年）等の方法に従つて合成すること
ができる。 原料化合物である上記式〔〕において、R1，
Ｘ，ＹおよびＺは前述の定義と同一である。R4
はハロゲン原子を表わし、例えば塩素原子などが
挙げられる。上記式〔〕で表わされるベンジル
アセト酢酸エステル誘導体は、下記式〔〕 〔Ｘ，ＹおよびＺは上記定義と同じ。〕 で表わされるベンズアルデヒド類と下記式〔〕 CH3COCH2CO2R1 ……〔〕 〔式中、R1は上記定義と同じ。〕 で表わされるアセト酢酸エステル類とを塩化水素
等のハロゲン化水素の存在下無溶媒又は非水系有
機溶媒を用いて−30゜〜100℃の温度範囲で２〜10
時間反応せしめることにより製造することができ
る。 一方の原料化合物である上記式［］の３―ア
ミノクロトン酸エステルにおいてR5は、
はメチル基、R3は非置換のベンジル基を表わ
す。）で示される基を表わす。］ で表わされる３―アミノクロトン酸エステル誘導
体とを反応せしめ、次いで必要に応じて塩生成反
応に付すことを特徴とする下記式〔〕 ［式中、R1，R5，Ｘ，Ｙ，Ｚは上記定義に同
じである。］ で表わされる１，４―ジヒドロピリジン―３，５
―ジカルボン酸ジエステル誘導体又はその酸付加
塩の製造法が提供される。該１，４―ジヒドロピ
リジン―３，５―ジカルボン酸ジエステル誘導体
は、その４位に2′，3′又は2′，５―ジ置換フエニ
ル基を有し、かつその５位にアミノアルキルエス
テル基を有するものであり、従来、文献に具体的
に開示されていない新規化合物であつて、持続時
間の長い血圧降下作用等の薬理作用を有するもの
である。 原料化合物である上記式〔〕で表わされるベ
ンジリデンアセト酢酸エステル誘導体において、
R1はメチル基を表わす。 上記式〔〕において、Ｘはフツ素原子を表わ
し、Ｙ及びＺは水素原子、塩素原子又はニトロ基
を表わす。ＹおよびＺは、いずれか一方が水素原
子であり、このとき他方は水素原子以外の基であ
る。 上記式〔〕で表わされるベンジリデンアセト
酢酸エステル誘導体は２の幾何異性体、Ｅ異性体
とＺ異性体のいずれか一方又はそれらの混合物を
表わす。 上記式〔〕で表わされるベンジリデンアセト
酢酸エステルは従来公知の方法、例えば
Knoevenagelら、Chem.Ber.31巻730頁（1898
年）；Von.H.Meyerら、Arzneim―Forsch.31巻
407頁（1981年）等の方法に従つて合成すること
ができる。 原料化合物である上記式〔〕において、R1，
Ｘ，ＹおよびＺは前述の定義と同一である。R4
はハロゲン原子を表わし、例えば塩素原子などが
挙げられる。上記式〔〕で表わされるベンジル
アセト酢酸エステル誘導体は、下記式〔〕 〔Ｘ，ＹおよびＺは上記定義と同じ。〕 で表わされるベンズアルデヒド類と下記式〔〕 CH3COCH2CO2R1 ……〔〕 〔式中、R1は上記定義と同じ。〕 で表わされるアセト酢酸エステル類とを塩化水素
等のハロゲン化水素の存在下無溶媒又は非水系有
機溶媒を用いて−30゜〜100℃の温度範囲で２〜10
時間反応せしめることにより製造することができ
る。 一方の原料化合物である上記式［］の３―ア
ミノクロトン酸エステルにおいてR5は、
【式】（ここでＡはエチレン基、２，２
―ジメチルトリメチレン基、R2はメチル基、R3
は非置換のベンジル基を表わす。）で示される基
を表わす。 上記式〔〕で表わされる３―アミノクロトン
酸エステル誘導体は、下記式〔〕 CH3COCH2CO2R5 ……〔〕 〔式中、R5は上記定義に同じ。〕 で表わされるアセト酢酸エステル類とアンモニア
（NH3）とを反応せしめる従来公知の方法で製造
できる〔参考文献：J.N.Collie：Ann.226巻294
（1884年）、S.Iwanamiら、Chem.Pharm.Bull.，
27巻、1426（1979年）〕。 目的化合物である上記式〔〕の１，４―ジヒ
ドロピリジン―３，５―ジカルボン酸ジエステル
誘導体において、R1，R5，Ｘ，ＹおよびＺは前
述の定義と同一である。 本発明によれば、上記式〔〕で表わされるベ
ンジリデンアセト酢酸エステル誘導体又は、上記
式〔〕で表わされるベンジルアセト酢酸エステ
ル誘導体と上記式〔〕で表わされる３―アミノ
クロトン酸エステル誘導体とを反応せしめて目的
とする上記式〔〕で表わされる１，４―ジヒド
ロピリジン誘導体を製造することができる。必要
に応じて塩生成反応に付し、酸付加塩を製造する
こともできる。 ベンジリデンアセト酢酸エステル誘導体又はベ
ンジルアセト酢酸エステル誘導体と３―アミノク
ロトン酸エステル誘導体を反応せしめるに際して
は、これらを例えば、無溶媒であるいはエタノー
ル、プロパノール、イソプロパノール、ｎ―ブタ
ノール、ｔ―ブタノール等の低級アルコール類；
クロロホルム、ジクロロエタン、トルクロロエタ
ン等のハロゲン化炭化水素；ベンゼン、ピリジン
等の芳香族化合物等の有機溶媒中で、30〜180℃、
好ましくは50〜150℃で、通常１〜24時間加熱反
応を行う。 本反応において、第３級アミン類、例えばトリ
エチルアミン、トリプロピルアミン、Ｎ，Ｎ―ジ
メチルアニリン、Ｎ―メチルモルホリン等を３―
アミノクロトン酸エステル誘導体１当量に対し
て、0.1ないし2.0当量加えることもできる。 上記式〔〕のベンジルアセト酢酸エステル誘
導体は上記第３級アミン類によつて、あるいは上
記式〔〕の３―アミノクロトン酸エステル誘導
体の分子中の窒素原子に基づく塩基によつて脱ハ
ロゲン化水素（HR4）を起し、次いで式〔〕
の３―アミノクロトン酸エステル誘導体と反応す
る。 ３―アミノクロトン酸エステル誘導体の使用量
は、式〔〕のベンジリデンアセト酢酸エステル
誘導体あるいは式〔〕のベンジルアセト酢酸エ
ステル誘導体１当量に対して0.8〜1.5当量用いる
ことができる。 本反応により得られる所望する１，４―ジヒド
ロピリジン―３，５―ジカルボン酸ジエステル誘
導体は、反応混合物より、抽出、結晶化等の通常
用いられる分離手段により、あるいはカラムクロ
マトグラフイー等により分離精製することができ
る。又、粗反応生成物を酸付加塩を形成せしめて
後、精製することができる。 かゝる酸付加塩を形成せしめる際に使用する酸
としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン
酸などの無機酸；酢酸、プロピオン酸、クエン
酸、コハク酸、酒石酸、マレイン酸などの有機カ
ルボン酸；メタンスルホン酸、エタンスルホン
酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ―トルエンスルホン
酸などの有機スルホン酸等が挙げられる。 本発明の１，４―ジヒドロピリジン―３，５―
ジカルボン酸ジエステル誘導体の好ましい例を挙
げれば次のとおりである。 (104) ２，６―ジメチル―４―（2′―フルオロ
―3′―ニトロフエニル）―１，４―ジヒドロピ
リジン―３，５―ジカルボン酸―３―メチルエ
ステル―５―〔２―（Ｎ―ベンジル―Ｎ―メチ
ルアミノ）エチル〕エステル、 (106) ２，６―ジメチル―４―（3′―クロロ―
2′―フルオロフエニル）―１，４―ジヒドロピ
リジン―３，５―ジカルボン酸―３―メチルエ
ステル―５―〔２―（Ｎ―ベンジル―Ｎ―メチ
ルアミノ）エチル〕エステル、 (118) ２，６―ジメチル―４―（2′―フルオロ
―3′―ニトロフエニル）―１，４―ジヒドロピ
リジン―３，５―ジカルボン酸―３―メチルエ
ステル―５―〔２，２―ジメチル―３―（Ｎ―
ベンジル―Ｎ―メチルアミノ）プロピル〕エス
テル、 (154) ２，６―ジメチル―４―（5′―クロロ―
2′―フルオロフエニル）―１，４―ジヒドロピ
リジン―３，５―ジカルボン酸―３―メチルエ
ステル―５―〔２―（Ｎ―ベンジル―Ｎ―メチ
ルアミノ）エチル〕エステル、 (156) ２，６―ジメチル―４―（2′―フルオロ
―5′―ニトロフエニル）―１，４―ジヒドロピ
リジン―３，５―ジカルボン酸―３―メチルエ
ステル―５―〔２―（Ｎ―ベンジル―Ｎ―メチ
ルアミノ）エチル〕エステル、 (162) ２，６―ジメチル―４―（5′―クロロ―
2′―フルオロフエニル）―１，４―ジヒドロピ
リジン―３，５―ジカルボン酸―３―メチルエ
ステル―５―〔３―（Ｎ―ベンジル―Ｎ―メチ
ルアミノ）―２，２―ジメチルプロピル〕エス
テル、 以下本発明を実施例により詳細に説明する。 参考例 １ アセト酢酸―３―（Ｎ―メチルベンジルアミ
ノ）―２，２―ジメチルプロピルエステル5.07ｇ
（17.4mmol）をEtOH15mlに溶かし氷水で冷却し
た。これにアンモニアガスをしばらく通して、室
温でかくはん後、一晩放置した。反応液に氷水を
加えると白色固体が現われ、これを別、水洗し
て、減圧下に乾燥すると、目的とする３―アミノ
クロトン酸―３―（Ｎ―メチルベンジルアミノ）
―２，２―ジメチルプロピルエステルが4.70ｇ
（16.2mmol、93％）得られた。 物性値 m.p.：68―70゜ IR（KBr）νcm-1 max：1648，1624，1552，1292，
1164，1002 NMR（CDCl3）δppm：7.12（ｓ，5H）、4.40
（ｓ，1H）、3.80（ｓ，2H）、3.45（ｓ，
2H）、2.26（ｓ，2H）、2.10（ｓ，3H）、1.76
（ｓ，3H）、0.86（ｓ，6H） 実施例 １ ２―フルオロ―３―ニトロベンズアルデヒド
208mg（1.23mmol）およびアセト酢酸メチル143
mg（1.23mmol）を、エタノール１mlに加え、さ
らにピペリジン0.1mlを加えて、氷冷下、一晩か
くはんした。ジクロロメタンを加え、水洗、乾燥
したあと溶媒を留去すると、２―（２―フルオロ
―３―ニトロベンジリデン）アセト酢酸メチル
（NMR（CDCl3）δppm：8.0―6.8（ｍ，4H）、3.8
（ｓ，3H）、2.3（ｓ，3H））が得られた。これに、
３―アミノクロトン酸―３―（Ｎ―ベンジル―Ｎ
―メチルアミノ）―２，２―ジメチルプロピルエ
ステル350mg（1.21mmol）およびイソプロパノー
ル１mlを加え、一晩加熱還流した。溶媒を留去し
て得られる残渣をシリカゲルのカラムクロマトグ
ラフイー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にか
けると、目的とする２，６―ジメチル―４―
（2′―フルオロ―３―ニトロフエニル）―１，４
―ジヒドロピリジン―３，５―ジカルボン酸―３
―メチルエステル―５―〔３―（Ｎ―ベンジル―
Ｎ―メチルアミノ）―２，２―ジメチルプロピ
ル〕エステルが主生成物として得られた。 物性値 NMR（CDCl3）δppm：7.9〜7.5（ｍ，2H）、7.3
〜7.1（ｍ，6H）、6.19（brs，1H）、5.39（ｓ，
1H）、3.95（ｓ，2H）、3.62（ｓ，3H）、3.47
（ｓ，2H）、2.35（ｓ，8H）、2.08（ｓ，
3H）、0.90（ｓ，6H） 塩酸塩IR（KBr）νcm-1 max：3450，1692，1532，
1492，1352 参考例 ２ ２―クロロ―３―ニトロベンズアルデヒド984
mg（5.3mmol）およびアセト酢酸メチル620mg
（5.3mmol）をトルエン10mlにとかし、氷冷下、
塩化水素ガスを通した。徐々に室温にもどして一
晩放置したのちベンゼン10mlを加え、有機相を水
洗後、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を留去する
と、２―（α―クロロ―2′―クロロ―3′―ニトロ
ベンジル）アセト酢酸メチル（NMR（CDCl3）
δppm：7.7―7.1（ｍ，3H）、5.9（ｄ，1H，Ｊ＝10
Hz）、4.4（ｄ，1H，Ｊ＝10Hz）、3.5（ｓ，3H）、
2.4（ｓ，3H））が得られた。これに、３―アミノ
クロトン酸―３―（Ｎ―ベンジル―Ｎ―メチルア
ミノ）―２，２―ジメチルプロピルエステル1.50
ｇ（5.2mmol）、イソプロパノール５mlおよびト
リエチルアミン530mgを加え、一晩加熱還流した。
溶媒留去後、残渣をシリカゲルのカラムクロマト
グラフイー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で
精製すると、目的とする４―（2′―クロロ―3′―
ニトロフエニル）―２，６―ジメチル―１，４―
ジヒドロピリジン―３，５―ジカルボン酸―３―
メチルエステル―５―〔３―（Ｎ―ベンジル―Ｎ
―メチルアミノ）―２，２―ジメチルプロピル〕
エステルが主生成物として得られた。 物性値 NMR（CDCl3）δppm：7.6―7.0（ｍ，8H）、
5.65（brs.1H）、5.50（ｓ，1H）、3.95（ｓ，
2H）、3.66（ｓ，3H）、3.46（ｓ，2H）、2.30
（ｓ，8H）、2.08（ｓ，3H）、0.89（ｓ，6H） 塩酸塩 m.p.：192―201゜ IR（KBr）νcm-1 max：3400，1686，1532，1490，
1428 実施例 ２ 実施例１と同様にして４―（２―フルオロ―５
―ニトロフエニル）―２，６―ジメチル―１，４
―ジヒドロピリジン―３，５―ジカルボン酸―３
―メチルエステル―５―〔３―（Ｎ―ベンジル―
Ｎ―メチルアミノ）―２，２―ジメチルプロピ
ル〕エステルを得た。 IR（CHCl3）νcm-1 max：3450，2950，1686，
1616，1466，1346，1308，1118，1100. NMR（CDCl3）δppm：8.23―7.76（ｍ，2H）、
7.16（ｓ，5H）、6.94（dd，1H，Ｊ＝９Hz）、
6.60（brs，1H）、5.28（ｓ，1H）、3.84（ｓ，
2H）、3.56（ｓ，3H）、3.39（ｓ，2H）、2.30
（ｓ，3H）、2.26（ｓ，5H）、2.05（ｓ，
3H）、0.86（ｓ，6H）． 塩酸塩m.p.：209―212゜ IR（KBr）νcm-1 max：3450，2970，1684，1522，
1344，1210，1114，1090，1014 実施例 ３ 実施例１と同様にして２，６―ジメチル―４―
（2′―フルオロ―3′―クロロフエニル）―１，４
―ジヒドロピリジン―３，５―ジカルボン酸―３
―メチルエステル―５―〔２，２―ジメチル―３
―（Ｎ―ベンジル―Ｎ―メチルアミノ）プロピ
ル〕エステルを得た。 物性値 NMR（CDCl3）δppm：7.2〜6.8（ｍ，8H）、
5.90（brs，1H）、5.20（ｓ，1H）、3.85（ｓ，
2H）、3.60（ｓ，3H）、3.42（ｓ，2H）、2.28
（ｓ，5H）、2.26（ｓ，3H）、2.02（ｓ，
3H）、0.88（ｓ，6H） IRνcm-1 max（CHCl3）：3450，1690，1650，1620，
1455 塩酸塩 IRνcm-1 max（KBr）：3450，1690，1495，1450，
1380. 実施例 ４ 実施例１と同様にして２，６―ジメチル―４―
（3′―クロロ―2′―フルオロフエニル）―１，４
―ジヒドロピリジン―３，５―ジカルボン酸―３
―メチルエステル―５―〔２―（Ｎ―ベンジル―
Ｎ―メチルアミノ）エチル〕エステルを得た。 物性値 IR（CHCl3）νcm-1 max：1688，1616，1452 NMR（CDCl3）δppm：7.27―6.85（ｍ，8H）、
5.99（brs，1H）、5.24（ｓ，1H）、4.13（ｔ，
2H，Ｊ＝６Hz）、3.58（ｓ，3H）、3.47（ｓ，
2H）、2.60（ｔ，2H，Ｊ＝６Hz）、2.26（ｓ，
6H）、2.15（ｓ，3H） MS ｍ／ｅ：486（M+）、455，338 塩酸塩 m.p.：170―175゜ IR（KBr）νcm-1 max：3425，2600，1688，1490 参考例 ３ 実施例１と同様にして２，６―ジメチル―４―
（2′，3′―ジクロロフエニル）―１，４―ジヒド
ロピリジン―３，５―ジカルボン酸―３―メチル
エステル―５―〔２―（Ｎ―ベンジル―Ｎ―メチ
ルアミノ）エチル〕エステルを得た。 物性値 IR（CHCl3）νcm-1 max：1690，1614 NMR（CDCl3）δppm：7.38〜6.98（ｍ，8H）、
6.01（brs，1H）、5.45（ｓ，1H）、4.15（ｔ，
2H，Ｊ＝６Hz）、3.56（ｓ，3H）、3.45（ｓ，
2H）、2.58（ｔ，2H，Ｊ＝６Hz）、2.23（ｓ，
6H）、2.13（ｓ，3H） 実施例 ５ 血圧降下作用の測定 体重約250ｇの雄性wistar系ラツトを、ウレタ
ンとのα―クロラロースをi.p.して麻酔し、頚動
脈圧を測定した。化合物（被験物質）を静脈内投
与した時の降圧活性を経時的に測定した。 降圧活性は、以下の式で求められた値を以下の
ように表示した。 降圧活性＝化合物投与前の平均血圧値−化合物投
与後の平均血圧値／化合物投与前の平均血圧値×100（
％） 活性表示 降圧活性：５％未満：± ５〜10％未満：＋ 10〜15％：＋＋ 結果は第１表に示した通りである。
は非置換のベンジル基を表わす。）で示される基
を表わす。 上記式〔〕で表わされる３―アミノクロトン
酸エステル誘導体は、下記式〔〕 CH3COCH2CO2R5 ……〔〕 〔式中、R5は上記定義に同じ。〕 で表わされるアセト酢酸エステル類とアンモニア
（NH3）とを反応せしめる従来公知の方法で製造
できる〔参考文献：J.N.Collie：Ann.226巻294
（1884年）、S.Iwanamiら、Chem.Pharm.Bull.，
27巻、1426（1979年）〕。 目的化合物である上記式〔〕の１，４―ジヒ
ドロピリジン―３，５―ジカルボン酸ジエステル
誘導体において、R1，R5，Ｘ，ＹおよびＺは前
述の定義と同一である。 本発明によれば、上記式〔〕で表わされるベ
ンジリデンアセト酢酸エステル誘導体又は、上記
式〔〕で表わされるベンジルアセト酢酸エステ
ル誘導体と上記式〔〕で表わされる３―アミノ
クロトン酸エステル誘導体とを反応せしめて目的
とする上記式〔〕で表わされる１，４―ジヒド
ロピリジン誘導体を製造することができる。必要
に応じて塩生成反応に付し、酸付加塩を製造する
こともできる。 ベンジリデンアセト酢酸エステル誘導体又はベ
ンジルアセト酢酸エステル誘導体と３―アミノク
ロトン酸エステル誘導体を反応せしめるに際して
は、これらを例えば、無溶媒であるいはエタノー
ル、プロパノール、イソプロパノール、ｎ―ブタ
ノール、ｔ―ブタノール等の低級アルコール類；
クロロホルム、ジクロロエタン、トルクロロエタ
ン等のハロゲン化炭化水素；ベンゼン、ピリジン
等の芳香族化合物等の有機溶媒中で、30〜180℃、
好ましくは50〜150℃で、通常１〜24時間加熱反
応を行う。 本反応において、第３級アミン類、例えばトリ
エチルアミン、トリプロピルアミン、Ｎ，Ｎ―ジ
メチルアニリン、Ｎ―メチルモルホリン等を３―
アミノクロトン酸エステル誘導体１当量に対し
て、0.1ないし2.0当量加えることもできる。 上記式〔〕のベンジルアセト酢酸エステル誘
導体は上記第３級アミン類によつて、あるいは上
記式〔〕の３―アミノクロトン酸エステル誘導
体の分子中の窒素原子に基づく塩基によつて脱ハ
ロゲン化水素（HR4）を起し、次いで式〔〕
の３―アミノクロトン酸エステル誘導体と反応す
る。 ３―アミノクロトン酸エステル誘導体の使用量
は、式〔〕のベンジリデンアセト酢酸エステル
誘導体あるいは式〔〕のベンジルアセト酢酸エ
ステル誘導体１当量に対して0.8〜1.5当量用いる
ことができる。 本反応により得られる所望する１，４―ジヒド
ロピリジン―３，５―ジカルボン酸ジエステル誘
導体は、反応混合物より、抽出、結晶化等の通常
用いられる分離手段により、あるいはカラムクロ
マトグラフイー等により分離精製することができ
る。又、粗反応生成物を酸付加塩を形成せしめて
後、精製することができる。 かゝる酸付加塩を形成せしめる際に使用する酸
としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン
酸などの無機酸；酢酸、プロピオン酸、クエン
酸、コハク酸、酒石酸、マレイン酸などの有機カ
ルボン酸；メタンスルホン酸、エタンスルホン
酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ―トルエンスルホン
酸などの有機スルホン酸等が挙げられる。 本発明の１，４―ジヒドロピリジン―３，５―
ジカルボン酸ジエステル誘導体の好ましい例を挙
げれば次のとおりである。 (104) ２，６―ジメチル―４―（2′―フルオロ
―3′―ニトロフエニル）―１，４―ジヒドロピ
リジン―３，５―ジカルボン酸―３―メチルエ
ステル―５―〔２―（Ｎ―ベンジル―Ｎ―メチ
ルアミノ）エチル〕エステル、 (106) ２，６―ジメチル―４―（3′―クロロ―
2′―フルオロフエニル）―１，４―ジヒドロピ
リジン―３，５―ジカルボン酸―３―メチルエ
ステル―５―〔２―（Ｎ―ベンジル―Ｎ―メチ
ルアミノ）エチル〕エステル、 (118) ２，６―ジメチル―４―（2′―フルオロ
―3′―ニトロフエニル）―１，４―ジヒドロピ
リジン―３，５―ジカルボン酸―３―メチルエ
ステル―５―〔２，２―ジメチル―３―（Ｎ―
ベンジル―Ｎ―メチルアミノ）プロピル〕エス
テル、 (154) ２，６―ジメチル―４―（5′―クロロ―
2′―フルオロフエニル）―１，４―ジヒドロピ
リジン―３，５―ジカルボン酸―３―メチルエ
ステル―５―〔２―（Ｎ―ベンジル―Ｎ―メチ
ルアミノ）エチル〕エステル、 (156) ２，６―ジメチル―４―（2′―フルオロ
―5′―ニトロフエニル）―１，４―ジヒドロピ
リジン―３，５―ジカルボン酸―３―メチルエ
ステル―５―〔２―（Ｎ―ベンジル―Ｎ―メチ
ルアミノ）エチル〕エステル、 (162) ２，６―ジメチル―４―（5′―クロロ―
2′―フルオロフエニル）―１，４―ジヒドロピ
リジン―３，５―ジカルボン酸―３―メチルエ
ステル―５―〔３―（Ｎ―ベンジル―Ｎ―メチ
ルアミノ）―２，２―ジメチルプロピル〕エス
テル、 以下本発明を実施例により詳細に説明する。 参考例 １ アセト酢酸―３―（Ｎ―メチルベンジルアミ
ノ）―２，２―ジメチルプロピルエステル5.07ｇ
（17.4mmol）をEtOH15mlに溶かし氷水で冷却し
た。これにアンモニアガスをしばらく通して、室
温でかくはん後、一晩放置した。反応液に氷水を
加えると白色固体が現われ、これを別、水洗し
て、減圧下に乾燥すると、目的とする３―アミノ
クロトン酸―３―（Ｎ―メチルベンジルアミノ）
―２，２―ジメチルプロピルエステルが4.70ｇ
（16.2mmol、93％）得られた。 物性値 m.p.：68―70゜ IR（KBr）νcm-1 max：1648，1624，1552，1292，
1164，1002 NMR（CDCl3）δppm：7.12（ｓ，5H）、4.40
（ｓ，1H）、3.80（ｓ，2H）、3.45（ｓ，
2H）、2.26（ｓ，2H）、2.10（ｓ，3H）、1.76
（ｓ，3H）、0.86（ｓ，6H） 実施例 １ ２―フルオロ―３―ニトロベンズアルデヒド
208mg（1.23mmol）およびアセト酢酸メチル143
mg（1.23mmol）を、エタノール１mlに加え、さ
らにピペリジン0.1mlを加えて、氷冷下、一晩か
くはんした。ジクロロメタンを加え、水洗、乾燥
したあと溶媒を留去すると、２―（２―フルオロ
―３―ニトロベンジリデン）アセト酢酸メチル
（NMR（CDCl3）δppm：8.0―6.8（ｍ，4H）、3.8
（ｓ，3H）、2.3（ｓ，3H））が得られた。これに、
３―アミノクロトン酸―３―（Ｎ―ベンジル―Ｎ
―メチルアミノ）―２，２―ジメチルプロピルエ
ステル350mg（1.21mmol）およびイソプロパノー
ル１mlを加え、一晩加熱還流した。溶媒を留去し
て得られる残渣をシリカゲルのカラムクロマトグ
ラフイー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にか
けると、目的とする２，６―ジメチル―４―
（2′―フルオロ―３―ニトロフエニル）―１，４
―ジヒドロピリジン―３，５―ジカルボン酸―３
―メチルエステル―５―〔３―（Ｎ―ベンジル―
Ｎ―メチルアミノ）―２，２―ジメチルプロピ
ル〕エステルが主生成物として得られた。 物性値 NMR（CDCl3）δppm：7.9〜7.5（ｍ，2H）、7.3
〜7.1（ｍ，6H）、6.19（brs，1H）、5.39（ｓ，
1H）、3.95（ｓ，2H）、3.62（ｓ，3H）、3.47
（ｓ，2H）、2.35（ｓ，8H）、2.08（ｓ，
3H）、0.90（ｓ，6H） 塩酸塩IR（KBr）νcm-1 max：3450，1692，1532，
1492，1352 参考例 ２ ２―クロロ―３―ニトロベンズアルデヒド984
mg（5.3mmol）およびアセト酢酸メチル620mg
（5.3mmol）をトルエン10mlにとかし、氷冷下、
塩化水素ガスを通した。徐々に室温にもどして一
晩放置したのちベンゼン10mlを加え、有機相を水
洗後、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を留去する
と、２―（α―クロロ―2′―クロロ―3′―ニトロ
ベンジル）アセト酢酸メチル（NMR（CDCl3）
δppm：7.7―7.1（ｍ，3H）、5.9（ｄ，1H，Ｊ＝10
Hz）、4.4（ｄ，1H，Ｊ＝10Hz）、3.5（ｓ，3H）、
2.4（ｓ，3H））が得られた。これに、３―アミノ
クロトン酸―３―（Ｎ―ベンジル―Ｎ―メチルア
ミノ）―２，２―ジメチルプロピルエステル1.50
ｇ（5.2mmol）、イソプロパノール５mlおよびト
リエチルアミン530mgを加え、一晩加熱還流した。
溶媒留去後、残渣をシリカゲルのカラムクロマト
グラフイー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で
精製すると、目的とする４―（2′―クロロ―3′―
ニトロフエニル）―２，６―ジメチル―１，４―
ジヒドロピリジン―３，５―ジカルボン酸―３―
メチルエステル―５―〔３―（Ｎ―ベンジル―Ｎ
―メチルアミノ）―２，２―ジメチルプロピル〕
エステルが主生成物として得られた。 物性値 NMR（CDCl3）δppm：7.6―7.0（ｍ，8H）、
5.65（brs.1H）、5.50（ｓ，1H）、3.95（ｓ，
2H）、3.66（ｓ，3H）、3.46（ｓ，2H）、2.30
（ｓ，8H）、2.08（ｓ，3H）、0.89（ｓ，6H） 塩酸塩 m.p.：192―201゜ IR（KBr）νcm-1 max：3400，1686，1532，1490，
1428 実施例 ２ 実施例１と同様にして４―（２―フルオロ―５
―ニトロフエニル）―２，６―ジメチル―１，４
―ジヒドロピリジン―３，５―ジカルボン酸―３
―メチルエステル―５―〔３―（Ｎ―ベンジル―
Ｎ―メチルアミノ）―２，２―ジメチルプロピ
ル〕エステルを得た。 IR（CHCl3）νcm-1 max：3450，2950，1686，
1616，1466，1346，1308，1118，1100. NMR（CDCl3）δppm：8.23―7.76（ｍ，2H）、
7.16（ｓ，5H）、6.94（dd，1H，Ｊ＝９Hz）、
6.60（brs，1H）、5.28（ｓ，1H）、3.84（ｓ，
2H）、3.56（ｓ，3H）、3.39（ｓ，2H）、2.30
（ｓ，3H）、2.26（ｓ，5H）、2.05（ｓ，
3H）、0.86（ｓ，6H）． 塩酸塩m.p.：209―212゜ IR（KBr）νcm-1 max：3450，2970，1684，1522，
1344，1210，1114，1090，1014 実施例 ３ 実施例１と同様にして２，６―ジメチル―４―
（2′―フルオロ―3′―クロロフエニル）―１，４
―ジヒドロピリジン―３，５―ジカルボン酸―３
―メチルエステル―５―〔２，２―ジメチル―３
―（Ｎ―ベンジル―Ｎ―メチルアミノ）プロピ
ル〕エステルを得た。 物性値 NMR（CDCl3）δppm：7.2〜6.8（ｍ，8H）、
5.90（brs，1H）、5.20（ｓ，1H）、3.85（ｓ，
2H）、3.60（ｓ，3H）、3.42（ｓ，2H）、2.28
（ｓ，5H）、2.26（ｓ，3H）、2.02（ｓ，
3H）、0.88（ｓ，6H） IRνcm-1 max（CHCl3）：3450，1690，1650，1620，
1455 塩酸塩 IRνcm-1 max（KBr）：3450，1690，1495，1450，
1380. 実施例 ４ 実施例１と同様にして２，６―ジメチル―４―
（3′―クロロ―2′―フルオロフエニル）―１，４
―ジヒドロピリジン―３，５―ジカルボン酸―３
―メチルエステル―５―〔２―（Ｎ―ベンジル―
Ｎ―メチルアミノ）エチル〕エステルを得た。 物性値 IR（CHCl3）νcm-1 max：1688，1616，1452 NMR（CDCl3）δppm：7.27―6.85（ｍ，8H）、
5.99（brs，1H）、5.24（ｓ，1H）、4.13（ｔ，
2H，Ｊ＝６Hz）、3.58（ｓ，3H）、3.47（ｓ，
2H）、2.60（ｔ，2H，Ｊ＝６Hz）、2.26（ｓ，
6H）、2.15（ｓ，3H） MS ｍ／ｅ：486（M+）、455，338 塩酸塩 m.p.：170―175゜ IR（KBr）νcm-1 max：3425，2600，1688，1490 参考例 ３ 実施例１と同様にして２，６―ジメチル―４―
（2′，3′―ジクロロフエニル）―１，４―ジヒド
ロピリジン―３，５―ジカルボン酸―３―メチル
エステル―５―〔２―（Ｎ―ベンジル―Ｎ―メチ
ルアミノ）エチル〕エステルを得た。 物性値 IR（CHCl3）νcm-1 max：1690，1614 NMR（CDCl3）δppm：7.38〜6.98（ｍ，8H）、
6.01（brs，1H）、5.45（ｓ，1H）、4.15（ｔ，
2H，Ｊ＝６Hz）、3.56（ｓ，3H）、3.45（ｓ，
2H）、2.58（ｔ，2H，Ｊ＝６Hz）、2.23（ｓ，
6H）、2.13（ｓ，3H） 実施例 ５ 血圧降下作用の測定 体重約250ｇの雄性wistar系ラツトを、ウレタ
ンとのα―クロラロースをi.p.して麻酔し、頚動
脈圧を測定した。化合物（被験物質）を静脈内投
与した時の降圧活性を経時的に測定した。 降圧活性は、以下の式で求められた値を以下の
ように表示した。 降圧活性＝化合物投与前の平均血圧値−化合物投
与後の平均血圧値／化合物投与前の平均血圧値×100（
％） 活性表示 降圧活性：５％未満：± ５〜10％未満：＋ 10〜15％：＋＋ 結果は第１表に示した通りである。
【表】
【表】
実施例 ６
経口投与の血圧降下作用
16時間以上絶食した雄性wistar系ラツト（体重
約250ｇ）をエーテル麻酔下に大腿動脈にカテー
テルを挿入した後、Bollmanケージに固定した。
覚酔し、１時間以上経過した後、被験化合物を経
口ゾンデで強制投与した。 被験化合物は水に溶解し調整した。 大腿動脈圧を経時的に測定し、下記式 平均血圧の変化（mmHg）＝投与後平均血圧
（mmHg）−投与前平均血圧（mmHg） で求められた値を第２表に表示した。
約250ｇ）をエーテル麻酔下に大腿動脈にカテー
テルを挿入した後、Bollmanケージに固定した。
覚酔し、１時間以上経過した後、被験化合物を経
口ゾンデで強制投与した。 被験化合物は水に溶解し調整した。 大腿動脈圧を経時的に測定し、下記式 平均血圧の変化（mmHg）＝投与後平均血圧
（mmHg）−投与前平均血圧（mmHg） で求められた値を第２表に表示した。
【表】
実施例 ７
参考例２と同様にして、２―フルオロ―３―ニ
トロベンズアルデヒド583mgおよびアセト酢酸メ
チル380mgのトルエン溶液（５ml）に塩化水素ガ
スを通して、２―（α―クロロ―２―フルオロ―
３―ニトロベンジル）アセト酢酸メチルを得た。
これに３―アミノクロトン酸―２―（Ｎ―ベンジ
ル―Ｎ―メチルアミノ）エチルエステル879mg、
２―プロパノール５mlおよびトリエチルアミン
0.5mlを加えて、３時間加熱環流した。溶媒留去
後、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフイ
ーで精製すると、４―（２―フルオロ―３―ニト
ロフエニル）―２，６―ジメチル―１，４―ジヒ
ドロピリジン―３―メチルエステル―５―［２―
（Ｎ―ベンジル―Ｎ―メチルアミノ）エチル］エ
ステルが得られた。 物性値 NMR（CDCl3）δppm：7.94―7.55（ｍ，2H）、
7.27（ｓ，5H）、7.06（ｍ，1H）、5.83（brs，
1H）、5.31（ｓ，1H）、4.13（ｔ，2H，Ｊ＝
６Hz）、3.59（ｓ，3H）、3.48（ｓ，2H）、
2.60（ｔ，2H，Ｊ＝６Hz）、2.30（ｓ，6H）、
2.15（ｓ，3H）． 実施例 ８ 参考例２と同様にして、２―フルオロ―３―ニ
トロベンズアルデヒド3.26ｇ、アセト酢酸メチル
2.40ｇのトルエン溶液（20ml）に塩化水素ガスを
して、２―（α―クロロ―２―フルオロ―３―ニ
トロベンジル）アセト酢酸メチルを得た。これ
に、３―アミノクロトン酸―３―（Ｎ―ベンジル
―Ｎ―メチルアミノ）―２，２―ジメチルプロピ
ルエステル3.10ｇ、２―プロパノール10mlおよび
トリエチルアミン1.5mlを加え、３時間加熱環流
すると、実施例１の目的物が主生成物として得ら
れた。 実施例 ９ ３―クロロ―２―フルオロベンズアルデヒド
（15.85ｇ）とアセト酢酸メチル（11.6ｇ）とをト
ルエン（120ml）にとかし、０〜５℃で塩化水素
を15分間通じる。反応混合物の容器を密栓し、０
〜５℃で一夜放置後、ベンゼン（80ml）を加え、
下層の水を除去後、水（20ml）で水洗し、脱水乾
燥（芒硝）後、溶媒を減圧下に留去すると、２―
（α―クロロ―３―クロロ―２―フルオロベンジ
ル）アセト酢酸メチルが得られ、このものに２―
プロパノール（40ml）を加えて溶解し、次いで３
―アミノクロトン酸３―（Ｎ―ベンジル―Ｎ―メ
チルアミノ）―２，２―ジメチル―プロピルエス
テル（30.2ｇ）を加え、更に、トリエチルアミン
（10.1ｇ）を加え、３時間加熱環流した。反応後、
溶媒を減圧下に留去し、残留物をジクロロメタン
（200ml）にとかし、水洗、脱水乾燥（芒硝）し
た。溶媒を留去し、残留物を酢酸エチルとｎ―ヘ
キサンより結晶化して精製すると、実施例３と同
じ目的物が37.0ｇ得られた。
トロベンズアルデヒド583mgおよびアセト酢酸メ
チル380mgのトルエン溶液（５ml）に塩化水素ガ
スを通して、２―（α―クロロ―２―フルオロ―
３―ニトロベンジル）アセト酢酸メチルを得た。
これに３―アミノクロトン酸―２―（Ｎ―ベンジ
ル―Ｎ―メチルアミノ）エチルエステル879mg、
２―プロパノール５mlおよびトリエチルアミン
0.5mlを加えて、３時間加熱環流した。溶媒留去
後、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフイ
ーで精製すると、４―（２―フルオロ―３―ニト
ロフエニル）―２，６―ジメチル―１，４―ジヒ
ドロピリジン―３―メチルエステル―５―［２―
（Ｎ―ベンジル―Ｎ―メチルアミノ）エチル］エ
ステルが得られた。 物性値 NMR（CDCl3）δppm：7.94―7.55（ｍ，2H）、
7.27（ｓ，5H）、7.06（ｍ，1H）、5.83（brs，
1H）、5.31（ｓ，1H）、4.13（ｔ，2H，Ｊ＝
６Hz）、3.59（ｓ，3H）、3.48（ｓ，2H）、
2.60（ｔ，2H，Ｊ＝６Hz）、2.30（ｓ，6H）、
2.15（ｓ，3H）． 実施例 ８ 参考例２と同様にして、２―フルオロ―３―ニ
トロベンズアルデヒド3.26ｇ、アセト酢酸メチル
2.40ｇのトルエン溶液（20ml）に塩化水素ガスを
して、２―（α―クロロ―２―フルオロ―３―ニ
トロベンジル）アセト酢酸メチルを得た。これ
に、３―アミノクロトン酸―３―（Ｎ―ベンジル
―Ｎ―メチルアミノ）―２，２―ジメチルプロピ
ルエステル3.10ｇ、２―プロパノール10mlおよび
トリエチルアミン1.5mlを加え、３時間加熱環流
すると、実施例１の目的物が主生成物として得ら
れた。 実施例 ９ ３―クロロ―２―フルオロベンズアルデヒド
（15.85ｇ）とアセト酢酸メチル（11.6ｇ）とをト
ルエン（120ml）にとかし、０〜５℃で塩化水素
を15分間通じる。反応混合物の容器を密栓し、０
〜５℃で一夜放置後、ベンゼン（80ml）を加え、
下層の水を除去後、水（20ml）で水洗し、脱水乾
燥（芒硝）後、溶媒を減圧下に留去すると、２―
（α―クロロ―３―クロロ―２―フルオロベンジ
ル）アセト酢酸メチルが得られ、このものに２―
プロパノール（40ml）を加えて溶解し、次いで３
―アミノクロトン酸３―（Ｎ―ベンジル―Ｎ―メ
チルアミノ）―２，２―ジメチル―プロピルエス
テル（30.2ｇ）を加え、更に、トリエチルアミン
（10.1ｇ）を加え、３時間加熱環流した。反応後、
溶媒を減圧下に留去し、残留物をジクロロメタン
（200ml）にとかし、水洗、脱水乾燥（芒硝）し
た。溶媒を留去し、残留物を酢酸エチルとｎ―ヘ
キサンより結晶化して精製すると、実施例３と同
じ目的物が37.0ｇ得られた。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 下記式［］ ［式中、R1はメチル基を表わす。Ｘはフツ素
原子を表わし、Ｙ及びＺは水素原子、塩素原子ま
たはニトロ基を表わす。但しＹ及びＺはいずれか
一方は水素原子であり他方は水素原子以外の基で
ある。］ で表わされるベンジリデンアセト酢酸エステル誘
導体又は下記式［］ ［式中、R1，Ｘ，Ｙ，Ｚは上記定義と同じで
ある。R4はハロゲン原子を表わす。］ で表わされるベンジルアセト酢酸エステル誘導体
と下記式［］ ［式中、R5は【式】（ここでＡはエチ レン基、２，２―ジメチルトリメチレン基、R2
はメチル基、R3は非置換のベンジル基を表わ
す。）で示される基を表わす。］ で表わされる３―アミノクロトン酸エステル誘導
体とを反応せしめ、次いで必要に応じて塩生成反
応に付すことを特徴とする下記式［］ ［式中、R1，R5，Ｘ，Ｙ，Ｚは上記定義に同
じである。］ で表わされる１，４―ジヒドロピリジン―３，５
―ジカルボン酸ジエステル誘導体又はその酸付加
塩の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP20367783A JPS6097955A (ja) | 1983-11-01 | 1983-11-01 | １，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸ジエステル誘導体の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP20367783A JPS6097955A (ja) | 1983-11-01 | 1983-11-01 | １，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸ジエステル誘導体の製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6097955A JPS6097955A (ja) | 1985-05-31 |
| JPH0160466B2 true JPH0160466B2 (ja) | 1989-12-22 |
Family
ID=16478013
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP20367783A Granted JPS6097955A (ja) | 1983-11-01 | 1983-11-01 | １，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸ジエステル誘導体の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6097955A (ja) |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS49135976A (ja) * | 1973-05-11 | 1974-12-27 | ||
| JPS5545075B2 (ja) * | 1973-11-29 | 1980-11-15 | ||
| JPS5720951B2 (ja) * | 1974-03-05 | 1982-05-04 | ||
| DE2847236A1 (de) * | 1978-10-31 | 1980-05-14 | Bayer Ag | Neue dihydropyridine mit substituierten estergruppierungen, mehrer verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| JPS5919938B2 (ja) * | 1981-04-08 | 1984-05-09 | 山之内製薬株式会社 | 新規な１．４−ジヒドロピリジン−３．５−ジカルボン酸アミノアルキルエステル誘導体の製法 |
-
1983
- 1983-11-01 JP JP20367783A patent/JPS6097955A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6097955A (ja) | 1985-05-31 |
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